ES2276249T3 - Derivados de benzotiazina y benzotiadiazina, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de fórmula (I): donde: R1 representa un átomo de hidrógeno, de halógeno o un grupo aquilo(C1-C6) lineal o ramificado, R1a representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, R2 representa un átomo de hidrógeno, de halógeno o un grupo hidroxilo, A representa un grupo CR4R5 o un grupo NR4, R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo (C3-C7), R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, o bien A representa un átomo de nitrógeno y forma, con el grupo -CHR3- adyacente, el ciclodonde m representa 1, 2 ó 3, R5 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, X representa un grupo NR6R7, S(O)nR8, OR''8 o un grupo heterociclico, donde: R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, S(O)pR9, COR9 o P(O)OR9OR10, R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, o bien R6 y R7 forman, junto con elátomo de nitrógeno que los porta, un grupo heterocíclico, R8, R9 y R10, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado eventualmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno; un grupo arilalquilo(C1-C6) lineal o ramificado; o un grupo arilo, R''8 representa un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado o acilo(C1-C6) lineal o ramificado, n y p, idénticos o diferentes, representan 1 ó 2, sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
Description
Derivados de benzotiazina y benzotiadiazina, su
procedimiento de preparación y composiciones farmacéuticas que los
contienen.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de benzotiazina y benzotiadiazina, a su procedimiento de
preparación y a las composiciones farmacéuticas que los
contienen.
Actualmente se reconoce que los aminoácidos
excitadores, y muy particularmente el glutamato, juegan un papel
crucial en los procesos fisiológicos de plasticidad neuronal y en
los mecanismos subyacentes al aprendizaje y a la memorización.
Estudios patofisiológicos han puesto en evidencia que déficits en la
neurotransmisión glutamatérgica están estrechamente asociados al
desarrollo de la enfermedad de Alzheimer (Neuroscience and
Biobehavioral reviews, 1992, 16, 13-24;
Progress in Neurobiology, 1992, 39,
517-545).
Por otro lado, innumerables trabajos han
demostrado durante los últimos años la existencia de subtipos
receptoriales de los aminoácidos excitadores y sus interacciones
funcionales (Molecular Neuropharmacology, 1992, 2,
15-31).
Entre estos receptores, el receptor de AMPA
(``ácido
\alpha-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico)
parecer ser el más implicado en los fenómenos de excitabilidad
neuronal fisiológica y, en particular, en aquellos implicados en
los procesos de memorización. Por ejemplo, se ha demostrado que el
aprendizaje está asociado a un aumento del enlace entre AMPA y su
receptor en el hipocampo, una de las zonas cerebrales esenciales
para los procesos mnemocognitivos. De igual modo, muy recientemente
se han descrito agentes nootrópicos tales como aniracetam como
moduladores positivos de los receptores AMPA de células neuronales
(Journal of Neurochemistry, 1992, 58,
1199-1204).
En la literatura se han descrito compuestos de
estructura benzamida que presentan este mismo mecanismo de acción y
que mejoran los rendimientos mnésicos (Synapse, 1993, 15,
326-329). En particular, el compuesto BA 74 es el
más activo de entre estos nuevos agentes farmacológicos.
Por último, la patente EP 692 484 describe un
derivado de benzotiadiazina que presenta una actividad facilitadora
sobre la corriente AMPA y la solicitud de patente WO 99/42456
describe, entre otros, ciertos derivados de benzotiadiazina como
moduladores de los receptores AMPA.
Los derivados de benzotiazina y de
benzotiadiazina objetos de la presente invención, además del hecho
de ser nuevos, sorprendentemente presentan actividades
farmacológicas sobre la corriente AMPA claramente superiores a las
de los compuestos de estructuras próximas descritos en el estado de
la técnica anterior. Son útiles como moduladores AMPA para el
tratamiento o la prevención de alteraciones mnemocognitivas
asociadas a la edad, a síndromes de ansiedad o depresivos, a
enfermedades neurodegenerativas progresivas, a la enfermedad de
Alzheimer, a la enfermedad de Pick, a la Corea de Huntington, a la
esquizofrenia, a secuelas producidas por enfermedades
neurodegenerativas agudas, a las secuelas de isquemias y de la
epilepsia.
Más específicamente, la presente invención se
refiere a los compuestos de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
- R_{1}
- representa un átomo de hidrógeno, de halógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- R_{1a}
- representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- R_{2}
- representa un átomo de hidrógeno, de halógeno o un grupo hidroxilo,
- A
- representa un grupo CR_{4}R_{5} o un grupo NR_{4},
- R_{3}
- representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo (C_{3}-C_{7}),
- R_{4}
- representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
o
bien
A \hskip0,5cm representa un átomo
de nitrógeno y forma, con el grupo -CHR_{3}- adyacente, el
ciclo 2 donde m
{}\hskip0,9cm representa 1, 2 ó 3,
{}\hskip0,9cm representa 1, 2 ó 3,
- R_{5}
- representa un átomo de hidrógeno o de halógeno,
- X
- representa un grupo NR_{6}R_{7}, S(O)_{n}R_{8}, OR'_{8} o un grupo heterociclico, donde:
- \quad
- R_{6} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, S(O)_{p}R_{9}, COR_{9} o P(O)OR_{9}OR_{10},
- \quad
- R_{7} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- \quad
- o bien R_{6} y R_{7} forman, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, un grupo heterocíclico,
- \quad
- R_{8}, R_{9} y R_{10}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado eventualmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno; un grupo arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado; o un grupo arilo,
- \quad
- R'_{8} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o acilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- \quad
- n y p, idénticos o diferentes, representan 1 ó 2,
sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como
sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables,
entendiéndose que:
\blacklozenge por grupo heterocíclico
se comprende un grupo aromático o no aromático, monocíclico o
bicíclico, que contiene de uno a cuatro heteroátomos, idénticos o
diferentes, seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre,
eventualmente sustituido con uno o varios grupos, idénticos o
diferentes, seleccionados de entre halógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
polihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado, oxo, tioxo, carboxi,
acilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
polihaloalcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, hidroxilo, ciano, nitro, amino (eventualmente sustituido
con uno o varios grupos
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o
ramificados), aminosulfonilo (eventualmente sustituido con uno o
varios grupos alquilo(C_{1}-C_{6})
lineales o ramificados) y
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilamino,
\blacklozenge por grupo arilo se
comprende un grupo aromático monocíclico o bicíclico con al menos
uno de los ciclos aromático, eventualmente sustituido con uno o
varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre
halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado (eventualmente sustituido con uno o varios grupos
hidroxilo), alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, polihaloalquilo(C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado,
alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, oxo, tioxo,
alquiltio(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, carboxi, acilo(C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado,
polihaloalcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, hidroxilo, ciano, nitro, amino (eventualmente sustituido
con uno o varios grupos
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o
ramificados o acilo(C_{1}-C_{6}) lineales
o ramificados), aminocarbonilo (eventualmente sustituido con uno o
varios grupos alquilo(C_{1}-C_{6})
lineales o ramificados), aminosulfonilo (eventualmente sustituido
con uno o varios grupos
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o
ramificados), mono- o
di-(alquil(C_{1}-C_{6})sulfonil)amino,
mono- o di-(trifluorometilsulfonil)amino,
PO(OR_{a})(OR_{b}) (donde R_{a} y R_{b}, idénticos o
diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado), benciloxi y fenilo (eventualmente sustituido con uno o
varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre
halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, perhaloalquilo(C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado, hidroxilo y
alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado).
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se
pueden citar, a título no limitativo, los ácidos clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, fosfónico, acético, trifluoroacético,
láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico,
tártrico, maleico, cítrico, ascórbico, metanosulfónico, canfórico,
etc.
Entre las bases farmacéuticamente aceptables se
pueden citar, a título no limitativo, hidróxido de sodio, hidróxido
de potasio, trietilamina, terc-butilamina, etc.
El grupo 3 se encuentra
preferentemente en la posición b del fenilo que lo lleva.
Los grupos R_{1a} y R_{2} preferentes son
átomos de hidrógeno.
El grupo 4 se encuentra
preferentemente en la posición meta o para del núcleo fenoxi que lo
lleva.
X representa preferentemente un grupo
NR_{6}R_{7}, S(O)_{n}R_{8} o un grupo
heterocíclico.
Más en particular, el grupo X preferente es un
grupo NR_{6}R_{7} donde R_{6} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo S(O)_{p}R_{9} y R_{7}
representa un átomo de hidrógeno; por ejemplo los grupos
NHSO_{2}Me, NHSO_{2}iPr, NHSO_{2}CF_{3}, NH_{2}.
Los compuestos preferentes de la invención son
aquellos compuestos en los que A representa un átomo de nitrógeno y
forma, con el grupo -CHR_{3}- adyacente, el ciclo
5 donde m representa 1, 2 ó 3 y preferentemente
1.
Los compuestos preferentes de la invención
son:
- \bullet
- {3-[(5,5-dioxido-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]benzotiadiazin-7-il)oxi]fenil}metanoamina,
- \bullet
- N-{3-[(5,5-dioxido-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]benzotiadiazin-7-il)oxi]bencil}metanosul- fonamida,
- \bullet
- N-{4-[(5,5-dioxido-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]benzotiadiazin-7-il)oxi]bencil}metanosul- fonamida.
La invención se extiende igualmente al
procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I).
El procedimiento de preparación de los
compuestos de fórmula (I) donde A representa un grupo NR_{4} o A
representa un átomo de nitrógeno y forma con el grupo CHR_{3}
adyacente el ciclo 6 donde m representa 1, 2 ó 3, se
caracteriza porque se utiliza como producto de partida un compuesto
de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde:
- \quad
- R'_{1} representa un grupo alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- \quad
- R'_{2} representa un átomo de hidrógeno, de halógeno o un grupo alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
\newpage
el
cual:
- a)
- o bien se hace reaccionar con un cloruro de ácido de fórmula (III) en presencia de una base, en medio tetrahidrofurano o acetonitrilo:
(III)Cl -
CH_{2} - (CH_{2})_{m} - CH_{2} -
COCl
- \quad
- donde m tiene el mismo significado que en la fórmula (I),
- \quad
- para conducir al compuesto de fórmula (IV):
- \quad
- donde R'_{1} y R'_{2} son como se han definido anteriormente,
- \quad
- el cual entonces se cicla en medio básico para conducir al compuesto de fórmula (V):
- \quad
- donde R'_{1}, R'_{2} y m son como se han definido anteriormente,
- \quad
- el cual experimenta eventualmente una reducción, en medio alcohólico o en dimetilformamida, en presencia de borohidruro de sodio, para conducir al compuesto de fórmula (VI):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde R'_{1}, R'_{2} y m son como se han definido anteriormente,
- \quad
- compuesto de fórmula (V) ó (VI) que experimenta la acción del tribromuro de boro para conducir al compuesto de fórmula (VII):
- \quad
- donde R_{2} es como se ha definido en la fórmula (I) y m es tal como se ha definido anteriormente,
\newpage
- b)
- o bien se cicla:
- \ding{226}
- \underbar{en presencia} de una amidina de fórmula (VIII):
- \quad
- donde R_{3} es como se ha definido en la fórmula (I),
- \quad
- para conducir al compuesto de fórmula (IX):
- \quad
- donde R'_{1}, R'_{2} y R_{3} tienen el mismo significado que anteriormente,
- \quad
- que:
- \quad
- \blacklozenge o bien se reduce con un hidruro metálico, para conducir al compuesto de fórmula (X):
- \quad
- donde R'_{1}, R'_{2} y R_{3} tienen el mismo significado que anteriormente,
- \quad
- \blacklozenge o bien se alquila con una base fuerte en presencia de un agente de alquilación R'_{4}X, representando R'_{4} representa un grupo alquilo(C1-C_{6}) lineal o ramificado y X un átomo de halógeno, a continuación se reduce para conducir al compuesto de fórmula (XI):
- \quad
- donde R'_{1}, R'_{2}, R_{3} y R'_{4} tienen el mismo significado que anteriormente,
- \ding{226}
- en presencia de un aldehído de fórmula (XII):
- \quad
- donde R_{3} es como se ha definido en la fórmula (I),
- \quad
- para conducir al compuesto de fórmula (X) descrito anteriormente,
- \quad
- compuesto de fórmulas (X) ó (XI),
- \quad
- en el cual se transforman los grupos R'_{1} y R'_{2}, cuando éstos representan un grupo alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, en grupos hidroxilo,
- \quad
- para conducir al compuesto de fórmula (XIII)
- \quad
- donde R_{2}, R_{3} y R_{4} tienen el mismo significado que en la fórmula (I),
- \quad
- compuesto de fórmulas (VII) ó (XIII) que reacciona con un derivado de ácido bórico de fórmula (XIV):
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde R''_{1} representa un grupo ciano o un grupo R_{1}R_{1a}XC- tal como se ha definido en la fórmula (I),
- \quad
- para conducir, después de la transformación eventual del grupo R''_{1} cuando éste represente un grupo ciano en un grupo NR_{6}R_{7} tal como se ha definido en la fórmula (I), al compuesto de fórmulas (I/a_{1}) ó (I/a_{2}), caso particular de los compuestos de fórmula (I),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde R_{1}, R_{1a}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y X tienen el mismo significado que en la fórmula (I),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde R_{1}, R_{1a}, R_{2}, m y X tienen el mismo significado que en la fórmula (I),
compuestos de fórmulas (I/a_{1})
ó
(I/a_{2}):
que se purifican llegado el caso
según técnicas clásicas de purificación, de los cuales se separan
eventualmente sus isómeros según técnicas clásicas de separación y
que se transforman, si se desea, en sus sales de adición de un
ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables.
El procedimiento de preparación de los
compuestos de fórmula (I) donde A representa un grupo
CR_{4}R_{5} se caracteriza porque se utiliza como producto de
partida un compuesto de fórmula (XV):
- \quad
- donde:
- \quad
- R'_{1} representa un grupo alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- \quad
- R'_{2} representa un átomo de hidrógeno, de halógeno o un grupo alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
que experimenta la acción de cloroacetona en
presencia de dimetilformamida, para conducir al compuesto de
fórmula (XVI):
- \quad
- donde R'_{1} y R'_{2} tienen el mismo significado que anteriormente,
el cual experimenta una reordenación en medio
básico, para conducir al compuesto de fórmula (XVII):
- \quad
- donde R'_{1} y R'_{2} tienen el mismo significado que anteriormente,
el cual se desacetila por calentamiento a
reflujo en medio bencénico, en presencia de un exceso de
etilenglicol y de una cantidad catalítica de ácido
p-toluensulfónico, para conducir al compuesto de
fórmula (XVIII):
- \quad
- donde R'_{1} y R'_{2} tienen el mismo significado que anteriormente,
el cual experimenta una hidrólisis en medio
ácido para conducir al compuesto de fórmula (XIXa):
- \quad
- donde R'_{1} y R'_{2} tienen el mismo significado que anteriormente,
en el cual, eventualmente, según la naturaleza
del grupo R_{3} que se desee obtener, se protege el átomo de
nitrógeno con un grupo protector, para luego, después de tratamiento
con una base fuerte, tratarse con un compuesto de fórmula
R'_{3}-P, donde R'_{3} representa un grupo
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado
o un grupo cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) y P
representa el grupo saliente, conduciendo, después de desprotección
del átomo de nitrógeno, al compuesto de fórmula (XIX'a):
- \quad
- donde R'_{1}, R'_{2} y R'_{3} tienen el mismo significado que anteriormente,
compuesto de fórmulas (XIXa) y (XIX'a)
representado por la fórmula (XIX):
- \quad
- donde R'_{1} y R'_{2} tienen el mismo significado que anteriormente y R_{3} es como se ha definido en la fórmula (I),
el
cual:
- -
- o bien experimenta una reducción catalítica para conducir al compuesto de fórmula (XX):
- \quad
- donde R'_{1} y R'_{2} tienen el mismo significado que anteriormente,
- -
- o bien se transforma por la acción de un hidruro en alcohol, en el que se transforma el grupo hidroxilo en un átomo de halógeno por la acción de un reactivo adecuado, para conducir al compuesto de fórmula (XXI):
- \quad
- donde R'_{1}, R'_{2} y R_{3} tienen el mismo significado que anteriormente y R'_{5} representa un átomo de halógeno,
- -
- o bien experimenta la acción de un organomagnesio R'_{4}MgBr, donde R'_{4} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, para conducir al compuesto de fórmula (XIXb):
- \quad
- donde R'_{1}, R'_{2}, R_{3} y R'_{4} tienen el mismo significado que anteriormente,
compuesto de fórmula (XIXb) que:
- *
- o bien experimenta una reducción catalítica para conducir al compuesto de fórmula (XXII):
- \quad
- donde R'_{1}, R'_{2}, R_{3} y R'_{4} tienen el mismo significado que anteriormente,
- *
- o bien en el cual se transforma el grupo hidroxilo en un átomo de halógeno por la acción de un agente reactivo apropiado, para conducir al compuesto de fórmula (XXIII):
- \quad
- donde R'_{1}, R'_{2}, R_{3} y R'_{4} tienen el mismo significado que anteriormente y R'_{5} representa un átomo de halógeno,
compuestos de fórmulas (XX) a (XXIII) en los
cuales se transforman los grupos R'_{1} y R'_{2} cuando éstos
representan un grupo alcoxi(C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado en grupos hidroxilo, para conducir al compuesto
de fórmula (XXIV):
- \quad
- donde R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} tienen el mismo significado que en la fórmula (I),
compuesto de fórmula (XXIV) que se hace
reaccionar con un derivado de ácido bórico de fórmula (XIV):
- \quad
- donde R''_{1} representa un grupo ciano o un grupo R_{1}R_{1a}XC- tal como se ha definido en la fórmula (I),
para conducir, después de la transformación
eventual del grupo R''_{1} cuando éste representa un grupo ciano
en un grupo NR_{6}R_{7} tal como se ha definido en la fórmula
(I), al compuesto de fórmula (I/b), caso particular de los
compuestos de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde R_{1}, R_{1a}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y X tienen el mismo significado que en la fórmula (I),
compuesto de fórmula (I/b) que se
purifica, llegado el caso, según técnicas clásicas de purificación,
del cual se separan eventualmente sus isómeros según técnicas
clásicas de separación y que se transforma, si se desea, en sus
sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables.
La invención se extiende también a las
composiciones farmacéuticas que incluyen como principio activo un
compuesto de fórmula (I) junto con uno o varios excipientes
inertes, no tóxicos y adecuados. Entre las composiciones
farmacéuticas según la invención se pueden citar, más
particularmente, aquellas que son adecuadas para la administración
oral, parenteral (intravenosa o subcutánea), nasal, los comprimidos
simples o en grageas, los comprimidos sublinguales, cápsulas,
tabletas, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos,
preparaciones inyectables, suspensiones bebibles, etc.
La posología útil es adaptable según la
naturaleza y la gravedad de la afección, la vía de administración
así como la edad y el peso del paciente. Esta posología varía de 1 a
500 mg al día en una o varias tomas.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención
pero no la limitan en modo alguno.
Los productos de partida utilizados son
productos conocidos o se han preparado según modos operativos
conocidos.
Las estructuras de los compuestos descritos en
los ejemplos se han determinado según las técnicas
espectrofotométricas usuales (infrarrojo, RMN, espectrometría de
masas, etc.).
Fase A
A una solución de 27,5 mmol de
7-metoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]benzotiadiazina
5,5-dióxido en 350 ml de cloruro de metileno
refrigerado a 0ºC se adicionó gota a gota una solución de BBr_{3}
(68,75 mmol) en 25 ml de cloruro de metileno. Se continuó la
agitación 24 h a temperatura ambiente. La reacción se vertió en una
mezcla hielo/agua y la suspensión se agitó durante 30 minutos. El
precipitado se filtró, se aclaró varias veces con agua, se escurrió
y se secó a vacío para proporcionar el producto esperado.
Punto de fusión: > 300ºC
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | S% | |
| Calculado | 50,41 | 4,23 | 11,76 | 13,46 |
| Encontrado | 50,00 | 4,19 | 11,28 | 13,41 |
\newpage
Fase B
En 200 ml de cloruro de metileno se agitó
durante 24 h una suspensión compuesta por 7,06 mmol del producto
obtenido en la fase precedente, ácido
3-cianofenilbórico (11,02 mmol), acetato de cobre
(II) (11,02 mmol), piridina (22,0 mmol) y aproximadamente 500 mg de
tamiz molecular 4 Å. El medio de reacción se diluyó añadiendo 100
ml más de cloruro de metileno y se filtró la suspensión. El filtrado
se concentró y luego directamente se depositó en una columna de
sílice que se eluyó con un sistema 95/5 cloruro de metileno/metanol.
Las fracciones que contenían el producto esperado se juntaron, se
evaporaron y el residuo se recuperó en un poco de éter etílico.
Después de filtración del sólido se recuperó el producto esperado en
forma de polvo blanco.
Punto de fusión:
229-233ºC
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | S% | |
| Calculado | 60,17 | 3,86 | 12,38 | 9,45 |
| Encontrado | 59,42 | 3,96 | 12,29 | 9,63 |
Fase C
A una solución del producto de la fase
precedente 0,58 mmol en 20 ml de THF anhidro se añadieron poco a
poco 112 mg (2,95 mmol) de LiAlH_{4} y se agitó la mezcla 1 h a
temperatura ambiente. El exceso de hidruro se hidrolizó por adición
sucesiva y gota a gota 1,5 ml de isopropanol y de 1,5 ml de una
disolución acuosa saturada de NaCl. Se filtraron las sales de
aluminio y el filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se
cromatografió en columna de sílice eluyendo con una mezcla
CH_{2}Cl_{2}/EtOH/NH_{3} aq 95/5/0,5. Después de evaporación
de las fracciones que contenían la amina, se recuperó la pasta en
éter clorhídrico. La solución se evaporó a sequedad y el residuo se
disolvió de nuevo en un mínimo de isopropanol. El producto esperado
se cristalizó y se recuperó por filtración.
Punto de fusión: 145ºC
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | S% | Cl% | |
| Calculado | 53,47 | 5,28 | 11,00 | 8,40 | 9,28 |
| Encontrado | 53,09 | 5,34 | 10,65 | 8,30 | 9,30 |
A una solución del compuesto obtenido en el
Ejemplo 1 (0,136 mmol) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} refrigerada en
un baño de hielo conteniendo 0,34 mmol de Et_{3}N se añadió, gota
a gota, anhídrido metanosulfónico (0,20 mmol) en solución en 2 ml
de CH_{2}Cl_{2}. La reacción se agitó 3 h a temperatura
ambiente. La solución de reacción se lavó con agua y luego con NaCl
saturado y se secó sobre MgSO_{4}. Después de evaporación a
vacío, el residuo se concretó por trituración en éter etílico para
conducir, después de filtración, al producto del título.
Punto de fusión:
183-190ºC
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | S% | |
| Calculado | 51,06 | 5,00 | 9,92 | 15,14 |
| Encontrado | 51,09 | 5,33 | 9,58 | 15,55 |
Los ejemplos siguientes se prepararon según los
procedimientos descritos en los Ejemplos 1 ó 2 a partir de los
productos de partida correspondientes.
Punto de fusión: 58ºC
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | S% | |
| Calculado | 58,90 | 5,46 | 10,85 | 8,28 |
| Encontrado | 58,51 | 5,73 | 10,36 | 7,82 |
Punto de fusión: 104 -113ºC
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | S% | |
| Calculado | 45,28 | 3,80 | 8,80 | 13,43 |
| Encontrado | 46,20 | 3,87 | 8,58 | 13,84 |
\newpage
Punto de fusión:
112-118ºC
Microanálisis elemental:
| C | H | N | S | |
| % teórico | 53,20 | 5,58 | 9,31 | 14,20 |
| % experimental | 53,36 | 5,80 | 9,24 | 14,52 |
En una mezcla bifásica de 2,5 ml de agua, 0,95
ml de AcOH y 2,85 ml de 1,2-dicloroetano se
añadieron 200 mg (0,58 mmol) del producto obtenido en el Ejemplo 1
en forma de amina libre y 105 \mul (0,81 mmol) de 2,5
dimetoxitetrahidrofurano. Se agitó 2 h a 80ºC, se dejó volver a
temperatura ambiente y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase
orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de NaCl y se
secó sobre MgSO_{4}. El producto esperado se purificó por
cromatografía sobre columna de sílice (CH_{2}Cl_{2}/heptano
75/25).
Punto de fusión:
150-152ºC
Microanálisis elemental:
| C | H | N | S | |
| % teórico | 63,78 | 5,35 | 10,63 | 8,11 |
| % experimental | 63,65 | 5,28 | 10,38 | 8,41 |
Se procedió como en el Ejemplo 1 sustituyendo en
la Fase B el ácido 3-cianofenilbórico por el isómero
4-cianofenilbórico.
Punto de fusión:
165-172ºC
Microanálisis elemental:
| C | H | N | S | Cl | |
| % teórico | 53,47 | 5,28 | 11,00 | 8,40 | 9,28 |
| % experimental | 54,08 | 5,16 | 10,46 | 8,25 | 9,42 |
Se procedió como en el Ejemplo 2 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 20.
Punto de fusión: 104 -110ºC
Microanálisis elemental:
| C | H | N | S | |
| % teórico | 51,05 | 5,00 | 9,92 | 15,14 |
| % experimental | 51,24 | 5,45 | 9,17 | 14,94 |
Los 2 enantiómeros del Ejemplo 21 se separaron
por cromatografía quiral en columna Chiralpak AD®. Elución:
CH_{3}CN/iPrOH/DEA 1000/2/1. Los 2 enantiómeros se ilustran en los
Ejemplos 22 y 23 por orden de elución según las condiciones
mencionadas anteriormente.
Microanálisis elemental:
| C | H | N | S | |
| % teórico | 51,05 | 5,00 | 9,92 | 15,14 |
| % experimental | 50,48 | 5,08 | 9,63 | 15,53 |
Microanálisis elemental:
| C | H | N | S | |
| % teórico | 51,05 | 5,00 | 9,92 | 15,14 |
| % experimental | 50,77 | 5,06 | 9,70 | 15,47 |
Se procedió como en el Ejemplo 2 sustituyendo el
anhídrido metanosulfónico por cloruro de acetilo y utilizando como
producto de partida la amina obtenida en el Ejemplo 20.
Punto de fusión:
158-161ºC
Microanálisis elemental:
| C | H | N | S | |
| % teórico | 58,90 | 5,46 | 10,85 | 8,28 |
| % experimental | 58,85 | 5,69 | 10,65 | 8,51 |
Se procedió como en el Ejemplo 2 sustituyendo el
anhídrido metanosulfónico por anhídrido trifluoroacético y
utilizando como producto de partida la amina obtenida en el Ejemplo
20.
\newpage
Punto de fusión:
136-138ºC
Microanálisis elemental:
| C | H | N | S | |
| % teórico | 51,70 | 4,11 | 9,52 | 7,26 |
| % experimental | 51,84 | 4,24 | 9,36 | 7,48 |
Se procedió como en el Ejemplo 2 sustituyendo el
anhídrido metanosulfónico por cloruro de
4-fluorobenzoílo y utilizando como producto de
partida la amina obtenida en el Ejemplo 20.
Punto de fusión:
104-108ºC
Microanálisis elemental:
| C | H | N | S | |
| % teórico | 61,66 | 4,74 | 8,99 | 6,86 |
| % experimental | 61,41 | 4,81 | 8,72 | 6,66 |
Fase A
En 200 ml de cloruro de metileno se agitó
durante una noche una suspensión compuesta por 1,15 g (4,77 mmol)
de
2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]benzotiadiazin-7-ol
5,5-dióxido, 1,00 g (6,21 mmol) de ácido
[4-(cianome-
til)fenil]bórico, 1,3 g (7,15 mmol), de acetato de cobre (II), 1,16 ml (14,31 mmol) de piridina y aproximadamente 500 mg de tamiz molecular 4 Å. El medio de reacción se diluyó añadiendo 100 ml más de cloruro de metileno y se filtró la suspensión. El filtrado se concentró y luego se depositó directamente en una columna de sílice que se eluyó con un sistema 99/1 cloruro de metileno/metanol. Las fracciones conteniendo el producto esperado se juntaron, se evaporaron y el residuo se recuperó en un poco de éter etílico. Después de filtración del sólido, el producto del título se obtuvo en forma de un polvo de color beige.
til)fenil]bórico, 1,3 g (7,15 mmol), de acetato de cobre (II), 1,16 ml (14,31 mmol) de piridina y aproximadamente 500 mg de tamiz molecular 4 Å. El medio de reacción se diluyó añadiendo 100 ml más de cloruro de metileno y se filtró la suspensión. El filtrado se concentró y luego se depositó directamente en una columna de sílice que se eluyó con un sistema 99/1 cloruro de metileno/metanol. Las fracciones conteniendo el producto esperado se juntaron, se evaporaron y el residuo se recuperó en un poco de éter etílico. Después de filtración del sólido, el producto del título se obtuvo en forma de un polvo de color beige.
Punto de fusión:
156-158ºC
Fase B
Se agitó 24 h a 110ºC una suspensión de 300 mg
(0,844 mmol) del producto obtenido en la Fase A, 164 mg (2,53 mmol)
de nitruro de sodio y 113 mg (2,11 mmol) de NH_{4}Cl en 3 ml de
DMF. Se dejó volver a temperatura ambiente y se vertió el medio de
reacción en 20 ml de HCl 1N. Se extrajo (AcOEt), se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó a sequedad. El residuo se trituró en
Et_{2}O y el precipitado se filtró para conducir al producto del
título.
Punto de fusión:
209-212ºC
Microanálisis elemental:
| C | H | N | S | |
| % teórico | 54,26 | 4,55 | 21,09 | 8,05 |
| % experimental | 54,18 | 4,44 | 20,67 | 8,05 |
\newpage
Fase A
A una solución de 1,25 g (18,0 mmol) de
clorhidrato de hidroxilamina en 4 ml de DMSO se añadieron 2,51 ml
(18,0 mmol) de trietilamina y se agitó la suspensión 10 min. El
precipitado se filtró y el filtrado se concentró. A este filtrado
se añadieron seguidamente 992 mg (3,00 mmol) del producto de la Fase
A del Ejemplo 27 y se agitó la solución a 75ºC durante 1 h 30 min.
Se dejó volver a temperatura ambiente y se precipitó el medio de
reacción en agua. El precipitado se filtró para conducir al producto
del título.
Fase B
A una suspensión del producto obtenido en la
Fase A (330 mg, 0,85 mmol) en 8 ml de CH_{3}CN, se añadieron 348
mg (1,95 mmol) de 1,1'-tiocarbonildiimidazol, luego
530 \mul (3,516 mmol) de DBU. La solución de reacción se agitó
una noche a temperatura ambiente. Se añadieron 20 ml de HCl 1N, se
extrajo (CH_{2}Cl_{2}), se lavó (NaCl saturado), se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó a sequedad. El producto del título se
obtuvo en forma de una cera amarilla que se utilizó en bruto en la
fase siguiente.
Fase C
Se agitó a temperatura ambiente el producto
obtenido en la Fase B (290 mg, 0,68 mmol) en etanol (12 ml) en
presencia de NaBH_{4} (77 mg, 2,03 mmol) durante 1 h. Se añadieron
10 ml de HCl 1N y se extrajo (CH_{2}Cl_{2}). El producto del
título se purificó por cromatografía en columna de sílice
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH 99/1).
Punto de fusión:
124-126ºC
Microanálisis elemental:
| C | H | N | S | |
| % teórico | 53,01 | 4,21 | 13,01 | 14,90 |
| % experimental | 53,05 | 4,37 | 12,32 | 15,20 |
Fase A
En 150 ml de cloruro de metileno se agitó
durante una noche una suspensión compuesta por 3,0 g (12,48 mmol)
de
2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]benzotiadiazin-7-ol
5,5-dióxido, 3,18 g (18,73 mmol) de ácido
(4-acetilfenil)bórico, 3,42 g (18,82 mmol) de
acetato de cobre (II), 3,03 ml (37,15 mmol) de piridina y
aproximadamente 500 mg de tamiz molecular 4 Å. El medio de reacción
se diluyó añadiendo 100 ml más de cloruro de metileno y se filtró
la suspensión. El filtrado se concentró y luego directamente se
depositó sobre una columna de sílice que se eluyó con un sistema
99/1 CH_{2}Cl_{2}/acetona. Las fracciones que contenían el
producto esperado se juntaron, se evaporaron y el residuo se
recuperó en éter etílico. Después de filtración del sólido se
recuperó el producto del título en forma de un polvo blanco.
Punto de fusión:
152-154ºC
\newpage
Fase B
A una solución de 1,0 g (2,80 mmol) del producto
obtenido en la Fase A en 5 ml de metanol amoniacal 7N se añadieron
gota a gota 1,65 ml (5,63 mmol) de isopropóxido de titanio (IV). Se
agitó una noche a temperatura ambiente, se añadieron 424 mg (11,20
mmol) de NaBH_{4} y se continuó 2 h la agitación. Se precipitó el
medio de reacción por adición de agua (2-3 ml), se
filtró un precipitado blanco. El filtrado se retiró. El precipitado
se suspendió en AcOEt, se agitó 30 min y se filtró. El filtrado se
juntó con el primero y se continuó la extracción con AcOEt. Las
fases orgánicas se juntaron, se lavaron (NaCl saturado), se secaron
(MgSO_{4}), se evaporaron a vacío para conducir al producto del
título.
Fase C
Se procedió como en el Ejemplo 2 tomando como
producto de partida el producto de la Fase B precedente.
Punto de fusión:
122-127ºC
Microanálisis elemental:
| C | H | N | S | |
| % teórico | 52,16 | 5,30 | 9,60 | 14,66 |
| % experimental | 51,93 | 5,81 | 9,32 | 14,59 |
Se procedió como en las Fases A, B y C del
Ejemplo 29 sustituyendo en la Fase A el ácido
(4-acetilfenil)bórico por ácido
(3-acetilfenil)bórico.
Punto de fusión:
83-84ºC
Microanálisis elemental:
| C | H | N | S | |
| % teórico | 52,16 | 5,30 | 9,60 | 14,66 |
| % experimental | 52,03 | 5,28 | 9,20 | 14,81 |
Se agitó en 50 ml de CH_{2}Cl_{2} durante
una noche una suspensión compuesta por 5,74 mg (3,37 mmol) de
2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]benzotiadiazin-7-ol
5,5-dióxido, 926 mg (4,04 mol) de ácido
(4-{[metil(metilsulfonil)amino]metil}fenil)bórico,
920 mg (5,06 mmol) de acetato de cobre (II), 817 \mul (10,10
mmol) de piridina y aproximadamente 4 g de tamiz molecular de 4 Å.
El medio de reacción se filtró, se aclaró con CH_{2}Cl_{2}/MeOH
(1/1). El filtrado se concentró y luego se depositó directamente en
una columna de sílice que se eluyó con un sistema 95/5
CH_{2}Cl_{2}/MeOH. Las fracciones que contenían el producto
esperado se juntaron, se evaporaron y el residuo se recuperó en éter
etílico. Después de filtración del sólido, se recuperó el producto
del título en forma de un polvo blanco.
Punto de fusión:
142-144ºC
Microanálisis elemental:
| C | H | N | S | |
| % teórico | 52,16 | 5,30 | 9,60 | 14,66 |
| % experimental | 51,99 | 5,55 | 9,43 | 14,86 |
Fase A
Se procedió como en la Fase B del Ejemplo 1
tomando como producto de partida el compuesto obtenido en la Fase A
del Ejemplo 1 y ácido
[3-(metoxicarbonil)fenil]bórico.
Punto de fusión:
211-214ºC
Microanálisis elemental:
| C | H | N | S | |
| % teórico | 58,06 | 4,33 | 7,52 | 8,61 |
| % experimental | 57,70 | 4,54 | 7,29 | 8,37 |
Fase B
Se calentó a 95ºC una suspensión del producto
obtenido en la Fase A (1,1 g, 2,55 mmol) en 18 ml de NaOH 1N hasta
obtener una solución. Se dejó volver a temperatura ambiente, se
aciduló con HCl 1N y se extrajo (CH_{2}Cl_{2}). Las fases
orgánicas se juntaron, se lavaron (NaCl saturado), se secaron
(MgSO_{4}) y se evaporaron. El residuo se trituró en Et_{2}O y
el producto del título precipitó y se recuperó por filtración.
Fase C
Se calentó 1 h a reflujo una suspensión del
producto obtenido en la Fase B (850 mg, 2,26 mmol) en 25 ml de THF
en presencia de 675 \mul (4,52 mmol) de DBU. Se dejó volver a
temperatura ambiente, se aciduló con HCl 1N y se filtró el
precipitado blanco que correspondía al producto del título.
Microanálisis elemental:
| C | H | N | S | |
| % teórico | 56,98 | 3,94 | 7,82 | 8,95 |
| % experimental | 57,15 | 4,13 | 7,68 | 9,16 |
Fase D
A una suspensión del producto obtenido en la
Fase C (1,40 g, 3,91 mmol) en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadieron
2 gotas de DMF, luego gota a gota 684 \mul (7,81 mmol) de cloruro
de oxalilo diluido en 2 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se agitó 2h 30 min
a temperatura ambiente, se evaporó a sequedad, se recuperó en 15 ml
de CH_{2}Cl_{2}, se añadieron 1,1 ml (7,81 mmol) de Et_{3}N,
luego 2,94 ml (5,87 mmol) de una solución 2M de dimetilamina en
THF. Se agitó 1 h a temperatura ambiente. El medio de reacción se
aciduló con HCl 0,5N y se extrajo (CH_{2}Cl_{2}). Las fases
orgánicas se juntaron, se lavaron (NaCl saturado), se secaron
(MgSO_{4}) y se evaporaron. El residuo se trituró en Et_{2}O y
el producto del título precipitó y se recuperó por filtración.
Microanálisis elemental:
| C | H | N | S | |
| % teórico | 59,21 | 4,97 | 10,90 | 8,32 |
| % experimental | 59,23 | 5,09 | 10,47 | 7,97 |
\newpage
Fase E
A una suspensión de 577 mg (1,49 mmol) del
producto obtenido en la Fase D en 20 ml de THF se añadieron gota a
gota 3,72 ml (3,72 mmol) de una solución 1M de LiAlH_{4} en THF.
Se observó un paso en solución de la reacción y se continuó la
agitación 3 h a temperatura ambiente. El exceso de hidruro se
hidrolizó por adición de gotas de agua hasta terminar la liberación
de gas. Se agitó 10 min la suspensión, se añadieron 20 ml de agua y
se extrajo con AcOEt. Las fases orgánicas se juntaron, se lavaron
(NaCl saturado), se secaron (MgSO_{4}), se evaporaron y el
residuo se cromatografió en columna de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH
95/5) para conducir al producto del título.
Punto de fusión: 122ºC
Microanálisis elemental:
| C | H | N | S | |
| % teórico | 61,10 | 6,21 | 11,25 | 8,59 |
| % experimental | 61,32 | 6,19 | 11,06 | 8,52 |
Los ARNm se prepararon a partir de córtex
cerebral de ratas macho Wistar por el método de
guanidio-tiocianato/fenol/cloroformo. Los ARNm Poli
(A^{+}) se aislaron por cromatografía sobre
oligo-dT celulosa y se inyectaron a razón de 50 ng
por oocito. Los oocitos se dejaron 2 a 3 días en incubación a 18ºC
para permitir la expresión de los receptores y luego se almacenaron
a 8-10ºC.
El registro electrofisiológico se realizó en una
cámara de plexiglas® a 20-24ºC en medio OR2 (J. Exp.
Zool., 1973, 184, 321-334) por el método del
"voltaje-clamp" de 2 electrodos, sirviendo un
tercer electrodo situado en el baño como referencia.
Todos los compuestos se aplicaron por el medio
de incubación y la corriente eléctrica se midió al final del
periodo de aplicación. El AMPA se utilizó a una concentración de 10
\muM. Para cada compuesto estudiado, se definió la concentración
que duplica (EC2X) o quintuplica (EC5X) la intensidad de la
corriente inducida por sólo AMPA (5 a 50 nA).
Los compuestos de la invención potencializan
fuertemente los efectos excitadores del AMPA y su actividad es
claramente muy superior a la de los compuestos de referencia. En
particular el compuesto del Ejemplo 1 presenta una EC2X igual a 3,5
\muM y una EC5X igual a 9,2 \muM, el compuesto del Ejemplo 2 una
EC2X igual a 0,35 \muM y una EC5X igual a 2,6 \muM, y el
compuesto del Ejemplo 21 una EC2X igual a 0,1 \muM y una EC5X
igual a 0,56 \muM.
Fórmula de preparación para 1.000 comprimidos
dosificados con 100 mg de
N-{3-[(5,5-dioxido-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]benzotiadiazin-7-il)oxi]bencil}metano-
sulfonamida (Ejemplo 2) \dotl 100 g
Hidroxipropilcelulosa \dotl 2 g
Almidón de trigo \dotl 10 g
Lactosa \dotl 100 g
Estearato de magnesio \dotl 3 g
Talco \dotl 3 g
Claims (15)
1. Compuestos de fórmula (I):
donde:
- R_{1}
- representa un átomo de hidrógeno, de halógeno o un grupo aquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- R_{1a}
- representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- R_{2}
- representa un átomo de hidrógeno, de halógeno o un grupo hidroxilo,
- A
- representa un grupo CR_{4}R_{5} o un grupo NR_{4},
- R_{3}
- representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo (C_{3}-C_{7}),
- R_{4}
- representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
o
bien
A \hskip0,5cm representa un átomo
de nitrógeno y forma, con el grupo -CHR_{3}- adyacente, el
ciclo 38 donde m
{}\hskip0,9cm representa 1, 2 ó 3,
{}\hskip0,9cm representa 1, 2 ó 3,
- R_{5}
- representa un átomo de hidrógeno o de halógeno,
- X
- representa un grupo NR_{6}R_{7}, S(O)_{n}R_{8}, OR'_{8} o un grupo heterociclico, donde:
- \quad
- R_{6} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, S(O)_{p}R_{9}, COR_{9} o P(O)OR_{9}OR_{10},
- \quad
- R_{7} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- \quad
- o bien R_{6} y R_{7} forman, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, un grupo heterocíclico,
- \quad
- R_{8}, R_{9} y R_{10}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado eventualmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno; un grupo arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado; o un grupo arilo,
- \quad
- R'_{8} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o acilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- \quad
- n y p, idénticos o diferentes, representan 1 ó 2,
sus enantiómeros y
diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de
una base farmacéuticamente
aceptables.
2. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 tales que R_{2} representa un átomo de
hidrógeno.
3. Compuestos de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 tales que el grupo
39 se encuentra en la posición b del fenilo que lo
lleva.
4. Compuestos de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3 tales que X es un grupo
NR_{6}R_{7}, S(O)_{n}R_{8} o un grupo
heterocíclico.
5. Compuestos de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4 tales que X es un
grupo NR_{6}R_{7}.
6. Compuestos de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, tales que
40 se encuentra preferentemente en la posición meta
del núcleo fenoxi que lo lleva.
7. Compuestos de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, tales que
41 se encuentra en la posición para del núcleo fenoxi
que lo lleva.
8. Compuestos de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, tales que A representa un
átomo de nitrógeno y forma con el grupo -CHR_{3}- adyacente el
ciclo 42 en el que m representa 1, 2 ó 3, y
preferentemente 1.
9. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que es
{3-[(5,5-dioxido-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]benzotiadiazin-7-il)oxi]fenil}metanoamina
así como sus sales de adición.
10. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que es
N-{3-[(5,5-dioxido-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]benzotiadiazin-7-il)oxi]bencil}metanosulfonamida
así como sus sales de adición.
11. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que es
N-{4-[(5,5-dioxido-2,3,3a,4-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]benzotiadiazin-7-il)oxi]bencil}metanosulfonamida
así como sus sales de adición.
12. Procedimiento de preparación de los
compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 en la cual A
representa un grupo NR_{4} ó A representa un átomo de nitrógeno y
forma con el grupo CHR_{3} adyacente el ciclo 100
en el cual m representa 1, 2 ó 3, caracterizado porque se
utiliza como producto de partida un compuesto de fórmula (II):
en la
cual
R'_{1} representa un grupo
alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado,
R'_{2} representa un átomo de hidrógeno, de
halógeno o un grupo alcoxi(C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado,
el
cual:
- a)
- o bien se hace reaccionar con el cloruro de ácido de fórmula (III) en presencia de una base, en medio tetrahidrofurano o acetonitrilo:
(III)Cl -
CH_{2} - (CH_{2})_{m} - CH_{2} -
COCl
- \quad
- en la cual m tiene el mismo significado que en la fórmula (I),
- \quad
- para conducir al compuesto de fórmula (IV):
- \quad
- donde R'_{1} y R'_{2} son como se han definido anteriormente,
- \quad
- que se cicla entonces en medio básico, para conducir al compuesto de fórmula (V):
- \quad
- donde R'_{1}, R'_{2} y m son como se han definido anteriormente,
- \quad
- que experimenta eventualmente una reducción, en medio alcohólico o en dimetilformamida, en presencia de borohidruro de sodio, para conducir al compuesto de fórmula (VI):
- \quad
- donde R'_{1}, R'_{2} y m son como se han definido anteriormente,
- \quad
- compuesto de fórmula (V) ó (VI) que experimenta la acción de tribromuro de boro, para conducir al compuesto de fórmula (VII):
- \quad
- donde R_{2} es como se ha definido en la fórmula (I) y m es como se ha definido anteriormente,
- b)
- o bien se cicla:
- \ding{226}
- en presencia de una amidina de fórmula (VIII):
- \quad
- donde R_{3} es como se ha definido en la fórmula (I),
- \quad
- para conducir al compuesto de fórmula (IX):
- \quad
- donde R'_{1}, R'_{2} y R_{3} tienen el mismo significado que anteriormente,
- \quad
- el cual:
- \quad
- \blacklozenge o bien se reduce con un hidruro metálico para conducir al compuesto de fórmula (X):
- \quad
- donde R'_{1}, R'_{2} y R_{3} tienen el mismo significado que anteriormente,
- \quad
- \blacklozenge o bien se alquila con una base fuerte en presencia de un agente de alquilación R'_{4}X donde R'_{4} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado y X un átomo de halógeno, y luego se reduce para conducir al compuesto de fórmula (XI):
- \quad
- donde R'_{1}, R'_{2}, R_{3} y R'_{4} tienen el mismo significado que anteriormente,
- \ding{226}
- en presencia de un aldehído de fórmula (XII):
- \quad
- donde R_{3} es como se ha definido en la fórmula (I),
- \quad
- para conducir al compuesto de fórmula (X) descrito anteriormente,
compuestos de fórmulas (X) ó (XI),
en los cuales se transforma los grupos R'_{1}
y R'_{2} cuando representan grupos
alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineales o
ramificados, en grupos hidroxilo, para conducir al compuesto de
fórmula (XIII):
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde R_{2}, R_{3} y R_{4} tienen el mismo significado que en la fórmula (I),
compuesto de fórmulas (VII) ó (XIII) que se hace
reaccionar con un derivado de ácido bórico de fórmula (XIV):
en la cual R''_{1} representa un
grupo ciano o un grupo R_{1}R_{1a}XC- tal como se ha definido en
la fórmula
(I),
para conducir, después de la transformación
eventual del grupo R''_{1} cuando éste representa un grupo ciano
en un grupo NR_{6}R_{7} tal como se ha definido en la fórmula
(I)), al compuesto de fórmulas (I/a_{1}) ó (I/a_{2}), casos
particulares de los compuestos de fórmula (I):
- \quad
- donde R_{1}, R_{1a}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y X tienen el mismo significado que en la fórmula (I),
- \quad
- donde R_{1}, R_{1a}, R_{2}, m y X tienen el mismo significado que en la fórmula (I),
compuestos de fórmulas (I/a_{1})
ó
(I/a_{2}):
que se purifican, llegado el caso,
según técnicas clásicas de purificación, de los cuales se separan
eventualmente sus isómeros según técnicas clásicas de separación y
que se transforman, si se desea, en sus sales de adición de un ácido
o de una base farmacéuticamente
aceptables.
13. Procedimiento de preparación de los
compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, en la cual A
representa un grupo CR_{4}R_{5}, caracterizado porque se
utiliza como producto de partida un compuesto de fórmula (XV):
- \quad
- en la cual:
- \quad
- R'_{1} representa un grupo alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- \quad
- R'_{2} representa un átomo de hidrógeno, de halógeno o un grupo alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
el cual experimenta la acción de cloroacetona en
presencia de dimetilformamida, para conducir al compuesto de fórmula
(XVI):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la cual R'_{1} y R'_{2} tienen el mismo significado que anteriormente,
el cual experimenta una reordenación en medio
básico, para conducir al compuesto de fórmula (XVII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la cual R'_{1} y R'_{2} tienen el mismo significado que anteriormente,
que se desacetila por calentamiento a reflujo en
medio bencénico en presencia de un exceso de etilenglicol y de una
cantidad catalítica de ácido p-toluensulfónico, para conducir
al compuesto de fórmula (XVIII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la cual R'_{1} y R'_{2} tiene el mismo significado que anteriormente,
el cual experimenta una hidrólisis en medio
ácido, para conducir al compuesto de fórmula (XIXa):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la cual R'_{1} y R'_{2} tienen el mismo significado que anteriormente,
en el cual, eventualmente, según la naturaleza
del grupo R_{3} que se desea obtener, se protege el átomo de
nitrógeno con un grupo protector, luego, después de tratamiento con
una base fuerte, se trata con un compuesto de fórmula
R'_{3}-P, en la cual R'_{3} representa un grupo
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado
o un grupo cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) y P
representa un grupo saliente,
para conducir, después de desprotección del
átomo de nitrógeno, al compuesto de fórmula (XIX'a):
- \quad
- en la cual R'_{1}, R'_{2} y R'_{3} tienen el mismo significado que anteriormente,
compuesto de fórmulas (XIXa) y (XIX'a)
representados por la fórmula (XIX):
- \quad
- en la cual R'_{1} y R'_{2} tienen el mismo significado que anteriormente y R_{3} es como se ha definido en la fórmula (I), que:
- \ding{226}
- o bien sea experimenta una reducción catalítica, para conducir al compuesto de fórmula (XX):
- \quad
- en la cual R'_{1} y R'_{2} tienen el mismo significado que anteriormente,
- \ding{226}
- o bien se transforma por la acción de un hidruro en alcohol en el cual se transforma el grupo hidroxilo en un átomo de halógeno por acción de un reactivo adecuado, para conducir al compuesto de fórmula (XXI):
- \quad
- en la cual R'_{1}, R'_{2} y R_{3} tienen el mismo significado que anteriormente, y R'_{5} representa un átomo de halógeno,
- \ding{226}
- o bien experimenta la acción de un organomagnesio R'_{4}MgBr en el cual R'_{4} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, para conducir al compuesto de fórmula (XIXb):
- \quad
- en la cual R'_{1}, R'_{2}, R_{3} y R'_{4} tienen el mismo significado que anteriormente,
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
compuesto de fórmula (XIXb) que:
- -
- bien experimenta una reducción catalítica, para conducir al compuesto de fórmula (XXII):
- \quad
- en la cual R'_{1}, R'_{2}, R_{3} y R'_{4} tienen el mismo significado que anteriormente,
- -
- bien en el cual se transforma el grupo hidroxilo en un átomo de halógeno por la acción de un agente reactivo apropiado, para conducir al compuesto de fórmula (XXIII):
- \quad
- en la cual R'_{1}, R'_{2}, R_{3} y R'_{4} tienen el mismo significado que anteriormente y R'_{5} representa un átomo de halógeno,
compuestos de fórmulas (XX) a (XXIII) en los
cuales se transforma el grupo R'_{1} y el grupo R'_{2}, cuando
representan un grupo alcoxi(C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado, en grupos hidroxilo, para conducir al compuesto
de fórmula (XXIV):
- \quad
- en la cual R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} tienen el mismo significado que en la fórmula (I),
compuesto de fórmula (XXIV) que se hace
reaccionar con un derivado de ácido bórico de fórmula (XIV):
- \quad
- en la cual R''_{1} representa un grupo ciano o un grupo R_{1}R_{1a}XC- tal como se ha definido en la fórmula (I),
para conducir, después de la transformación
eventual del grupo R''_{1} cuando éste representa un grupo ciano
en un grupo NR_{6}R_{7} tal como se ha definido en la fórmula
(I)), al compuesto de fórmula (I/b), caso particular de los
compuestos de fórmula (I):
- \quad
- en la cual R_{1}, R_{1a}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y X tienen el mismo significado que en la fórmula (I),
compuesto de fórmula (I/b) que se
purifica, llegado el caso, según técnicas clásicas de purificación,
del cual se separan eventualmente sus isómeros según técnicas
clásica de separación y que se transforma, si se desea, en sus sales
de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables.
14. Composiciones farmacéuticas que
contienen como principio activo un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 11 en combinación con uno o varios
excipientes o vehículos inertes, no tóxicos, farmacéuticamente
aceptables.
15. Composiciones farmacéuticas según la
reivindicación 14, que contienen como principio activo un compuesto
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 útiles como
medicamentos, como moduladores de AMPA.
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