EA007271B1 - Соединения бензотиазина и бензотиадиазина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат - Google Patents

Соединения бензотиазина и бензотиадиазина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат Download PDF

Info

Publication number
EA007271B1
EA007271B1 EA200400756A EA200400756A EA007271B1 EA 007271 B1 EA007271 B1 EA 007271B1 EA 200400756 A EA200400756 A EA 200400756A EA 200400756 A EA200400756 A EA 200400756A EA 007271 B1 EA007271 B1 EA 007271B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
group
linear
compound
branched
Prior art date
Application number
EA200400756A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200400756A1 (ru
Inventor
Алекс Корди
Патрис Десо
Пьер Лестаж
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервье
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ле Лаборатуар Сервье filed Critical Ле Лаборатуар Сервье
Publication of EA200400756A1 publication Critical patent/EA200400756A1/ru
Publication of EA007271B1 publication Critical patent/EA007271B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • C07D285/18—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines
    • C07D285/20—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D285/22—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D285/24—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with oxygen atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/02—1,2-Thiazines; Hydrogenated 1,2-thiazines

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Соединения формулы (I)где Rпредставляет собой гидроксильную группу или RCO-O-группу, Rпредставляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу или R'CO-O-группу, R, R', которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой линейную или разветвленную C-C-алкильную группу, необязательно замещенную арильной группой, линейную или разветвленную C-C-алкенильную группу, необязательно замещенную арильной группой, линейную или разветвленную C-C-пергалоалкильную группу, C-C-циклоалкильную группу, адамантильную группу, арильную группу или гетероарильную группу, Rпредставляет собой атом водорода, линейную или разветвленную C-C-алкильную группу или С-С-циклоалкильную группу, А представляет собой CRR-группу или NR-группу, Rпредставляет собой атом водорода или линейную или разветвленную C-C-алкильную группу, их изомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. Лекарственные средства.

Description

Настоящее изобретение относится к новым соединениям бензотиазина и бензотиадиазина, к способу их получения и к фармацевтическим композициям, которые их содержат.
В настоящее время известно, что инициирующие аминокислоты, особенно глутамат, играют очень важную роль в физиологических процессах приспосабливаемости нейронов к воздействиям внешней среды и в механизмах, лежащих в основе обучения и памяти. Патофизиологические исследования свидетельствуют о том, что нарушение в глутаматэргической нейротрансмиссии тесно связано с развитием болезни Альцгеймера (ЫеигозОепсе апй ВюЬеНауюга1 гехэеуз, 1992, 16, 13-24; Ргодгезз ίη ЫеигоЫо1о§у, 1992, 39, 517-545).
Кроме того, во многих исследованиях в последние годы показано, что существуют подтипы рецепторов инициирующих аминокислот и их функциональное взаимодействие (Мо1еси1аг Ыеигорйагтасо1оду, 1992, 2, 15-31).
Среди этих рецепторов рецептор АМРА (а-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовая кислота) в наибольшей степени вовлечен в процессы физиологической возбудимости нейронов, и в особенности в те процессы, которые связаны с запоминанием. Например, было показано, что обучаемость связана с увеличением связывания АМРА с его рецептором в гиппокампе, одном из участков головного мозга, который отвечает за процессы памяти и распознавания. Также в последнее время описаны ноотропные средства, такие как анирацетам, в качестве положительных модуляторов рецепторов АМРА нейронов (1оигпа1 о£ Ыеигосйет181гу, 1992, 58, 1199-1204).
В литературе описаны соединения, имеющие бензамидную структуру, в качестве средств, имеющих такой же механизм действия и улучшающих память (8упарзе, 1993, 15, 326-329). Из этих новых фармакологических средств наиболее активным является, в частности, соединение ВА 74.
Дополнительно, в патентной заявке ЕР 692 484 описано соединение бензотиадиазина, которое способствует току, вызываемому АМРА, и в международной патентной заявке АО 99/42456 также описаны частные соединения бензотиадиазина в качестве модуляторов рецепторов АМРА.
Соединения бензотиазина, раскрытые в настоящем изобретении, кроме того, что являются новыми, неожиданно обнаруживают фармакологическое действие на ток, вызываемый АМРА, которое существенно выше по сравнению с соединениями, обладающими подобной структурой, описанными в уровне техники. Они являются пригодными в качестве модуляторов АМРА для лечения или предотвращения нарушений памяти и распознавания, которые связаны с возрастом, с синдромами тревоги или депрессии, с прогрессирующими нейродегенеративными заболеваниями, с болезнью Альцгеймера, с болезнью Пика (предстарческая органическая атрофия мозга), с хореей Хантингтона, с шизофренией, с последствиями острых нейродегенеративных заболеваний, с последствиями ишемии и с последствиями эпилепсии.
В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
где К! представляет собой гидроксильную группу или КСО-О-группу,
К2 представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу или К'СО-О-группу,
К, К', которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой линейную или разветвленную С1-С6-алкильную группу, необязательно замещенную арильной группой, линейную или разветвленную С2-С6-алкенильную группу, необязательно замещенную арильной группой, линейную или разветвленную С1-С6-пергалоалкильную группу, С3-С7-циклоалкильную группу, адамантильную группу, арильную группу или гетероарильную группу,
К3 представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную С1-С6-алкильную группу или С3-С7-циклоалкильную группу,
А представляет собой С'К.4К.5-группу или ЫЮ-группу,
К4 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную С1-С6-алкильную группу,
К5 представляет собой атом водорода или атом галогена, к их изомерам и их аддитивным солям с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, где подразумевается, что
К! представляет собой КСО-О-группу, когда она находится в 5-м положении соединения формулы (I), арильная группа обозначает ароматическую моноциклическую группу или бициклическую группу, в которой по крайней мере одно из колец является ароматическим, необязательно замещенную одной или более одинаковых или разных групп: галогеном, линейным или разветвленным С1-С6-алкилом, линейным или разветвленным С1-С6-алкокси, линейным или разветвленным С1-С6-пергалоалкилом, линейным или разветвленным С1-С6-пергалоалкокси, гидрокси, циано, нитро, амино (необязательно замещенным одной или более линейной или разветвленной С1-С6-алкильными группами), аминосульфонилом (необязательно замещенным одной или более линейной или разветвленной С1-С6-алкильными группами)
- 1 007271 или фенилом (необязательно замещенным одной или более одинаковых или разных групп: галогеном, линейным или разветвленным С1-С6-алкилом, линейным или разветвленным С1-С6-пергалоалкилом, гидрокси или линейным или разветвленным С1-С6-алкокси), гетероарильная группа обозначает ароматическую моноциклическую группу или бициклическую группу, в которой по крайней мере одно из колец является ароматическим, содержащую один, два или три одинаковых или разных гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенную одной или более одинаковых или разных групп: галогеном, линейным или разветвленным С1-С6алкилом, линейным или разветвленным С1-С6-алкокси, линейным или разветвленным С1-С6-пергалоалкилом, линейным или разветвленным С1-С6-пергалоалкокси, гидрокси, циано, нитро, амино (необязательно замещенным одной или более линейной или разветвленной (/-С-алкильными группами) или аминосульфонилом (необязательно замещенным одной или более линейной или разветвленной СрС-алкильными группами).
Среди фармацевтически приемлемых кислот можно отметить, но не ограничиваясь только ими, соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, фосфоновую кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, молочную кислоту, пировиноградную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, глутаровую кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, метансульфокислоту, камфорную кислоту и т.д.
Среди фармацевтически приемлемых оснований можно отметить, но не ограничиваясь только ими, гидроокись натрия, гидроокись калия, триэтиламин, трет-бутиламин и т.д.
Предпочтительными арильными группами являются необязательно замещенные фенильная, нафтильная и тетрагидронафтильная группы.
Предпочтительными гетероарильными группами являются необязательно замещенные пиридинильная, пирролильная, тиенильная, фурильная, имидазолильная и индолильная группы и более предпочтительно пиридинильная, тиенильная и фурильная группы.
Предпочтительно группа К1 находится в 7-м положении соединения формулы (I).
Предпочтительно группа К2 представляет собой атом водорода, и предпочтительными группами К являются арильная и гетероарильная группы.
Изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I).
Способ получения соединений формулы (I), в которой А представляет собой СК^-группу, характеризуется тем, что в качестве исходного вещества применяют соединение формулы (II)
где К'1 представляет собой линейную или разветвленную С1-С6-алкоксигруппу,
К'2 представляет собой атом водорода, атом галогена или линейную или разветвленную С1-С6-алкоксигруппу, которое подвергают реакции с хлорацетоном в присутствии неорганического основания в среде ди-
которое подвергают перегруппировке в щелочной среде, получая соединение формулы (IV)
где К'1 и К'2 имеют значения, указанные выше, которое деацетилируют путем нагревания с обратным холодильником в среде бензола в присутствии избытка этиленгликоля и каталитического количества η-толуолсульфокислоты, получая соединение формулы (V)
- 2 007271
где Κ'1 и Κ'2 имеют значения, указанные выше, которое гидролизируют в кислой среде, получая соединение формулы (У1а)
где Κ'1 и Κ'2 имеют значения, указанные выше, в котором, необязательно, если К3 не представляет собой атом водорода, атом азота защищают защитной группой и которое затем, после обработки сильным основанием, подвергают реакции с соединением формулы Κ'3-Ρ, где Κ'3 представляет собой линейную или разветвленную С1-С6-алкильную группу или С3-С7-циклоалкильную группу и Р представляет собой уходящую группу, получая, после снятия защиты с атома азота, соединение формулы (УГа)
где Κ'1, Κ'2 и Κ'3 имеют значения, указанные выше, где соединение формулы (У1а) или (У1'а), представленное формулой (VI)
где Κ'1, Κ'2 и Κ3 имеют одинаковые значения и К3 имеет значения, указанные для формулы (I),
где Κ'ι, Κ'2 и Κ3 имеют значения, указанные выше, или превращают в спирт путем реакции с гидридом и гидроксильную группу полученного соединения превращают в атом галогена путем взаимодействия с подходящим реагентом, получая соединение формулы (VIII)
где Κ'ι, Κ'2 и Κ3 имеют значения, указанные выше, Κ'5 представляет собой атом галогена,
- 3 007271 или подвергают реакции с магнийорганическим соединением К'4 МдВг, где К'4 представляет собой линейную или разветвленную С1-С6-алкильную группу, получая соединение формулы (У1Ь)
где К'1, К'2, Кз и К'4 имеют значения, указанные выше, где соединение формулы (У1Ь):
или подвергают каталитическому восстановлению, получая соединение формулы (IX)
где К'1, К'2, Кз и К'4 имеют значения, указанные выше, или гидроксильную группу которого превращают в атом галогена путем взаимодействия с подходящим реагентом, получая соединение формулы (X)
где К'1, К'2, Кз и К'4 имеют значения, указанные выше, и
К'5 представляет собой атом галогена, группу К'1 и группу К'2, если она представляет собой линейную или разветвленную С1-С6алкоксигруппу, в соединениях формул (УП)-(Х) превращают в гидроксильные группы, получая соединение формулы (Ι/а), частный случай соединений формулы (I)
где К3, К4 и К5 имеют значения, указанные для формулы (I), и
К2 представляет собой атом водорода, атом галогена или гидроксильную группу, гидроксильную функциональную группу или группы в соединении формулы (Ι/а), если это является желательным, превращают в соответствующие сложноэфирные группы, где соединение формулы (Ι/а) и его соответствующие сложные эфиры, которые представляют собой совокупность соединений формулы (I), очищают, при необходимости, в соответствии с обычными способами очистки, необязательно разделяют на изомеры в соответствии с обычными способами разделения и превращают, если это является желательным, в их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
Способ получения соединений формулы (I), в которой А представляет собой ΝΕ4-группу, характеризуется тем, что в качестве исходного вещества применяют соединение формулы (XI)
где К'1 представляет собой линейную или разветвленную С1-С6-алкоксигруппу,
- 4 007271
К'2 представляет собой атом водорода, атом галогена, линейную или разветвленную С1-С6-алкоксигруппу, которую циклизуют или в присутствии амидина формулы (XII)
где К3 имеет значения, указанные для формулы (I), получая соединение формулы (XIII)
где К'1, К'2 и К3 имеют значения, указанные выше, которое или восстанавливают, используя гидрид металла, получая соединение формулы (XIV)
где К'1, К'2 и К3 имеют значения, указанные выше, или алкилируют путем обработки сильным основанием в присутствии алкилирующего средства К4А, где К'4 представляет собой линейную или разветвленную С1-С6-алкильную группу и X представляет собой атом галогена, и затем восстанавливают, получая соединение формулы (XV)
где К'1, К'2, К3 и К'4 имеют значения, указанные выше, или циклизуют в присутствии альдегида формулы (XVI)
где К3 имеет значения, указанные для формулы (I), получая соединение формулы (XIV), описанное выше, группу К'1 и группу К'2, если она представляет собой линейную или разветвленную С1-С6-алкоксигруппу, в соединении формулы (XIV) или (XV), превращают в гидроксильные группы, получая соединение формулы (!Ь), частный случай соединений формулы (I)
где К3 и К4 имеют значения, указанные для формулы (I) и
К2 представляет собой атом водорода, атом галогена или гидроксильную группу, гидроксильную функциональную группу или группы в соединении формулы ^/Ь), если это является желательным, превращают в соответствующие сложноэфирные группы, где соединение формулы (!Ь) и его соответствующие сложные эфиры, которые представляют собой совокупность соединений формулы (I), очищают, при необходимости, в соответствии с обычными спо
- 5 007271 собами очистки, необязательно разделяют на изомеры в соответствии с обычными способами разделения и превращают, если это является желательным, в их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат в качестве активного компонента соединение формулы (I) с одним или более подходящими, инертными, нетоксичными наполнителями. Среди фармацевтических композиций согласно изобретению особенно можно отметить те, которые являются пригодными для перорального, парентерального (внутривенного или подкожного) или назального введения, таблетки или драже, подъязычные таблетки, желатиновые капсулы, лепешки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели, составы для инъекций, суспензии для питья и т.д.
Полезная дозировка может адаптироваться в зависимости от природы и тяжести расстройства, пути введения и возраста и веса пациента. Дозировка находится в пределах от 1 до 500 мг в сутки на одно или больше введений.
Примеры, представленные далее, приведены только с целью иллюстрации и никоим образом не ограничивают изобретение.
Используемые исходные вещества являются известными продуктами, или их получают в соответствии с известными способами.
Структуры соединений, описанных в примерах, были определены в соответствии с обычными спектрофотометрическими способами (инфракрасная спектрометрия, ядерный магнитный резонанс, массспектрометрия и т.п).
Пример 1. 3,4-Дигидро-2Н-1,2-бензотиазин-7-ол 1,1-диоксид.
Стадия А. 6-Метокси-2-(2-оксопропил)-1,2-бензизотиазол-3(2Н)-он 1,1-диоксид.
360 мг 6-метокси-1,1-диоксо-1,2-дигидробензо[б]изотиазол-3-она добавляли небольшими порциями к суспензии 72 мг 60% ΝαΗ в минеральном масле в 1,6 мл безводного диметилформамида. После перемешивания в течение 30 мин при температуре окружающей среды реакционная смесь становилась гомогенной, и к ней добавляли 162 мкл хлорацетона. Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 30 мин. Ее оставляли охладиться до температуры окружающей среды и затем смесь осаждали путем добавления воды. Осадок отфильтровывали, промывали несколько раз водой, отфильтровывали при отсасывании и высушивали в вакууме. Точка плавления: 185-191°С.
Стадия В. 2-Ацетил-7-метокси-2Н-1,2-бензотиазин-4-ол 1,1-диоксид.
Раствор этанолата натрия в этаноле получали путем растворения 1,08 г натрия в 23 мл этанола в колбе с обратным холодильником. Температуру раствора доводили до 40°С и к нему при перемешивании добавляли 6,30 г продукта со стадии А. Реакционная смесь становилась густой. При перемешивании добавляли 5 мл этанола и нагревали дополнительно в течение 10 мин при 50-55°С. Затем реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и подкисляли 3н. НС1 и образованный желтый осадок отфильтровывали. Точка плавления: 162-166°С.
Стадия С. 7-Метокси-2,3-дигидро-4Н-1,2-бензотиазин-4,4-этилепедиокси 1,1-диоксид.
5,35 г продукта, полученного на вышеописанной стадии, 200 мг паратолуолсульфокислоты и 5,6 мл этиленгликоля перемешивали в колбе с обратным холодильником в 200 мл бензола в круглодонной колбе, в которой установлено устройство Осап-Б1агк. После нагревания в колбе с обратным холодильником в течение 72 ч бензол выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате и органическую фазу промывали водой и затем насыщенным №С1. Высушивали, фильтровали и выпаривали, получая таким образом масло, которое кристаллизовали из смеси этилового эфира/изопропилового эфира. Точка плавления: 100-110°С.
Стадия Ό. 7-Метокси-2,3-дигидро-4Н-1,2-бензотиазин-4-он 1,1-диоксид.
Раствор 2,63 г продукта, полученного на вышеописанной стадии, в смеси 50 мл метанола и 50 мл 3 н. НС1 перемешивали в колбе с обратным холодильником в течение 15 мин. Метанол выпаривали в вакууме и водную фазу экстрагировали эфиром. Органическую фазу высушивали и обрабатывали животным углем. После фильтрации и выпаривания остаток ресуспендировали в изопропиловом эфире и твердое вещество отфильтровывали. Точка плавления: 124-127°С.
Стадия Е. 7-Метокси-3,4-дигидро-2Н-1,2-бензотиазин 1,1-диоксид.
1,77 г продукта, полученного на вышеописанной стадии, в 40 мл уксусной кислоты гидрировали под давлением 5 бар при 70°С в присутствии 1,75 г 10% Ρά/С. Смесь оставляли охладиться до температуры окружающей среды и катализатор отфильтровывали. Фильтрат выпаривали досуха и остаток хроматографировали на диоксиде кремния, используя систему 95/5 метиленхлорида/этилацетата в качестве элюента, получая требуемый продукт. Точка плавления: 144-145°С.
Стадия Р. 3,4-Дигидро-2Н-1,2-бензотиазин-7-ол 1,1-диоксид.
14,1 мл 1М раствора ВВг3 в метиленхлориде по каплям добавляли к раствору 1 г продукта, полученного на вышеописанной стадии, в 45 мл метиленхлорида, охлажденного до -35°С. Смесь оставляли нагреться до температуры окружающей среды. После перемешивания в течение 3 ч при температуре окружающей среды реакционную смесь вливали в воду при 5°С и экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединяли, промывали насыщенным №С1, высушивали, фильтровали и выпаривали. Полу
- 6 007271 чали твердое вещество, которое ресуспендировали в небольшом количестве изопропилового эфира. Указанный в заглавии продукт отфильтровывали. Точка плавления: 173-177°С.
Элементный микроанализ:
Теоретический 48,23 4,55 7,03 16,09
Эмпирический 48,53 4,54 7,16 15,82
Пример 2. 1,1-Диоксидо-3,4-дигидро-2Н-1,2-бензотиазин-7-ил бензоат.
Получали требуемый продукт путем бензоилирования соединения из примера 1 с хлоридом бензойной кислоты в дихлорметане в присутствии 1,5 экв. триэтиламина и каталитического количества диметиламинопиридина. Точка плавления: 15з-156°С.
Элементный микроанализ:
С Н N 5
Теоретический 59,39 4,32 4,62 10,57
Эмпирический 59,48 4,38 4,69 10,67
Пример 3. 3-Метил-1,1-диоксидо-3.4-дигидро-2Н-1,2,4-бензотиазин-7-ил бензоат.
Стадия А. 7-Метокси-3-метил-3,4-дигидро-2Н-1,2,4-бензотиадиазин 1,1-диоксид.
829 мкл ацетальдегида добавляли к суспензии 20 г 2-амино-5-метоксибензолсульфонамида в 20 мл безводного этанола. Реакционная смесь становилась гомогенной, и ее нагревали в колбе с обратным холодильником в течение з0 мин. Этанол выпаривали в вакууме. Твердое вещество ресуспендировали в эфире и отфильтровывали. Твердое вещество ресуспендировали в 40 мл этанола, нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 15 мин и оставляли охладиться до комнатной температуры. Получали требуемый продукт после фильтрации. Точка плавления: 208-218°С.
Стадия В. 3-Метил-3,4-дигидро-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-ол 1,1-диоксид.
1,76 мл ВВг3 по каплям добавляли к суспензии 1,70 г продукта, полученного на вышеописанной стадии, в 85 мл метиленхлорида, охлажденного до -65°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин при -65°С и затем температуру реакционной смеси возвращали до температуры окружающей среды. Через з ч выдерживания при температуре окружающей среды смесь вливали в лед. После того как лед растаял, водную фазу экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединяли, промывали и высушивали. Требуемый продукт очищали путем хроматографии на диоксиде кремния, используя систему 98/2 метиленхлорида/метанола в качестве элюента. Точка плавления: 210-212°С.
Стадия С. з-Метил-1,1-диоксидо-з,4-дигидро-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-ил бензоат.
Получали требуемый продукт путем бензоилирования продукта, описанного на стадии В, с хлоридом бензойной кислоты в дихлорметане в присутствии 1,5 экв. триэтиламина и каталитического количества диметиламинопиридина. Точка плавления: 209-211°С.
Элементный микроанализ:
С Н N 8
Теоретический 56,59 4,43 8,80 10,07
Эмпирический 56,56 4,43 8,68 10,25
Пример 4. 4-Метил-з,4-дигидро-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-ол 1,1-диоксид.
Стадия А. 7-Метокси-4Н-1,2 ,4-бензотиадиазин 1,1-диоксид.
Суспензию з,0 г 2-амино-5-метоксибензолсульфонамида перемешивали в течение одной ночи при 80°С в присутствии 1,з1 г гидрохлорида формамидина и 2,27 мл триэтиламина в 50 мл толуола. Толуол выпаривали в вакууме. Остаток ресуспендировали в воде и осадок отфильтровывали. Точка плавления: 25з-257°С.
Стадия В. 7-Метокси-4-метил-4Н-1,2,4-бензотиадиазин 1,1-диоксид.
2,88 г продукта, полученного на вышеописанной стадии, порциями добавляли к суспензии 9 мл ДМФА, содержащей 570 мг 60% ΝαΗ в минеральном масле. Перемешивали в течение 30 мин до получения черного раствора. К нему по каплям добавляли 929 мкл йодометана. Продолжали перемешивать в течение 1 ч и реакционную смесь осаждали путем добавления воды. Осадок отфильтровывали и промывали водой и затем эфиром, получая требуемый продукт. Точка плавления: 205-209°С.
Стадия С. 7-Метокси-4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,2,4-бензотиадиазин 1,1-диоксид.
1,19 г борогидрида натрия добавляли к суспензии 2,37 г продукта, полученного на вышеописанной стадии, в 40 мл этанола. Смесь постепенно становилась гомогенной. После осуществления взаимодействия при температуре окружающей среды в течение 1 ч смесь охлаждали на ледяной бане и нейтрализова- 7 007271 ли путем добавления 1н. НС1. Белый осадок перемешивали в течение 15 мин и указанный в заглавии продукт отфильтровывали. Точка плавления: 126-128°С.
Стадия Ό. 4-Метил-3,4-дигидро-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-ол 1,1-диоксид.
79,3 ммоль трибромида бора по каплям добавляли к суспензии, содержащей 2 г продукта, полученного на вышеописанной стадии, в 200 мл дихлорметана, выдерживая при -60°С в атмосфере азота. Температуру поддерживали в течение 1 ч и затем температуру доводили до температуры окружающей среды и перемешивали всю ночь. После охлаждения реакционной смеси на ледяной бане добавляли 100 мл воды и двухфазную систему интенсивно перемешивали. Полученную таким образом суспензию фильтровали. Полученное твердое вещество промывали водой, эфиром и высушивали, получая требуемый продукт. Точка плавления: 168-172°С.
Элементный микроанализ:
С Н N 8
Теоретический 44,85 4,70 13,08 14,97
Эмпирический 45,10 4,83 12,64 14,77
Пример 5. 4-Метил-1,1-диоксидо-3,4-дигидро-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-ил бензоат.
Получали требуемый продукт путем бензоилирования соединения из примера 4 с хлоридом бензойной кислоты в дихлорметане в присутствии 1,5 экв. триэтиламина и каталитического количества диметиламинопиридина. Точка плавления: 199-201°С.
Элементный микроанализ:
С Н N 8
Теоретический 56,59 4,43 8,80 10,07
Эмпирический 56,71 4,37 8,56 10,03
Пример 6. 4-Этил-3,4-дигидро-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-ол 1,1-диоксид.
Получали требуемый продукт в соответствии с методикой, описанной в примере 4, заменяя йодометан йодоэтаном на стадии В. Точка плавления: 214-218°С.
Элементный микроанализ
С Н N 8
Теоретический 47,36 5,30 12,27 14,05
Эмпирический % 47,07 5,52 11,90 14,00
Пример 7. 4-Этил-1,1-диоксидо-3,4-дигидро-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-ил бензоат.
Получали требуемый продукт путем бензоилирования соединения из примера 6 с хлоридом бензойной кислоты в дихлорметане в присутствии 1,5 экв. триэтиламина и каталитического количества диметиламинопиридина. Точка плавления: 148-152°С.
Элементный микроанализ:
С Н N 8
Теоретический 57,82 4,85 8,43 9,65
Эмпирический % 57,87 4,94 8,21 9,67
Пример 8. 3-Циклогексил-3,4-дигидро-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-ол 1,1-диоксид.
Продукт получали в соответствии с методикой, описанной в примере 3, путем замены ацетальдегида циклогексилкарбоксальдегидом на стадии А. Точка плавления: 268-273°С.
Элементный микроанализ:
С Н N 8
Теоретический 55,30 6,43 9,92 11,36
Эмпирический % 54,81 6,38 9,44 11,12
Пример 9. 3-Циклогексил-1,1-диоксидо-3,4-дигидро-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-ил бензоат.
Получали требуемый продукт путем бензоилирования соединения из примера 8 с хлоридом бензойной кислоты в дихлорметане в присутствии 1,5 экв. триэтиламина и каталитического количества диметиламинопиридина. Точка плавления: 214-218°С.
- 8 007271
Элементный микроанализ
С Н N 5
Теоретический 62,16 5,74 7,25 8,3
Эмпирический 61,86 5,84 7,05 8,27
Фармакологические исследования соединений по изобретению
Исследования возбуждающих токов, вызванных АМРА, на ооцитах лягушки.
а) Способ.
Получали мРНК из коры головного мозга самцов крыс ^Маг при помощи способа с использованием тиоцианата гуанидина/фенола/хлороформа. Выделяли поли-(А ) мРНК путем хроматографии на олиго-άΤ целлюлозе и вводили в дозе 50 нг на ооцит. Ооциты инкубировали 2-3 дня при 18°С, чтобы позволить проявиться экспрессии рецепторов, и затем хранили при 8-10°С.
Электрофизиологическую регистрацию осуществляли в камере Р1ех1д1азз® при 20-24° С в среде ОК2 (1. Ехр. Ζοο1., 1973, 184, 321-334) при помощи 2-электродного уо11аде-с1атр метода, третий электрод, помещенный в ванну, был контрольным, как описано в ссылке.
Все соединения применяли при помощи инкубационной среды и электрический ток измеряли в конце периода введения. АМРА использовали в концентрации 10 мкМ. Для каждого исследуемого соединения определяли концентрацию, которая вызывает двукратное увеличение (ЕС2Х) или пятикратное увеличение (ЕС5Х) интенсивности тока, вызванного одним АМРА (5-50 нА).
б) Результаты.
Соединения по изобретению в значительной степени усиливают возбуждающие действие АМРА, и их активность существенно выше по сравнению с активностью сравнительных соединений.
Соединение из примера 2, в частности, обеспечивает ЕС2Х при концентрации 11,9 мкМ и ЕС5Х при концентрации 49,3 мкМ.
Фармацевтическая композиция
Состав для приготовления 1000 таблеток, каждая из которых содержит дозу 100 мг
Соединение из примера 1 100 г
Гидроксипропилцеллюлоза 2 г
Пшеничный крахмал 10 г
Лактоза 100 г
Стеарат магния 3 г
Тальк 3 г
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (12)

1. Соединения формулы (I) где К1 представляет собой гидроксильную группу или КСО-О-группу,
К, К', которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой линейную или разветвленную С1-С6-алкильную группу, необязательно замещенную арильной группой, линейную или разветвленную С2-С6-алкенильную группу, необязательно замещенную арильной группой, линейную или разветвленную С1-С6-пергалоалкильную группу, С3-С7-циклоалкильную группу, адамантильную группу, арильную группу или гетероарильную группу,
К3 представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную С1-С6 алкильную группу или С3-С7-циклоалкильную группу,
А представляет собой СК4К5-группу или ЫКл-группу,
К4 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную С1-С6-алкильную группу,
К5 представляет собой атом водорода или атом галогена, их изомеры и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, при этом подразумевается, что арильная группа обозначает ароматическую моноциклическую группу или бициклическую группу, в которой по крайней мере одно из колец является ароматическим, необязательно замещенную одной или более одинаковых или разных групп: галогеном, линейным или разветвленным С1-С6-алкилом, линейным или разветвленным С1-С6-алкокси, линейным или разветвленным С1-С6-пергалоалкилом, линейным или разветвленным С1-С6-пергалоалкокси, гидрокси, циано, нитро, амино (необязательно замещенным одной или более линейной или разветвленной С1-С6-алкильными группами), аминосульфонилом
- 9 007271 (необязательно замещенным одной или более линейной или разветвленной С|-С6-алкильными группами) или фенилом (необязательно замещенным одной или более одинаковых или разных групп: галогеном, линейным или разветвленным С1-С6-алкилом, линейным или разветвленным С1-С6-пергалоалкилом, гидрокси или линейным или разветвленным С1-С6-алкокси), гетероарильная группа обозначает ароматическую моноциклическую группу или бициклическую группу, в которой по крайней мере одно из колец является ароматическим, содержащую один, два или три одинаковых или разных гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенную одной или более одинаковых или разных групп: галогеном, линейным или разветвленным С1-С6алкилом, линейным или разветвленным С1-С6-алкокси, линейным или разветвленным С1-С6пергалоалкилом, линейным или разветвленным С1-С6-пергалоалкокси, гидрокси, циано, нитро, амино (необязательно замещенным одной или более линейной или разветвленной С1-С6-алкильными группами) или аминосульфонилом (необязательно замещенным одной или более линейной или разветвленной С1С6-алкильными группами).
2. Соединения формулы (I) в соответствии с п.1, в которых А представляет собой СК^К^-группу.
3. Соединения формулы (I) в соответствии с п.1, в которых А представляет собой ΝΚψ
4. Соединения формулы (I) в соответствии с любым из пп.1-3, в которых группа К1 расположена в
7-м положении соединения формулы (I).
5. Соединения формулы (I) в соответствии с любым из пп.1-4, в которых К1 представляет собой гидроксильную группу.
6. Соединения формулы (I) в соответствии с любым из пп.1-4, в которых К1 представляет собой КСО-О-группу.
7. Соединения формулы (I) в соответствии с любым из пп.1-6, в которых К2 представляет собой атом водорода.
8. Соединение формулы (I) в соответствии с п.1, которое представляет собой 1,1-диоксидо-3,4дигидро-2Н- 1,2-бензотиазин-7-ил бензоат.
9. Способ получения соединений формулы (I), в которой А представляет собой СК4К5-группу, который характеризуется тем, что в качестве исходного вещества применяют соединение формулы (II) где К'1 представляет собой линейную или разветвленную С1-С6-алкоксигруппу,
К'2 представляет собой атом водорода, атом галогена или линейную или разветвленную С1-С6алкоксигруппу, которое подвергают реакции с хлорацетоном в присутствии неорганического основания в среде диметилформамида, получая соединение формулы (III) где К'1 и К'2 имеют значения, указанные выше, которое подвергают перегруппировке в щелочной среде, получая соединение формулы (IV)
ЗС ΝΗ κ·2 но 0 (IV),
где К'1 и К'2 имеют значения, указанные выше, которое деацетилируют путем нагревания с обратным холодильником в среде бензола в присутствии избытка этиленгликоля и каталитического количества η-толуолсульфокислоты, получая соединение формулы (V)
- 10 007271 где К и К'2 имеют значения, указанные выше, которое гидролизируют в кислой среде, получая соединение формулы (УТа) где К'1 и К'2 имеют значения, указанные выше, в котором, необязательно, если К3 не представляет собой атом водорода, атом азота защищают защитной группой и которое затем, после обработки сильным основанием, подвергают реакции с соединением формулы К'3-Р, где К'3 представляет собой линейную или разветвленную С1-Сб-алкильную группу или С3-С7-циклоалкильную группу и Р представляет собой уходящую группу, получая, после снятия защиты с атома азота, соединение формулы (УГа) где К'1, К'2 и К'3 имеют значения, указанные выше, где соединение формулы (Ма) или (УГа), представленное формулой (VI) где К'1 и К'2 имеют одинаковые значения и
К3 имеет значения, указанные для формулы (I), или подвергают каталитическому восстановлению, получая соединение формулы (VII) где К'1, К'2 и К3 имеют значения, указанные выше, или превращают в спирт путем реакции с гидридом и гидроксильную группу полученного соединения превращают в атом галогена путем взаимодействия с подходящим реагентом, получая соединение формулы (VIII)
- 11 007271 где К'1, К'2 и К3 имеют значения, указанные выше, К'5 представляет собой атом галогена, или подвергают реакции с магнийорганическим соединением К'4 МдВг, где К'4 представляет собой линейную или разветвленную С1-С6-алкильную группу, получая соединение формулы (У1Ь) где К'1, К'2, К3 и К'4 имеют значения, указанные выше, где соединение формулы (У1Ь) или подвергают каталитическому восстановлению, получая соединение формулы (IX) где К1!, К'2, К3 и К'4 имеют значения, указанные выше, или гидроксильную группу которого превращают в атом галогена путем взаимодействия с подходящим реагентом, получая соединение формулы (X) где К\, К'2, К3 и К'4 имеют значения, указанные выше, и
К'5 представляет собой атом галогена, группу К\ и группу К'2, если она представляет собой линейную или разветвленную С1-С6алкоксигруппу, в соединениях формул (νΐΙ)-(Χ) превращают в гидроксильные группы, получая соединение формулы (Ι/а), частный случай соединений формулы (I) где К3, К4 и К5 имеют значения, указанные для формулы (I), и
К2 представляет собой атом водорода, атом галогена или гидроксильную группу, гидроксильную функциональную группу или группы в соединении формулы (Га), если это является желательным, превращают в соответствующие сложноэфирные группы, где соединение формулы (Га) и его соответствующие сложные эфиры, которые представляют собой совокупность соединений формулы (I), очищают, при необходимости, в соответствии с обычными способами очистки, необязательно разделяют на изомеры в соответствии с обычными способами разделения и превращают, если это является желательным, в их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
10. Способ получения соединений формулы (I), в которой А представляет собой ЫК4-группу, который характеризуется тем, что в качестве исходного вещества применяют соединение формулы (XI)
- 12 007271 где К'1 представляет собой линейную или разветвленную С1-С6-алкоксигруппу,
К'2 представляет собой атом водорода, атом галогена, линейную или разветвленную С1-С6алкоксигруппу, которую циклизуют или в присутствии амидина формулы (XII) где К3 имеет значения, указанные для формулы (I), получая соединение формулы (XIII) где К'1, К'2 и К3 имеют значения, указанные выше, которое или восстанавливают, используя гидрид металла, получая соединение формулы (XIV) где К'1, К'2 и К3 имеют значения, указанные выше, или алкилируют путем обработки сильным основанием в присутствии алкилирующего средства К4'Х, где К'4 представляет собой линейную или разветвленную С1-Сб-алкильную группу и X представляет собой атом галогена, и затем восстанавливают, получая соединение формулы (XV) где К'1, К'2, К3 и К'4 имеют значения, указанные выше, или циклизуют в присутствии альдегида формулы (XVI) где К3 имеет значения, указанные для формулы (I), получая соединение формулы (XIV), описанное выше, группу К'1 и группу К'2, если она представляет собой линейную или разветвленную С1-С6алкоксигруппу, в соединении формулы (XIV) или (XV) превращают в гидроксильные группы, получая соединение формулы р/Ь), частный случай соединений формулы (I)
- 13 007271 где К3 и К4 имеют значения, указанные для формулы (I), и
К2 представляет собой атом водорода, атом галогена или гидроксильную группу, гидроксильную функциональную группу или группы в соединении формулы (Ι/Ь), если это является желательным, превращают в соответствующие сложноэфирные группы, где соединение формулы (Ι/Ь) и его соответствующие сложные эфиры, которые представляют собой совокупность соединений формулы (I), очищают, при необходимости, в соответствии с обычными способами очистки, необязательно разделяют на изомеры в соответствии с обычными способами разделения и превращают, если это является желательным, в их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
11. Фармацевтические композиции, которые содержат в качестве активного компонента соединение в соответствии с любым из пп.1-8 в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми, инертными, нетоксичными наполнителями или носителями.
12. Применение фармацевтической композиции по п.11 в качестве лекарственного средства, модулирующего АМРА.
EA200400756A 2001-12-21 2002-12-20 Соединения бензотиазина и бензотиадиазина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат EA007271B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0116622A FR2833950B1 (fr) 2001-12-21 2001-12-21 Nouveaux derives de benzothiazine et de benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
PCT/FR2002/004484 WO2003053947A1 (fr) 2001-12-21 2002-12-20 Derives de benzothia(dia)zine et leur utilisation comme modulateurs ampa

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200400756A1 EA200400756A1 (ru) 2004-10-28
EA007271B1 true EA007271B1 (ru) 2006-08-25

Family

ID=8870810

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200400756A EA007271B1 (ru) 2001-12-21 2002-12-20 Соединения бензотиазина и бензотиадиазина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат

Country Status (26)

Country Link
US (1) US7250411B2 (ru)
EP (1) EP1456189B1 (ru)
JP (1) JP2005517668A (ru)
KR (1) KR100606606B1 (ru)
CN (1) CN1606550A (ru)
AR (1) AR038029A1 (ru)
AT (1) ATE366245T1 (ru)
AU (1) AU2002365017B2 (ru)
BR (1) BR0215145A (ru)
CA (1) CA2471057A1 (ru)
DE (1) DE60221041T2 (ru)
DK (1) DK1456189T3 (ru)
EA (1) EA007271B1 (ru)
ES (1) ES2289182T3 (ru)
FR (1) FR2833950B1 (ru)
GE (1) GEP20063758B (ru)
HU (1) HUP0402584A2 (ru)
MA (1) MA27089A1 (ru)
MX (1) MXPA04005838A (ru)
NO (1) NO20042684L (ru)
NZ (1) NZ533330A (ru)
PL (1) PL369767A1 (ru)
PT (1) PT1456189E (ru)
UA (1) UA78743C2 (ru)
WO (1) WO2003053947A1 (ru)
ZA (1) ZA200404296B (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2856065B1 (fr) * 2003-06-13 2005-08-19 Servier Lab Nouveaux derives de benzothiazine et benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2856064B1 (fr) * 2003-06-13 2005-08-19 Servier Lab Nouveaux derives de benzothiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2865474B1 (fr) * 2004-01-26 2008-06-13 Servier Lab Nouveaux derives de benzothiazines fluorees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2877342B1 (fr) * 2004-11-03 2007-01-26 Servier Lab Nouveaux derives de benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2877338B1 (fr) * 2004-11-03 2007-01-26 Servier Lab Nouveaux derives de benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2879201B1 (fr) * 2004-12-10 2007-02-16 Servier Lab Nouveaux derives de benzothiazine et benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB0724625D0 (en) * 2007-12-18 2008-01-30 Glaxo Group Ltd Novel compounds

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUT70955A (en) * 1992-04-15 1995-11-28 Rhone Poulenc Rorer Sa 3,4-dihydro-1,1-dioxo-2h-1,2,4-benzothiadiazine-3-carboxylic acid derivatives, preparation thereof and drugs containing same
AU4345297A (en) * 1996-09-17 1998-04-14 Regents Of The University Of California, The Benzothiadiazide derivatives and their use as allosteric up-modulators of the ampa receptor
EE200000468A (et) * 1998-02-18 2002-04-15 Neurosearch A/S Ühendid, nende kasutamine ja farmatseutiline kompositsioon
FR2801587B1 (fr) * 1999-11-30 2002-01-11 Adir Nouveaux derives de benzothiadiazines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
GEP20063758B (en) 2006-02-27
EP1456189A1 (fr) 2004-09-15
MXPA04005838A (es) 2004-09-10
MA27089A1 (fr) 2004-12-20
NZ533330A (en) 2006-05-26
DE60221041D1 (de) 2007-08-16
ZA200404296B (en) 2005-06-01
US20050014744A1 (en) 2005-01-20
CN1606550A (zh) 2005-04-13
ES2289182T3 (es) 2008-02-01
KR20040065276A (ko) 2004-07-21
AR038029A1 (es) 2004-12-22
BR0215145A (pt) 2004-10-19
PT1456189E (pt) 2007-09-20
JP2005517668A (ja) 2005-06-16
CA2471057A1 (fr) 2003-07-03
AU2002365017A1 (en) 2003-07-09
ATE366245T1 (de) 2007-07-15
EP1456189B1 (fr) 2007-07-04
AU2002365017B2 (en) 2007-12-13
FR2833950A1 (fr) 2003-06-27
PL369767A1 (en) 2005-05-02
EA200400756A1 (ru) 2004-10-28
KR100606606B1 (ko) 2006-08-01
NO20042684L (no) 2004-06-25
DK1456189T3 (da) 2007-11-05
US7250411B2 (en) 2007-07-31
HUP0402584A2 (hu) 2005-04-28
DE60221041T2 (de) 2008-04-10
FR2833950B1 (fr) 2005-12-16
UA78743C2 (en) 2007-04-25
WO2003053947A1 (fr) 2003-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2005229698A1 (en) New benzothiadiazine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EA007271B1 (ru) Соединения бензотиазина и бензотиадиазина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат
AU2009202704B2 (en) New cycloalkylated benzothiadiazines, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU2002364674B2 (en) Novel benzothiazine and benzothiadiazine derivatives, method for preparing same and pharmaceutical compositions containing same
US6635635B2 (en) Benzothiadiazine compounds
KR100586683B1 (ko) 벤조티아진 및 벤조티아디아진 화합물, 이들의 제조방법및 이들을 함유하는 약제 조성물
KR100586684B1 (ko) 벤조티아진 및 벤조티아디아진 유도체, 이의 제조 방법 및이를 함유하는 약제 조성물
NZ543359A (en) Benzothiadiazine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU