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Die
vorliegende Erfindung betrifft neue Benzothiazin- und Benzothiadiazin-Derivate,
Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische
Zubereitungen.
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Es
ist bereits anerkannt, dass reizende Aminosäure und insbesondere Glutamat
eine wesentliche Rolle in den physiologischen Prozessen der neuronalen
Plastizität
und bei den davon abhängigen
Mechanismen des Lernens und des Gedächtnisses spielen. Pathophysiologische
Untersuchungen haben deutlich gezeigt, dass ein Mangel der glutamatergischen
Neurotransmission eng mit der Entwicklung der Alzheimerschen Krankheit
verknüpft
ist (Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 16 (1992), 13–24; Progress
in Neurobiology, 39 (1992), 517–545).
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Weiterhin
hat eine Vielzahl von Arbeiten während
der letzten Jahre gezeigt, dass Rezeptor-Untertypen für reizende
Aminosäuren
und ihre funktionellen Wechselwirkungen verantwortlich sind (Molecular
Neuropharmacology, 2 (1992), 15–31).
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Von
diesen Rezeptoren scheint der Rezeptor für AMPA ("α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsäure") am stärksten beteiligt
zu sein bei Phänomenen
der physiologischen Nervenreizbarkeit und insbesondere bei jenen,
die bei den Gedächtnisprozessen
beteiligt sind. Beispielsweise konnte gezeigt werden, dass das Lernvermögen mit
der Steigerung der Bindung von AMPA an seinen Rezeptor im Hippocampus,
einer der essentiellen Gehirnzonen der mnemokognitiven Prozesse,
verbunden ist. Entsprechend wurde in allerjüngster Zeit beschrieben, dass
nootrope Mittel, wie Aniracetam, in positiver Weise die AMPA-Rezeptoren
von Nervenzellen modulieren (Journal of Neurochemistry, 58 (1992),
1199–1204).
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In
der Literatur wurde beschrieben, dass Verbindungen mit Benzamidstruktur
diesen gleichen Wirkungsmechanismus zeigen und die Gedächtnisleistung
verbessern (Synpase, 15 (1993), 326–329). Insbesondere ist die
Verbindung BA 74 von diesen neuen pharmakologischen Mitteln das
aktivste.
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Schließlich beschreibt
das Patent
EP 692 484 ein
Benzothiadiazin-Derivat, welches eine begünstigende Wirkung auf den AMPA-Strom
ausübt
und die Patentanmeldung
WO 99/42456 offenbart
unter anderem bestimmte Benzothiadiazin-Derivate als Modulatoren der AMPA-Rezeptoren.
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Die
Benzothiadiazin-Derivate, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung
sind, besitzen neben der Tatsache, dass sie neu sind, in überraschender
Weise pharmakologische Wirkungen auf den AMPA-Strom, die deutlich
größer sind
als jene, die mit Verbindungen ähnlicher
Struktur, die in dem Stand der Technik beschrieben sind, erreicht
werden. Sie sind daher nützlich
als AMPA-Modulatoren für
die Behandlung oder die Vorbeugung von mnemokognitiven Störungen,
die mit dem Altern verknüpft
sind, von Angstsyndromen oder Depressionssyndromen, progressiven
neurogenerativen Erkrankungen, der Alzheimerschen Krankheit, der
Pickschen Krankheit, der Huntington Chorea, der Schizophrenie, von
Folgen von akuten neurodegenerativen Erkrankungen und Folgen von
Ischämie
und Folgen der Epilepsie. Insbesondere betrifft die Erfindung die
Verbindungen der Formel (I):
in der:
R
1 eine
Hydroxygruppe oder eine Gruppe RCO-O- bedeutet,
R
2 ein
Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe oder eine Gruppe
R'CO-O bedeutet,
R
und R', die gleichartig
oder verschieden sind, eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls
durch eine Arylgruppe substituierte (C
1-C
6)-Alkylgruppe, geradkettige oder verzweigte,
gegebenenfalls durch eine Arylgruppe substituierte (C
2-C
6)-Alkenylgruppe,
geradkettige oder verzweigte (C
1-C
6)-Perhalogenalkylgruppe, (C
3-C
7)-Cycloalkylgruppe, Adamantylgruppe, Arylgruppe
oder Heteroarylgruppe bedeuten,
R
3 ein
Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte (C
1-C
6)-Alkylgruppe oder eine (C
3-C
7)-Cycloalkylgruppe bedeutet,
A eine
Gruppe CR
4R
5 oder
eine Gruppe NR
4 bedeutet,
R
4 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige
oder verzweigte (C
1-C
6)-Alkylgruppe
bedeutet,
R
5 ein Wasserstoffatom oder
ein Halogenatom bedeutet,
deren Isomere sowie deren Additionssalze
mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base,
mit der
Maßgabe,
dass:
- – R1 eine Gruppe RCO-O- bedeutet, wenn sie in
der 5-Stellung der Verbindung der Formel (I) steht,
- – man
unter einer Arylgruppe eine aromatische monocyclische Gruppe oder
eine bicyclische Gruppe, bei der mindestens einer der Ringe aromatisch
ist, versteht, die gegebenenfalls substituiert ist durch ein oder mehrere
gleichartige oder verschiedenartige Halogenatome, geradkettige oder
verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen,
geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkoxygruppen, geradkettige oder verzweigte
(C1-C6)-Perhalogenalkylgruppen,
geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Perhalogenalkoxygruppen, Hydroxygruppen, Cyanogruppen,
Nitrogruppen, Aminogruppen (die gegebenenfalls durch eine oder mehrere
geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen
substituiert sind), Aminosulfonylgruppen (die gegebenenfalls durch eine
oder mehrere geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen substituiert sind) oder Phenylgruppen
(die gegebenenfalls durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedene
Halogenatome, geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen,
geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Perhalogenalkylgruppen, Hydroxygruppen
oder geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkoxygruppen substituiert sind),
- – man
unter einer Heteroarylgruppe eine aromatische monocyclische Gruppe
oder eine bicyclische Gruppe, bei der mindestens einer der Ringe
aromatisch ist, und die ein, zwei oder drei gleichartige oder verschiedenartige
Heteroatome ausgewählt
aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält, versteht, die gegebenenfalls
substituiert ist durch ein oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige
Halogenatome, geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen, geradkettige oder verzweigte
(C1-C6)-Alkoxygruppen,
geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Perhalogenalkylgruppen,
geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Perhalogenalkoxygruppen, Hydroxygruppen,
Cyanogruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen (die gegebenenfalls durch
eine oder mehrere geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen substituiert sind) oder Aminosulfonylgruppen
(die gegebenenfalls durch eine oder mehrere geradkettige oder verzweigte
(C1-C6)-Alkylgruppen
substituiert sind).
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Als
pharmazeutisch annehmbare Säuren
kann man in nicht einschränkender
Weise nennen: Chlorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure,
Phosphonsäure,
Essigsäure,
Trifluoressigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, Camphersäure etc...
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Als
pharmazeutisch annehmbare Basen kann man in nicht einschränkender
Weise nennen: Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triethylamin, tert.-Butylamin etc...
Die bevorzugten Arylgruppen sind die gegebenenfalls substituierten
Phenyl-, Naphthyl- und Tetrahydronaphthyl-gruppen.
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Die
bevorzugten Heteroarylgruppen sind die gegebenenfalls substituierten
Pyridinyl-, Pyrrolyl-, Thienyl-, Furyl-, Imidazolyl- und Indolylgruppen
und noch bevorzugter die Pyridinyl-, Thienyl- und Furylgruppen.
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Die
Gruppe R1 ist vorzugsweise in der Position
7 der Verbindung der Formel (I) gebunden.
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Die
Gruppe R2 ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom,
während
die bevorzugten Gruppen R die Aryl- oder Heteroarylgruppen sind.
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Die
Erfindung erstreckt sich weiterhin auf das Verfahren zur Herstellung
der Verbindungen der Formel (I).
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Das
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), in der
A eine Gruppe CR
4R
5 bedeutet, ist
dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsprodukt eine Verbindung
der Formel (II) verwendet:
in der:
R'
1 eine
geradkettige oder verzweigte (C
1-C
6)-Alkoxygruppe bedeutet und
R'
2 ein
Wasserstoffatom, Halogenatom oder eine geradkettige oder verzweigte
(C
1-C
6)-Alkoxygruppe darstellt,
welche man
der Einwirkung von Chloraceton in Gegenwart einer anorganischen
Base in Dimethylformamid-Medium unterwirft zur Bildung der Verbindung
der Formel (III):
in der R'
1 und R'
2 die
oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche man einer Umlagerung
in basischem Medium unterwirft zur Bildung der Verbindung der Formel
(IV):
in der R'
1 und R'
2 die
oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche durch Erhitzen
zum Sieden am Rückfluss
in Benzolmedium in Gegenwart eines Überschusses von Ethylenglykol
und einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure desacetyliert wird zur
Bildung der Verbindung der Formel (V):
in der R'
1 und R'
2 die
oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche man in saurem
Medium hydrolysiert zur Bildung der Verbindung der Formel (VIa):
in der R'
1 und R'
2 die
oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
bei der man gegebenenfalls
in dem besonderen Fall, da R
3 von einem
Wasserstoffatom verschieden ist, das Stickstoffatom durch eine Schutzgruppe
schützt
und dann nach der Behandlung mit einer starken Base mit einer Verbindung
der Formel R'
3-P behandelt,
in der R'
3 eine
geradkettige oder verzweigte (C
1-C
6)-Alkylgruppe oder eine (C
3-C
7)-Cycloalkylgruppe
und P eine austretende Gruppe bedeuten,
so dass man nach der
Abspaltung der Schutzgruppe des Stickstoffatoms die Verbindung der
Formel (VI'a) erhält:
in der R'
1, R'
2 und
R'
3 die
oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche Verbindungen
der Formeln (VIa) und (VI'a),
die durch die Formel (VI) wiedergegeben werden:
in der R'
1 und R'
2 die
oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R
3 die
bezüglich
der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt,
man:
- – entweder
einer katalytischen Reduktion unterzieht zur Bildung der Verbindung
der Formel (VII): in der R'1 und R'2 die
oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
- – oder
durch Einwirkung eines Hydrids in den Alkohol überführt, dessen Hydroxygruppe man
durch Einwirkung eines geeigneten Reagens in ein Halogenatom umwandelt,
zur
Bildung der Verbindung der Formel (VIII): in der R'1 und R'2 die
oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R'5 ein Halogenatom
bedeutet,
- – oder
der Einwirkung einer magnesiumorganischen Verbindung R'4 MgBr,
worin R'4 eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe
darstellt, unterwirft,
zur Bildung der Verbindung der Formel
(VIb): in der R'1, R'2 und
R'4 die
oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche Verbindung der
Formel (VIb):
- – entweder
einer katalytischen Reduktion unterworfen wird zur Bildung der Verbindung
der Formel (IX): in der R'1, R'2 und
R'4 die
oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
- – oder
bei der eine Hydroxygruppe durch Einwirkung eines geeigneten Reagens
in ein Halogenatom umgewandelt wird,
zur Bildung der Verbindung
der Formel (X): in der R'1, R'2 und
R'4 die
oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R'5 ein Halogenatom
darstellt,
von welchen Verbindungen der Formeln (VII) bis (X)
man die Gruppe R'1 und die Gruppe R'2, wenn diese eine
geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkoxygruppe darstellt, in Hydroxygruppen
umwandelt,
zur Bildung der Verbindung der Formel (I/a), einem
Sonderfall der Verbindungen der Formel (I): in der R4 und
R5 die bezüglich der Formel (I) angegebenen
Bedeutungen besitzen und R''2 ein
Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Hydroxygruppe bedeutet,
von
welchen Verbindungen der Formel (I/a) man gewünschtenfalls die Hydroxyfunktion(en)
in den entsprechenden Ester umwandelt,
welche Verbindungen
der Formel (I/a) und ihre entsprechenden Ester die Gesamtheit der
Verbindungen der Formel (I) bilden,
welche man gegebenenfalls
mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode reinigt, welche man
gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre
Isomeren auftrennt und welche man gewünschtenfalls in ihre Additionssalze
mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base umwandelt.
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Das
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), in der
A eine Gruppe NR
4 bedeutet, ist dadurch
gekennzeichnet, dass man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der
Formel (XI) verwendet:
in der:
R'
1 eine
geradkettige oder verzweigte (C
1-C
6)-Alkoxygruppe bedeutet und
R'
2 ein
Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine geradkettige oder verzweigte
(C
1-C
6)-Alkoxygruppe
bedeutet,
welche man:
- – entweder in Gegenwart eines
Amidins der Formel (XII) cyclisiert: in der:
R3 die
bezüglich
der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt,
zur Bildung
der Verbindung der Formel (XIII): in der R'1, R'2 und
R'3 die
oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche:
- – entweder
mit einem Metallhydrid reduziert wird
zur Bildung der Verbindung
der Formel (XIV): in der R'1, R'2 und
R'3 die
oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
- – oder
durch Einwirkung einer starken Base in Gegenwart eines Alkylierungsmittels
R'4X,
worin R'4 eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe
und X ein Halogenatom bedeuten, alkyliert und dann reduziert wird,
zur
Bildung der Verbindung der Formel (XV): in der R'1, R'2,
R'3 und
R'4 die
oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
- – oder
in Gegenwart eines Aldehyds der Formel (XVI) cyclisiert wird: in der R3 die
bezüglich
der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt,
zur Bildung
der Verbindung der oben beschriebenen Formel (XIV),
von welchen
Verbindungen der Formeln (XIV) bis (XV)
man die Gruppe R'1 und
die Gruppe R'2, wenn diese eine geradkettige oder ver zweigte
(C1-C6)-Alkoxygruppe
bedeutet, in Hydroxygruppen umwandelt,
zur Bildung der Verbindung
der Formel (I/b), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I): in der R3 und
R4 die bezüglich der Formel (I) angegebenen
Bedeutungen besitzen und R''2 ein
Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Hydroxygruppe darstellt,
von
welchen Verbindungen der Formel (I/b) man gewünschtenfalls die Hydroxyfunktion(en)
in die entsprechenden Ester umwandelt,
welche Verbindungen
der Formel (I/b) und ihre entsprechenden Ester die Gesamtheit der
Verbindungen der Formel (I) bilden,
welche man gegebenenfalls
mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode reinigt, man gegebenenfalls mit
Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre Isomeren auftrennt
und gewünschtenfalls
in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder
Base umwandelt.
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Die
Erfindung erstreckt sich weiterhin auf pharmazeutische Zubereitungen,
die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I) zusammen mit einem
oder mehreren inerten, nichttoxischen und geeigneten Hilfsstoffen enthält. Als
erfindungsgemäße pharmazeutische
Zubereitungen kann man insbesondere jene nennen, die für die Verabreichung
auf oralem, parenteralem (intravenösem oder subkutanem) oder nasalem
Wege verabreicht werden können,
einfache oder dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Gelkapseln,
Compretten, Suppositorien, Cremes, Salben, Hautgele, injizierbare
Präparate,
trinkbare Suspensionen etc...
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Die
nützliche
Dosierung variiert in Abhängigkeit
von der Art und der Schwere der Erkrankung, dem Verabreichungsweg
sowie dem Alter und dem Gewicht des Patienten. Diese Dosierung variiert
von 1 bis 5100 mg pro Tag bei einer oder mehreren Gaben.
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Die
folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung, ohne sie jedoch
in irgendeiner Weise einzuschränken.
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Die
verwendeten Ausgangsprodukte sind bekannte Produkte oder werden
mit Hilfe bekannter Verfahrensweisen hergestellt.
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Die
Strukturen der in den Beispielen beschriebenen Verbindungen wurden
mit Hilfe der üblichen
spektrophotometrischen Methoden (Infrarotspektrum, NMR-Spektrum,
Massenspektrum, ...) bestimmt.
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BEISPIEL 1: 3,4-Dihydro-2H-1,2-benzothiazin-7-ol-1,1-dioxid
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Stufe A: 6-Methoxy-2-(2-oxopropyl)-1,2-benzisothiazol-3(2H)-an-1,1-dioxid
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Man
gibt zu einer Suspension von 72 mg 60 %-igem NaH in Mineralöl in 1,6
ml wasserfreiem Dimethylformamid in kleinen Portionen 360 mg 6-Methoxy-1,1-dioxo-1,2-dihydro-benzo[d]isothiazol-3-on.
Nach 30-minütigem
Rühren
bei Raumtemperatur wird das Reaktionsmedium homogen und man gibt
dann 162 μl Chloraceton
zu. Man erhitzt die Reaktionsmischung während 30 Minuten auf 110 °C, läßt auf Raumtemperatur abkühlen und
fällt das
Medium durch Zugabe von Wasser aus. Man filtriert den Niederschlag
ab, spült
ihn mehrfach mit Wasser, saugt ab und trocknet ihn im Vakuum.
Schmelzpunkt:
185–191 °C
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Stufe B: 2-Acetyl-7-methoxy-2H-1,2-benzothiazin-4-ol-1,1-dioxid
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Man
bereitet eine Lösung
von Natriumethanolat durch Auflösen
von 1,08 g Natrium am Rückfluss
in 23 ml Ethanol. Man bringt die Temperatur der Lösung auf
40 °C und
gibt dann unter Rühren
6,30 g des Produkts der Stufe A zu, wobei sich das Reaktionsmedium
verfestigt. Man gibt 5 ml Ethanol zu, um das Rühren zu ermöglichen, und erhitzt während weiterer
10 Minuten auf 50–55 °C. Anschließend kühlt man
das Reaktionsmedium in einem Eisbad ab, säuert mit 3N HCl an und filtriert
den sich bildenden gelben Niederschlag ab.
Schmelzpunkt: 162–166 °C
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Stufe C: 7-Methoxy-2,3-dihydro-4H-1,2-benzothiazin-4,4-ethylendioxy-1,1-dioxid
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Man
erhitzt in einem mit einer Dean-Stark-Vorrichtung ausgerüsteten Kolben
5,35 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts, 200
mg p-Toluolsulfonsäure
und 5,6 ml Ethylenglykol in 200 ml Benzol zum Sieden am Rückfluss.
Nach 72 Stunden am Rückfluss
verdampft man das Benzol im Vakuum, löst den Rückstand in Ethylacetat und
wäscht
die organische Phase mit Wasser und dann mit gesättigter NaCl-Lösung. Man
trocknet, filtriert, dampft ein und erhält ein Öl, welches aus einer Ethylether/Isopropylether-Mischung
kristallisiert.
Schmelzpunkt: 100–110 °C
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Stufe D: 7-Methoxy-2,3-dihydro-4H-1,2-benzothiazin-4-on-1,1-dioxid
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Man
rührt eine
Lösung
von 2,63 g des Produkts der vorhergehenden Stufe während 15
Minuten in einer Mischung aus 50 ml Methanol und 50 ml 3N HCl am
Rückfluss.
Man verdampft dann das Methanol im Vakuum und extrahiert die wässrige Phase
mit Ether. Man trocknet die organische Phase und behandelt sie mit Aktivkohle.
Nach dem Filtrieren und dem Eindampfen nimmt man den Rückstand
mit Isopropylether auf und filtriert den Feststoff ab.
Schmelzpunkt:
124–127 °C
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Stufe E: 7-Methoxy-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid
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Man
hydriert 1,77 g des Produkts der vorhergehenden Stufe in 40 ml Es sigsäure in Gegenwart
von 1,75 g 10 % Pd/C bei 5 bar und 70 °C. Man lässt auf Raumtemperatur abkühlen und
filtriert den Katalysator ab. Man dampft das Filtrat zur Trockne
ein und chromatographiert den Rückstand über Siliciumdioxid
unter Elution mit einer Methylenchlorid/Ethylacetat-Mischung (95/5)
unter Erhalt des erwarteten Produkts.
Schmelzpunkt: 144–145 °C
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Stufe F: 3,4-Dihydro-2H-1,2-benzothiazin-7-ol-1,1-dioxid
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Man
gibt zu einer Lösung
von 1 g des Produkts der vorhergehenden Stufe in 45 ml Methylenchlorid, die
auf –35 °C abgekühlt worden
ist, tropfenweise 14,1 ml einer 1M Lösung von BBr
3 in
Methylenchlorid. Man lässt
auf Raumtemperatur erwärmen,
rührt 3
Stunden bei Raumtemperatur, gießt
dann das Reaktionsmedium in Wasser mit einer Temperatur von 5 °C und extrahiert
mit Ethylacetat. Man vereinigt die organischen Phasen, wäscht sie
mit gesättigter
NaCl-Lösung,
trocknet, filtriert und dampft ein. Man erhält einen Feststoff, den man mit
wenig Isopropylether aufnimmt und filtriert die Titelverbindung
ab.
Schmelzpunkt: 173–177 °C Mikroelementaranalyse:
| C | H | N | S |
%
Theorie | 48,23 | 4,55 | 7,03 | 16,09 |
%
experimentell | 48,53 | 4,54 | 7,16 | 15,82 |
-
BEISPIEL 2: 1,1-Dioxido-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-7-yl-benzoat
-
Man
erhält
das erwartete Produkt durch Benzoylierung der Verbindung des Beispiels
1 mit Benzoesäurechlorid
in Dichlormethan in Gegenwart von 1,5 Äq. Triethylamin und einer katalytischen
Menge Dimethylaminopyridin.
Schmelzpunkt: 153–156 °C Mikroelementaranalyse:
| C | H | N | S |
%
Theorie | 59,39 | 4,32 | 4,62 | 10,57 |
%
experimentell | 59,48 | 4,38 | 4,69 | 10,67 |
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BEISPIEL 3: 3-Methyl-1,1-dioxido-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazin-7-yl- benzoat
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Stufe A: 7-Methoxy-3-methyl-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid
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Man
gibt zu einer Suspension von 20 g 2-Amino-5-methoxy-benzolsulfonamid
in 20 ml wasserfreiem Ethanol 829 μl Acetaldehyd. Das Reaktionsmedium
wird homogen und man erhitzt es während 30 Minuten zum Sieden
am Rückfluss.
Man verdampft das Ethanol im Vakuum, nimmt den Rückstand mit Ether auf und filtriert
ihn ab. Man nimmt den Feststoff mit 40 ml Ethanol auf, erhitzt während 15
Minuten zum Sieden am Rückfluss
und lässt
auf Raumtemperatur abkühlen.
Nach der Filtration erhält
man das erwartete Produkt.
Schmelzpunkt: 208–218 °C
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Stufe B: 3-Methyl-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazin-7-ol-1,1-dioxid
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Man
gibt zu einer Suspension von 1,70 g des Produkts der vorhergehenden
Stufe in 85 ml Methylenchorid, die man auf –65 °C abgekühlt hat, tropfenweise 1,76
ml BBr3. Man rührt die Reaktionsmischung während 45
Minuten bei –65 °C und lässt dann
die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen. Nach 3 Stunden bei
Raumtemperatur gießt
man auf Eis, nachdem das Eis geschmolzen ist, und extrahiert die
wässrige
Phase mit Ethylacetat. Man vereinigt die organische Phase, wäscht sie
und trocknet sie. Man reinigt das erwartete Produkt durch Chromatographie über Siliciumdioxid
unter Elution mit einer Methylenchlorid/Methanol-Mischung (98/2).
Schmelzpunkt:
210–212 °C
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Stufe C: 3-Methyl-1,1-dioxido-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazin-7-yl-benzoat
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Man
erhält
das erwartete Produkt durch Benzoylierung des in der Stufe B beschriebenen
Produkts mit Benzoesäurechlorid
in Dichlormethan in Gegenwart von 1,5 Äq. Triethylamin und einer katalytischen
Menge Dimethylaminopyridin.
Schmelzpunkt: 209–211 °C Mikroelementaranalyse:
| C | H | N | S |
%
Theorie | 56,59 | 4,43 | 8,80 | 10,07 |
%
experimentell | 56,56 | 4,43 | 8,68 | 10,25 |
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BEISPIEL 4: 4-Methyl-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazin-7-ol-1,1-dioxid
-
Stufe A: 7-Methoxy-4H-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid
-
Man
rührt eine
Suspension von 3,0 g 2-Amino-5-methoxy-benzosulfonamid in Gegenwart
von 1,31 g Formamidin-Hydrochlorid und 2,27 ml Triethylamin in 50
ml Toluol über
Nacht bei 80 °C.
Man verdampft dann das Toluol im Vakuum, nimmt den Rückstand
mit Wasser auf und filtriert den Niederschlag ab.
Schmelzpunkt:
253–257 °C
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Stufe B: 7-Methoxy-4-methyl-4H-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid
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Man
gibt zu einer Suspension von 9 ml DMF, die 570 mg 60 %-iges NaH
in Mineralöl
enthält,
portionsweise 2,88 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen
Produkts. Man rührt
während
30 Minuten bis zum Erhalt einer schwarzen Lösung, zu der man dann tropfenweise
928 μl Iodmethan
zusetzt. Man setzt das Rühren
während
1 Stunde fort und fällt
das Reaktionsmedium durch Zugabe von Wasser aus. Man filtriert den
Niederschlag ab, spült
ihn mit Wasser und dann mit Ether und erhält das erwartete Produkt.
Schmelzpunkt:
205–209 °C
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Stufe C: 7-Methoxy-4-methyl-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid
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Man
gibt zu einer Suspension von 2,37 g des Produkts der vorhergehenden
Stufe in 40 ml Ethanol 1,19 g Natriumborhydrid. Das Medium wird
nach und nach homogen. Nach 1 Stunde der Umsetzung bei Raumtemperatur
kühlt man
in einem Eisbad und neutralisiert durch Zugabe von 1N HCl. Man rührt den
weißen Niederschlag
während
15 Minuten und filtriert die Titelverbindung ab.
Schmelzpunkt:
126–128 °C
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Stufe D: 4-Methyl-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazin-7-ol-1,1-dioxid
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Man
gibt zu einer Suspension, die 2 g des in der vorhergehenden Stufe
erhaltenen Produkts in 200 ml Dichlormethan enthält und unter Stickstoff auf –60 °C gehalten
wird, tropfenweise 79,3 mMol Bortribromid. Man hält die Temperatur während einer
Stunde, wonach man das Ganze sich auf Raumtemperatur erwärmen lässt und über Nacht
rührt.
Nach dem Abkühlen
des Reaktionsmediums in einem Eisbad gibt man 100 ml Wasser zu,
rührt das
zweiphasige System heftig und filtriert die in dieser Weise gebildete
Suspension. Man wäscht
den erhaltenen Feststoff mit Wasser und Ether, trocknet und erhält das erwartete
Produkt.
Schmelzpunkt: 168–172 °C Mikroelementaranalyse:
| C | H | N | S |
%
Theorie | 44,85 | 4,70 | 13,08 | 14,97 |
%
experimentell | 45,10 | 4,83 | 12,64 | 14,77 |
-
BEISPIEL 5: 4-Methyl-1,1-dioxido-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazin-7-yl- benzoat
-
Man
erhält
das erwartete Produkt durch Benzoylierung der Verbindung des Beispiels
4 mit Benzoesäurechlorid
in Dichlormethan in Gegenwart von 1,5 Äq. Triethylamin und einer katalytischen
Menge Dimethylaminopyridin.
Schmelzpunkt: 199–201 °C Mikroelementaranalyse:
| C | H | N | S |
%
Theorie | 56,59 | 4,43 | 8,80 | 10,07 |
%
experimentell | 56,71 | 4,37 | 8,56 | 10,03 |
-
BEISPIEL 6: 4-Ethyl-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazin-7-o-1,1-dioxid
-
Man
erhält
das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren
unter Ersatz des Iodmethans in der Stufe B durch Iodethan.
Schmelzpunkt:
214–218 °C Mikroelementaranalyse:
| C | H | N | S |
%
Theorie | 47,36 | 5,30 | 12,27 | 14,05 |
%
experimentell | 47,07 | 5,52 | 11,90 | 14,00 |
-
BEISPIEL 7: 4-Ethyl-1,1-dioxido-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazin-7-yl- benzoat
-
Man
erhält
das erwartete Produkt durch Benzoylierung der Verbindung des Beispiels
6 mit Benzoesäurechlorid
in Dichlormethan in Gegenwart von 1,5 Äq. Triethylamin und einer katalytischen
Menge Dimethylaminopyridin.
Schmelzpunkt: 148–152 °C Mikroelementaranalyse:
| C | H | N | S |
%
Theorie | 57,82 | 4,85 | 8,43 | 9,65 |
%
experimentell | 57,87 | 4,94 | 8,21 | 9,67 |
-
BEISPIEL 8: 3-Cyclohexyl-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazin-7-ol-1,1- dioxid
-
Man
erhält
das Produkt nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren unter
Ersatz des Acetaldehyds in der Stufe A durch Cyclohexylcarboxaldehyd.
Schmelzpunkt:
268–273 °C Mikroelementaranalyse:
| C | H | N | S |
%
Theorie | 55,30 | 6,43 | 9,92 | 11,36 |
%
experimentell | 54,81 | 6,38 | 9,44 | 11,12 |
-
BEISPIEL 9: 3-Cyclohexyl-1,1-dioxido-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazin-7-yl-benzoat
-
Man
erhält
das erwartete Produkt durch Benzoylierung der Verbindung des Beispiels
8 mit Benzoesäurechlorid
in Dichlormethan in Gegenwart von 1,5 Äq. Triethylamin und einer katalytischen
Menge Dimethylaminopyridin.
Schmelzpunkt: 214–218 °C Mikroelementaranalyse:
| C | H | N | S |
%
Theorie | 62,16 | 5,74 | 7,25 | 8,3 |
%
experimentell | 61,86 | 5,84 | 7,05 | 8,27 |
-
PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG DER ERFINDUNGSGEMÄSSEN PRODUKTE
-
Untersuchung der durch AMPA induzierten
Reizströme
in Xenopus-Eizellen
-
a – Methode:
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Man
bereitet die mRNA ausgehend von dem Gehirnkortex von männli chen
Wistar-Ratten nach der Guanidiniumthiocyanat/Phenol/Chloroform-Methode.
-
Man
isoliert die Poly(A+)-mRNA durch Chromatographie über Oligo-dT-Cellulose
und injiziert das Material in einer Menge von 50 ng pro Eizelle.
Man inkubiert die Eizellen während
2 bis 3 Tagen bei 18 °C,
um eine Expression der Rezeptoren zu ermöglichen, und lagert sie dann
bei 8 bis 10 °C.
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Man
bewirkt die elektrophysiologische Aufzeichnung in einer Plexiglas®-Kammer bei 20–24 °C in einem
OR2-Medium (J. Exp. Zool., 184 (1973), 321–334) nach der "Voltage-Clamp"-Methode mit 2 Elektroden, wobei
man eine dritte Elektrode, die als Referenz dient, in das Bad eintaucht.
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Sämtliche
Verbindungen werden über
das Inkubationsmedium zugeführt
und man misst den elektrischen Strom am Ende der Anwendungsperiode.
Man verwendet AMPA in einer Konzentration von 10 μM. Für jede untersuchte
Verbindung bestimmt man die Konzentration, welche die Intensität des allein
durch AMPA (5 bis 50 nA) induzierte Stromintensität verdoppelt
(EC2X) oder verfünffacht
(EC5X).
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b – Ergebnisse:
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
potentialisieren in sehr starkem Maße die reizenden Wirkungen
von AMPA und ihre Aktivität
ist deutlich größer als
die der Vergleichsverbindungen.
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Die
Verbindung des Beispiels 2 besitzt insbesondere einen EC2X-Wert
von 11,9 μM
und einen EC5X-Wert von 49,3 μM.
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PHARMAZEUTISCHE ZUBEREITUNG
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Bestandteile
für die
Herstellung von 1000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 100
mg:
Verbindung
von Beispiel 1 | 100
g |
Hydroxypropylcellulose | 2
g |
Getreidestärke | 10
g |
Lactose | 100
g |
Magnesiumstearat | 3
g |
Talkum | 3
g |