DE60221041T2 - Benzothia(dia)zinderivate und ihre verwendung als ampa-modulatoren - Google Patents

Benzothia(dia)zinderivate und ihre verwendung als ampa-modulatoren Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzothiazin- und Benzothiadiazin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
  • Es ist bereits anerkannt, dass reizende Aminosäure und insbesondere Glutamat eine wesentliche Rolle in den physiologischen Prozessen der neuronalen Plastizität und bei den davon abhängigen Mechanismen des Lernens und des Gedächtnisses spielen. Pathophysiologische Untersuchungen haben deutlich gezeigt, dass ein Mangel der glutamatergischen Neurotransmission eng mit der Entwicklung der Alzheimerschen Krankheit verknüpft ist (Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 16 (1992), 13–24; Progress in Neurobiology, 39 (1992), 517–545).
  • Weiterhin hat eine Vielzahl von Arbeiten während der letzten Jahre gezeigt, dass Rezeptor-Untertypen für reizende Aminosäuren und ihre funktionellen Wechselwirkungen verantwortlich sind (Molecular Neuropharmacology, 2 (1992), 15–31).
  • Von diesen Rezeptoren scheint der Rezeptor für AMPA ("α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsäure") am stärksten beteiligt zu sein bei Phänomenen der physiologischen Nervenreizbarkeit und insbesondere bei jenen, die bei den Gedächtnisprozessen beteiligt sind. Beispielsweise konnte gezeigt werden, dass das Lernvermögen mit der Steigerung der Bindung von AMPA an seinen Rezeptor im Hippocampus, einer der essentiellen Gehirnzonen der mnemokognitiven Prozesse, verbunden ist. Entsprechend wurde in allerjüngster Zeit beschrieben, dass nootrope Mittel, wie Aniracetam, in positiver Weise die AMPA-Rezeptoren von Nervenzellen modulieren (Journal of Neurochemistry, 58 (1992), 1199–1204).
  • In der Literatur wurde beschrieben, dass Verbindungen mit Benzamidstruktur diesen gleichen Wirkungsmechanismus zeigen und die Gedächtnisleistung verbessern (Synpase, 15 (1993), 326–329). Insbesondere ist die Verbindung BA 74 von diesen neuen pharmakologischen Mitteln das aktivste.
  • Schließlich beschreibt das Patent EP 692 484 ein Benzothiadiazin-Derivat, welches eine begünstigende Wirkung auf den AMPA-Strom ausübt und die Patentanmeldung WO 99/42456 offenbart unter anderem bestimmte Benzothiadiazin-Derivate als Modulatoren der AMPA-Rezeptoren.
  • Die Benzothiadiazin-Derivate, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, besitzen neben der Tatsache, dass sie neu sind, in überraschender Weise pharmakologische Wirkungen auf den AMPA-Strom, die deutlich größer sind als jene, die mit Verbindungen ähnlicher Struktur, die in dem Stand der Technik beschrieben sind, erreicht werden. Sie sind daher nützlich als AMPA-Modulatoren für die Behandlung oder die Vorbeugung von mnemokognitiven Störungen, die mit dem Altern verknüpft sind, von Angstsyndromen oder Depressionssyndromen, progressiven neurogenerativen Erkrankungen, der Alzheimerschen Krankheit, der Pickschen Krankheit, der Huntington Chorea, der Schizophrenie, von Folgen von akuten neurodegenerativen Erkrankungen und Folgen von Ischämie und Folgen der Epilepsie. Insbesondere betrifft die Erfindung die Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00020001
    in der:
    R1 eine Hydroxygruppe oder eine Gruppe RCO-O- bedeutet,
    R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe oder eine Gruppe R'CO-O bedeutet,
    R und R', die gleichartig oder verschieden sind, eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls durch eine Arylgruppe substituierte (C1-C6)-Alkylgruppe, geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls durch eine Arylgruppe substituierte (C2-C6)-Alkenylgruppe, geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Perhalogenalkylgruppe, (C3-C7)-Cycloalkylgruppe, Adamantylgruppe, Arylgruppe oder Heteroarylgruppe bedeuten,
    R3 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe oder eine (C3-C7)-Cycloalkylgruppe bedeutet,
    A eine Gruppe CR4R5 oder eine Gruppe NR4 bedeutet,
    R4 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe bedeutet,
    R5 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeutet,
    deren Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base,
    mit der Maßgabe, dass:
    • – R1 eine Gruppe RCO-O- bedeutet, wenn sie in der 5-Stellung der Verbindung der Formel (I) steht,
    • – man unter einer Arylgruppe eine aromatische monocyclische Gruppe oder eine bicyclische Gruppe, bei der mindestens einer der Ringe aromatisch ist, versteht, die gegebenenfalls substituiert ist durch ein oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Halogenatome, geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen, geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkoxygruppen, geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Perhalogenalkylgruppen, geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Perhalogenalkoxygruppen, Hydroxygruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen (die gegebenenfalls durch eine oder mehrere geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen substituiert sind), Aminosulfonylgruppen (die gegebenenfalls durch eine oder mehrere geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen substituiert sind) oder Phenylgruppen (die gegebenenfalls durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedene Halogenatome, geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen, geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Perhalogenalkylgruppen, Hydroxygruppen oder geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkoxygruppen substituiert sind),
    • – man unter einer Heteroarylgruppe eine aromatische monocyclische Gruppe oder eine bicyclische Gruppe, bei der mindestens einer der Ringe aromatisch ist, und die ein, zwei oder drei gleichartige oder verschiedenartige Heteroatome ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält, versteht, die gegebenenfalls substituiert ist durch ein oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Halogenatome, geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen, geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkoxygruppen, geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Perhalogenalkylgruppen, geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Perhalogenalkoxygruppen, Hydroxygruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen (die gegebenenfalls durch eine oder mehrere geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen substituiert sind) oder Aminosulfonylgruppen (die gegebenenfalls durch eine oder mehrere geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen substituiert sind).
  • Als pharmazeutisch annehmbare Säuren kann man in nicht einschränkender Weise nennen: Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, Camphersäure etc...
  • Als pharmazeutisch annehmbare Basen kann man in nicht einschränkender Weise nennen: Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triethylamin, tert.-Butylamin etc... Die bevorzugten Arylgruppen sind die gegebenenfalls substituierten Phenyl-, Naphthyl- und Tetrahydronaphthyl-gruppen.
  • Die bevorzugten Heteroarylgruppen sind die gegebenenfalls substituierten Pyridinyl-, Pyrrolyl-, Thienyl-, Furyl-, Imidazolyl- und Indolylgruppen und noch bevorzugter die Pyridinyl-, Thienyl- und Furylgruppen.
  • Die Gruppe R1 ist vorzugsweise in der Position 7 der Verbindung der Formel (I) gebunden.
  • Die Gruppe R2 ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom, während die bevorzugten Gruppen R die Aryl- oder Heteroarylgruppen sind.
  • Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I).
  • Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), in der A eine Gruppe CR4R5 bedeutet, ist dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (II) verwendet:
    Figure 00040001
    in der:
    R'1 eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkoxygruppe bedeutet und
    R'2 ein Wasserstoffatom, Halogenatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkoxygruppe darstellt,
    welche man der Einwirkung von Chloraceton in Gegenwart einer anorganischen Base in Dimethylformamid-Medium unterwirft zur Bildung der Verbindung der Formel (III):
    Figure 00040002
    in der R'1 und R'2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche man einer Umlagerung in basischem Medium unterwirft zur Bildung der Verbindung der Formel (IV):
    Figure 00040003
    in der R'1 und R'2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche durch Erhitzen zum Sieden am Rückfluss in Benzolmedium in Gegenwart eines Überschusses von Ethylenglykol und einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure desacetyliert wird zur Bildung der Verbindung der Formel (V):
    Figure 00050001
    in der R'1 und R'2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche man in saurem Medium hydrolysiert zur Bildung der Verbindung der Formel (VIa):
    Figure 00050002
    in der R'1 und R'2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    bei der man gegebenenfalls in dem besonderen Fall, da R3 von einem Wasserstoffatom verschieden ist, das Stickstoffatom durch eine Schutzgruppe schützt und dann nach der Behandlung mit einer starken Base mit einer Verbindung der Formel R'3-P behandelt,
    in der R'3 eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe oder eine (C3-C7)-Cycloalkylgruppe und P eine austretende Gruppe bedeuten,
    so dass man nach der Abspaltung der Schutzgruppe des Stickstoffatoms die Verbindung der Formel (VI'a) erhält:
    Figure 00050003
    in der R'1, R'2 und R'3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche Verbindungen der Formeln (VIa) und (VI'a), die durch die Formel (VI) wiedergegeben werden:
    Figure 00050004
    in der R'1 und R'2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R3 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt,
    man:
    • – entweder einer katalytischen Reduktion unterzieht zur Bildung der Verbindung der Formel (VII):
      Figure 00060001
      in der R'1 und R'2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    • – oder durch Einwirkung eines Hydrids in den Alkohol überführt, dessen Hydroxygruppe man durch Einwirkung eines geeigneten Reagens in ein Halogenatom umwandelt, zur Bildung der Verbindung der Formel (VIII):
      Figure 00060002
      in der R'1 und R'2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R'5 ein Halogenatom bedeutet,
    • – oder der Einwirkung einer magnesiumorganischen Verbindung R'4 MgBr, worin R'4 eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe darstellt, unterwirft, zur Bildung der Verbindung der Formel (VIb):
      Figure 00060003
      in der R'1, R'2 und R'4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (VIb):
    • – entweder einer katalytischen Reduktion unterworfen wird zur Bildung der Verbindung der Formel (IX):
      Figure 00060004
      in der R'1, R'2 und R'4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    • – oder bei der eine Hydroxygruppe durch Einwirkung eines geeigneten Reagens in ein Halogenatom umgewandelt wird, zur Bildung der Verbindung der Formel (X):
      Figure 00070001
      in der R'1, R'2 und R'4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R'5 ein Halogenatom darstellt, von welchen Verbindungen der Formeln (VII) bis (X) man die Gruppe R'1 und die Gruppe R'2, wenn diese eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkoxygruppe darstellt, in Hydroxygruppen umwandelt, zur Bildung der Verbindung der Formel (I/a), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
      Figure 00070002
      in der R4 und R5 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und R''2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Hydroxygruppe bedeutet, von welchen Verbindungen der Formel (I/a) man gewünschtenfalls die Hydroxyfunktion(en) in den entsprechenden Ester umwandelt, welche Verbindungen der Formel (I/a) und ihre entsprechenden Ester die Gesamtheit der Verbindungen der Formel (I) bilden, welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode reinigt, welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre Isomeren auftrennt und welche man gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base umwandelt.
  • Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), in der A eine Gruppe NR4 bedeutet, ist dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (XI) verwendet:
    Figure 00070003
    in der:
    R'1 eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkoxygruppe bedeutet und
    R'2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkoxygruppe bedeutet,
    welche man:
    • – entweder in Gegenwart eines Amidins der Formel (XII) cyclisiert:
      Figure 00080001
      in der: R3 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, zur Bildung der Verbindung der Formel (XIII):
      Figure 00080002
      in der R'1, R'2 und R'3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche:
    • – entweder mit einem Metallhydrid reduziert wird zur Bildung der Verbindung der Formel (XIV):
      Figure 00080003
      in der R'1, R'2 und R'3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    • – oder durch Einwirkung einer starken Base in Gegenwart eines Alkylierungsmittels R'4X, worin R'4 eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe und X ein Halogenatom bedeuten, alkyliert und dann reduziert wird, zur Bildung der Verbindung der Formel (XV):
      Figure 00080004
      in der R'1, R'2, R'3 und R'4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    • – oder in Gegenwart eines Aldehyds der Formel (XVI) cyclisiert wird:
      Figure 00080005
      in der R3 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, zur Bildung der Verbindung der oben beschriebenen Formel (XIV), von welchen Verbindungen der Formeln (XIV) bis (XV) man die Gruppe R'1 und die Gruppe R'2, wenn diese eine geradkettige oder ver zweigte (C1-C6)-Alkoxygruppe bedeutet, in Hydroxygruppen umwandelt, zur Bildung der Verbindung der Formel (I/b), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
      Figure 00090001
      in der R3 und R4 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und R''2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Hydroxygruppe darstellt, von welchen Verbindungen der Formel (I/b) man gewünschtenfalls die Hydroxyfunktion(en) in die entsprechenden Ester umwandelt, welche Verbindungen der Formel (I/b) und ihre entsprechenden Ester die Gesamtheit der Verbindungen der Formel (I) bilden, welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode reinigt, man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre Isomeren auftrennt und gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base umwandelt.
  • Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I) zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen und geeigneten Hilfsstoffen enthält. Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann man insbesondere jene nennen, die für die Verabreichung auf oralem, parenteralem (intravenösem oder subkutanem) oder nasalem Wege verabreicht werden können, einfache oder dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Gelkapseln, Compretten, Suppositorien, Cremes, Salben, Hautgele, injizierbare Präparate, trinkbare Suspensionen etc...
  • Die nützliche Dosierung variiert in Abhängigkeit von der Art und der Schwere der Erkrankung, dem Verabreichungsweg sowie dem Alter und dem Gewicht des Patienten. Diese Dosierung variiert von 1 bis 5100 mg pro Tag bei einer oder mehreren Gaben.
  • Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung, ohne sie jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken.
  • Die verwendeten Ausgangsprodukte sind bekannte Produkte oder werden mit Hilfe bekannter Verfahrensweisen hergestellt.
  • Die Strukturen der in den Beispielen beschriebenen Verbindungen wurden mit Hilfe der üblichen spektrophotometrischen Methoden (Infrarotspektrum, NMR-Spektrum, Massenspektrum, ...) bestimmt.
  • BEISPIEL 1: 3,4-Dihydro-2H-1,2-benzothiazin-7-ol-1,1-dioxid
  • Stufe A: 6-Methoxy-2-(2-oxopropyl)-1,2-benzisothiazol-3(2H)-an-1,1-dioxid
  • Man gibt zu einer Suspension von 72 mg 60 %-igem NaH in Mineralöl in 1,6 ml wasserfreiem Dimethylformamid in kleinen Portionen 360 mg 6-Methoxy-1,1-dioxo-1,2-dihydro-benzo[d]isothiazol-3-on. Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsmedium homogen und man gibt dann 162 μl Chloraceton zu. Man erhitzt die Reaktionsmischung während 30 Minuten auf 110 °C, läßt auf Raumtemperatur abkühlen und fällt das Medium durch Zugabe von Wasser aus. Man filtriert den Niederschlag ab, spült ihn mehrfach mit Wasser, saugt ab und trocknet ihn im Vakuum.
    Schmelzpunkt: 185–191 °C
  • Stufe B: 2-Acetyl-7-methoxy-2H-1,2-benzothiazin-4-ol-1,1-dioxid
  • Man bereitet eine Lösung von Natriumethanolat durch Auflösen von 1,08 g Natrium am Rückfluss in 23 ml Ethanol. Man bringt die Temperatur der Lösung auf 40 °C und gibt dann unter Rühren 6,30 g des Produkts der Stufe A zu, wobei sich das Reaktionsmedium verfestigt. Man gibt 5 ml Ethanol zu, um das Rühren zu ermöglichen, und erhitzt während weiterer 10 Minuten auf 50–55 °C. Anschließend kühlt man das Reaktionsmedium in einem Eisbad ab, säuert mit 3N HCl an und filtriert den sich bildenden gelben Niederschlag ab.
    Schmelzpunkt: 162–166 °C
  • Stufe C: 7-Methoxy-2,3-dihydro-4H-1,2-benzothiazin-4,4-ethylendioxy-1,1-dioxid
  • Man erhitzt in einem mit einer Dean-Stark-Vorrichtung ausgerüsteten Kolben 5,35 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts, 200 mg p-Toluolsulfonsäure und 5,6 ml Ethylenglykol in 200 ml Benzol zum Sieden am Rückfluss. Nach 72 Stunden am Rückfluss verdampft man das Benzol im Vakuum, löst den Rückstand in Ethylacetat und wäscht die organische Phase mit Wasser und dann mit gesättigter NaCl-Lösung. Man trocknet, filtriert, dampft ein und erhält ein Öl, welches aus einer Ethylether/Isopropylether-Mischung kristallisiert.
    Schmelzpunkt: 100–110 °C
  • Stufe D: 7-Methoxy-2,3-dihydro-4H-1,2-benzothiazin-4-on-1,1-dioxid
  • Man rührt eine Lösung von 2,63 g des Produkts der vorhergehenden Stufe während 15 Minuten in einer Mischung aus 50 ml Methanol und 50 ml 3N HCl am Rückfluss. Man verdampft dann das Methanol im Vakuum und extrahiert die wässrige Phase mit Ether. Man trocknet die organische Phase und behandelt sie mit Aktivkohle. Nach dem Filtrieren und dem Eindampfen nimmt man den Rückstand mit Isopropylether auf und filtriert den Feststoff ab.
    Schmelzpunkt: 124–127 °C
  • Stufe E: 7-Methoxy-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid
  • Man hydriert 1,77 g des Produkts der vorhergehenden Stufe in 40 ml Es sigsäure in Gegenwart von 1,75 g 10 % Pd/C bei 5 bar und 70 °C. Man lässt auf Raumtemperatur abkühlen und filtriert den Katalysator ab. Man dampft das Filtrat zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand über Siliciumdioxid unter Elution mit einer Methylenchlorid/Ethylacetat-Mischung (95/5) unter Erhalt des erwarteten Produkts.
    Schmelzpunkt: 144–145 °C
  • Stufe F: 3,4-Dihydro-2H-1,2-benzothiazin-7-ol-1,1-dioxid
  • Man gibt zu einer Lösung von 1 g des Produkts der vorhergehenden Stufe in 45 ml Methylenchlorid, die auf –35 °C abgekühlt worden ist, tropfenweise 14,1 ml einer 1M Lösung von BBr3 in Methylenchlorid. Man lässt auf Raumtemperatur erwärmen, rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur, gießt dann das Reaktionsmedium in Wasser mit einer Temperatur von 5 °C und extrahiert mit Ethylacetat. Man vereinigt die organischen Phasen, wäscht sie mit gesättigter NaCl-Lösung, trocknet, filtriert und dampft ein. Man erhält einen Feststoff, den man mit wenig Isopropylether aufnimmt und filtriert die Titelverbindung ab.
    Schmelzpunkt: 173–177 °C Mikroelementaranalyse:
    C H N S
    % Theorie 48,23 4,55 7,03 16,09
    % experimentell 48,53 4,54 7,16 15,82
  • BEISPIEL 2: 1,1-Dioxido-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-7-yl-benzoat
  • Man erhält das erwartete Produkt durch Benzoylierung der Verbindung des Beispiels 1 mit Benzoesäurechlorid in Dichlormethan in Gegenwart von 1,5 Äq. Triethylamin und einer katalytischen Menge Dimethylaminopyridin.
    Schmelzpunkt: 153–156 °C Mikroelementaranalyse:
    C H N S
    % Theorie 59,39 4,32 4,62 10,57
    % experimentell 59,48 4,38 4,69 10,67
  • BEISPIEL 3: 3-Methyl-1,1-dioxido-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazin-7-yl- benzoat
  • Stufe A: 7-Methoxy-3-methyl-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid
  • Man gibt zu einer Suspension von 20 g 2-Amino-5-methoxy-benzolsulfonamid in 20 ml wasserfreiem Ethanol 829 μl Acetaldehyd. Das Reaktionsmedium wird homogen und man erhitzt es während 30 Minuten zum Sieden am Rückfluss. Man verdampft das Ethanol im Vakuum, nimmt den Rückstand mit Ether auf und filtriert ihn ab. Man nimmt den Feststoff mit 40 ml Ethanol auf, erhitzt während 15 Minuten zum Sieden am Rückfluss und lässt auf Raumtemperatur abkühlen. Nach der Filtration erhält man das erwartete Produkt.
    Schmelzpunkt: 208–218 °C
  • Stufe B: 3-Methyl-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazin-7-ol-1,1-dioxid
  • Man gibt zu einer Suspension von 1,70 g des Produkts der vorhergehenden Stufe in 85 ml Methylenchorid, die man auf –65 °C abgekühlt hat, tropfenweise 1,76 ml BBr3. Man rührt die Reaktionsmischung während 45 Minuten bei –65 °C und lässt dann die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen. Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur gießt man auf Eis, nachdem das Eis geschmolzen ist, und extrahiert die wässrige Phase mit Ethylacetat. Man vereinigt die organische Phase, wäscht sie und trocknet sie. Man reinigt das erwartete Produkt durch Chromatographie über Siliciumdioxid unter Elution mit einer Methylenchlorid/Methanol-Mischung (98/2).
    Schmelzpunkt: 210–212 °C
  • Stufe C: 3-Methyl-1,1-dioxido-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazin-7-yl-benzoat
  • Man erhält das erwartete Produkt durch Benzoylierung des in der Stufe B beschriebenen Produkts mit Benzoesäurechlorid in Dichlormethan in Gegenwart von 1,5 Äq. Triethylamin und einer katalytischen Menge Dimethylaminopyridin.
    Schmelzpunkt: 209–211 °C Mikroelementaranalyse:
    C H N S
    % Theorie 56,59 4,43 8,80 10,07
    % experimentell 56,56 4,43 8,68 10,25
  • BEISPIEL 4: 4-Methyl-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazin-7-ol-1,1-dioxid
  • Stufe A: 7-Methoxy-4H-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid
  • Man rührt eine Suspension von 3,0 g 2-Amino-5-methoxy-benzosulfonamid in Gegenwart von 1,31 g Formamidin-Hydrochlorid und 2,27 ml Triethylamin in 50 ml Toluol über Nacht bei 80 °C. Man verdampft dann das Toluol im Vakuum, nimmt den Rückstand mit Wasser auf und filtriert den Niederschlag ab.
    Schmelzpunkt: 253–257 °C
  • Stufe B: 7-Methoxy-4-methyl-4H-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid
  • Man gibt zu einer Suspension von 9 ml DMF, die 570 mg 60 %-iges NaH in Mineralöl enthält, portionsweise 2,88 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts. Man rührt während 30 Minuten bis zum Erhalt einer schwarzen Lösung, zu der man dann tropfenweise 928 μl Iodmethan zusetzt. Man setzt das Rühren während 1 Stunde fort und fällt das Reaktionsmedium durch Zugabe von Wasser aus. Man filtriert den Niederschlag ab, spült ihn mit Wasser und dann mit Ether und erhält das erwartete Produkt.
    Schmelzpunkt: 205–209 °C
  • Stufe C: 7-Methoxy-4-methyl-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid
  • Man gibt zu einer Suspension von 2,37 g des Produkts der vorhergehenden Stufe in 40 ml Ethanol 1,19 g Natriumborhydrid. Das Medium wird nach und nach homogen. Nach 1 Stunde der Umsetzung bei Raumtemperatur kühlt man in einem Eisbad und neutralisiert durch Zugabe von 1N HCl. Man rührt den weißen Niederschlag während 15 Minuten und filtriert die Titelverbindung ab.
    Schmelzpunkt: 126–128 °C
  • Stufe D: 4-Methyl-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazin-7-ol-1,1-dioxid
  • Man gibt zu einer Suspension, die 2 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts in 200 ml Dichlormethan enthält und unter Stickstoff auf –60 °C gehalten wird, tropfenweise 79,3 mMol Bortribromid. Man hält die Temperatur während einer Stunde, wonach man das Ganze sich auf Raumtemperatur erwärmen lässt und über Nacht rührt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsmediums in einem Eisbad gibt man 100 ml Wasser zu, rührt das zweiphasige System heftig und filtriert die in dieser Weise gebildete Suspension. Man wäscht den erhaltenen Feststoff mit Wasser und Ether, trocknet und erhält das erwartete Produkt.
    Schmelzpunkt: 168–172 °C Mikroelementaranalyse:
    C H N S
    % Theorie 44,85 4,70 13,08 14,97
    % experimentell 45,10 4,83 12,64 14,77
  • BEISPIEL 5: 4-Methyl-1,1-dioxido-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazin-7-yl- benzoat
  • Man erhält das erwartete Produkt durch Benzoylierung der Verbindung des Beispiels 4 mit Benzoesäurechlorid in Dichlormethan in Gegenwart von 1,5 Äq. Triethylamin und einer katalytischen Menge Dimethylaminopyridin.
    Schmelzpunkt: 199–201 °C Mikroelementaranalyse:
    C H N S
    % Theorie 56,59 4,43 8,80 10,07
    % experimentell 56,71 4,37 8,56 10,03
  • BEISPIEL 6: 4-Ethyl-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazin-7-o-1,1-dioxid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren unter Ersatz des Iodmethans in der Stufe B durch Iodethan.
    Schmelzpunkt: 214–218 °C Mikroelementaranalyse:
    C H N S
    % Theorie 47,36 5,30 12,27 14,05
    % experimentell 47,07 5,52 11,90 14,00
  • BEISPIEL 7: 4-Ethyl-1,1-dioxido-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazin-7-yl- benzoat
  • Man erhält das erwartete Produkt durch Benzoylierung der Verbindung des Beispiels 6 mit Benzoesäurechlorid in Dichlormethan in Gegenwart von 1,5 Äq. Triethylamin und einer katalytischen Menge Dimethylaminopyridin.
    Schmelzpunkt: 148–152 °C Mikroelementaranalyse:
    C H N S
    % Theorie 57,82 4,85 8,43 9,65
    % experimentell 57,87 4,94 8,21 9,67
  • BEISPIEL 8: 3-Cyclohexyl-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazin-7-ol-1,1- dioxid
  • Man erhält das Produkt nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren unter Ersatz des Acetaldehyds in der Stufe A durch Cyclohexylcarboxaldehyd.
    Schmelzpunkt: 268–273 °C Mikroelementaranalyse:
    C H N S
    % Theorie 55,30 6,43 9,92 11,36
    % experimentell 54,81 6,38 9,44 11,12
  • BEISPIEL 9: 3-Cyclohexyl-1,1-dioxido-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazin-7-yl-benzoat
  • Man erhält das erwartete Produkt durch Benzoylierung der Verbindung des Beispiels 8 mit Benzoesäurechlorid in Dichlormethan in Gegenwart von 1,5 Äq. Triethylamin und einer katalytischen Menge Dimethylaminopyridin.
    Schmelzpunkt: 214–218 °C Mikroelementaranalyse:
    C H N S
    % Theorie 62,16 5,74 7,25 8,3
    % experimentell 61,86 5,84 7,05 8,27
  • PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG DER ERFINDUNGSGEMÄSSEN PRODUKTE
  • Untersuchung der durch AMPA induzierten Reizströme in Xenopus-Eizellen
  • a – Methode:
  • Man bereitet die mRNA ausgehend von dem Gehirnkortex von männli chen Wistar-Ratten nach der Guanidiniumthiocyanat/Phenol/Chloroform-Methode.
  • Man isoliert die Poly(A+)-mRNA durch Chromatographie über Oligo-dT-Cellulose und injiziert das Material in einer Menge von 50 ng pro Eizelle. Man inkubiert die Eizellen während 2 bis 3 Tagen bei 18 °C, um eine Expression der Rezeptoren zu ermöglichen, und lagert sie dann bei 8 bis 10 °C.
  • Man bewirkt die elektrophysiologische Aufzeichnung in einer Plexiglas®-Kammer bei 20–24 °C in einem OR2-Medium (J. Exp. Zool., 184 (1973), 321–334) nach der "Voltage-Clamp"-Methode mit 2 Elektroden, wobei man eine dritte Elektrode, die als Referenz dient, in das Bad eintaucht.
  • Sämtliche Verbindungen werden über das Inkubationsmedium zugeführt und man misst den elektrischen Strom am Ende der Anwendungsperiode. Man verwendet AMPA in einer Konzentration von 10 μM. Für jede untersuchte Verbindung bestimmt man die Konzentration, welche die Intensität des allein durch AMPA (5 bis 50 nA) induzierte Stromintensität verdoppelt (EC2X) oder verfünffacht (EC5X).
  • b – Ergebnisse:
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen potentialisieren in sehr starkem Maße die reizenden Wirkungen von AMPA und ihre Aktivität ist deutlich größer als die der Vergleichsverbindungen.
  • Die Verbindung des Beispiels 2 besitzt insbesondere einen EC2X-Wert von 11,9 μM und einen EC5X-Wert von 49,3 μM.
  • PHARMAZEUTISCHE ZUBEREITUNG
  • Bestandteile für die Herstellung von 1000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 100 mg:
    Verbindung von Beispiel 1 100 g
    Hydroxypropylcellulose 2 g
    Getreidestärke 10 g
    Lactose 100 g
    Magnesiumstearat 3 g
    Talkum 3 g

Claims (12)

  1. Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00160001
    in der: R1 eine Hydroxygruppe oder eine Gruppe RCO-O- bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe oder eine Gruppe R'CO-O bedeutet, R und R', die gleichartig oder verschieden sind, eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls durch eine Arylgruppe substituierte (C1-C6)-Alkylgruppe, geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls durch eine Arylgruppe substituierte (C2-C6)-Alkenylgruppe, geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Perhalogenalkylgruppe, (C3-C7)-Cycloalkylgruppe, Adamantylgruppe, Arylgruppe oder Heteroarylgruppe bedeuten, R3 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe oder eine (C3-C7)-Cycloalkylgruppe bedeutet, A eine Gruppe CR4R5 oder eine Gruppe NR4 bedeutet, R4 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe bedeutet, R5 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeutet, deren Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base, mit der Maßgabe, dass: – R1 eine Gruppe RCO-O- bedeutet, wenn sie in der 5-Stellung der Verbindung der Formel (I) steht, – man unter einer Arylgruppe eine aromatische monocyclische Gruppe oder eine bicyclische Gruppe, bei der mindestens einer der Ringe aromatisch ist, versteht, die gegebenenfalls substituiert ist durch ein oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Halogenatome, geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen, geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkoxygruppen, geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Perhalogenalkylgruppen, geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Perhalogenalkoxygruppen, Hydroxygruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen (die gegebenenfalls durch eine oder mehrere geradkettige oder verzweigte (C1-C6)- Alkylgruppen substituiert sind), Aminosulfonylgruppen (die gegebenenfalls durch eine oder mehrere geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen substituiert sind) oder Phenylgruppen (die gegebenenfalls durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedene Halogenatome, geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen, geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Perhalogenalkylgruppen, Hydroxygruppen oder geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkoxygruppen substituiert sind), – man unter einer Heteroarylgruppe eine aromatische monocyclische Gruppe oder eine bicyclische Gruppe, bei der mindestens einer der Ringe aromatisch ist, und die ein, zwei oder drei gleichartige oder verschiedenartige Heteroatome ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält, versteht, die gegebenenfalls substituiert ist durch ein oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Halogenatome, geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen, geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkoxygruppen, geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Perhalogenalkylgruppen, geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Perhalogenalkoxygruppen, Hydroxygruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen (die gegebenenfalls durch eine oder mehrere geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen substituiert sind) oder Aminosulfonylgruppen (die gegebenenfalls durch eine oder mehrere geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen substituiert sind).
  2. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass A eine Gruppe CR4R5 bedeutet.
  3. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass A eine Gruppe NR4 bedeutet.
  4. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe R1 in der 7-Stellung der Verbindung der Formel (I) steht.
  5. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Hydroxygruppe bedeutet.
  6. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Gruppe RCO-O- bedeutet.
  7. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass R2 ein Wasserstoffatom bedeutet.
  8. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich 1,1-Dioxido-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-7-yl-benzoat.
  9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), in der A eine Gruppe CR4R5 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (II) verwendet:
    Figure 00180001
    in der: R'1 eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkoxygruppe bedeutet und R'2 ein Wasserstoffatom, Halogenatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkoxygruppe darstellt, welche man der Einwirkung von Chloraceton in Gegenwart einer anorganischen Base in Dimethylformamid-Medium unterwirft zur Bildung der Verbindung der Formel (III):
    Figure 00180002
    in der R'1 und R'2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man einer Umlagerung in basischem Medium unterwirft zur Bildung der Verbindung der Formel (IV):
    Figure 00180003
    in der R'1 und R'2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche durch Erhitzen zum Sieden am Rückfluss in Benzolmedium in Gegenwart eines Überschusses von Ethylenglykol und einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure desacetyliert wird zur Bildung der Verbindung der Formel (V):
    Figure 00180004
    in der R'1 und R'2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man in saurem Medium hydrolysiert zur Bildung der Verbindung der Formel (VIa):
    Figure 00190001
    in der R'1 und R'2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, bei der man gegebenenfalls in dem besonderen Fall, da R3 von einem Wasserstoffatom verschieden ist, das Stickstoffatom durch eine Schutzgruppe schützt und dann nach der Behandlung mit einer starken Base mit einer Verbindung der Formel R'3-P behandelt, in der R'3 eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe oder eine (C3-C7)-Cycloalkylgruppe und P eine austretende Gruppe bedeuten, so dass man nach der Abspaltung der Schutzgruppe des Stickstoffatoms die Verbindung der Formel (VI'a) erhält:
    Figure 00190002
    in der R'1, R'2 und R'3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formeln (VIa) und (VI'a), die durch die Formel (VI) wiedergegeben werden:
    Figure 00190003
    in der R'1 und R'2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R3 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, man: – entweder einer katalytischen Reduktion unterzieht zur Bildung der Verbindung der Formel (VII):
    Figure 00190004
    in der R'1 und R'2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, – oder durch Einwirkung eines Hydrids in den Alkohol überführt, dessen Hydroxygruppe man durch Einwirkung eines geeigneten Reagenz in ein Halogenatom umwandelt, zur Bildung der Verbindung der Formel (VIII):
    Figure 00200001
    in der R'1 und R'2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R'5 ein Halogenatom bedeutet, – oder der Einwirkung einer magnesiumorganischen Verbindung R'4 MgBr, worin R'4 eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe darstellt, unterwirft, zur Bildung der Verbindung der Formel (VIb):
    Figure 00200002
    in der R'1, R'2 und R'4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (VIb): – entweder einer katalytischen Reduktion unterworfen wird zur Bildung der Verbindung der Formel (IX):
    Figure 00200003
    in der R'1, R'2 und R'4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, – oder bei der eine Hydroxygruppe durch Einwirkung eines geeigneten Reagens in ein Halogenatom umgewandelt wird, zur Bildung der Verbindung der Formel (X):
    Figure 00200004
    in der R'1, R'2 und R'4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R'5 ein Ha logenatom darstellt, von welchen Verbindungen der Formeln (VII) bis (X) man die Gruppe R'1 und die Gruppe R'2, wenn diese eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkoxygruppe darstellt, in Hydroxygruppen umwandelt, zur Bildung der Verbindung der Formel (I/a), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00210001
    in der R4 und R5 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und R''2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Hydroxygruppe bedeutet, von welchen Verbindungen der Formel (I/a) man gewünschtenfalls die Hydroxyfunktion(en) in den entsprechenden Ester umwandelt, welche Verbindungen der Formel (I/a) und ihre entsprechenden Ester die Gesamtheit der Verbindungen der Formel (I) bilden, welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode reinigt, welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre Isomeren auftrennt und welche man gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base umwandelt.
  10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), in der A eine Gruppe NR4 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (XI) verwendet:
    Figure 00210002
    in der: R'1 eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkoxygruppe bedeutet und R'2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkoxygruppe bedeutet, welche man: – entweder in Gegenwart eines Amidins der Formel (XII) cyclisiert:
    Figure 00210003
    in der: R3 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, zur Bildung der Verbindung der Formel (XIII):
    Figure 00220001
    in der R'1, R'2 und R'3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche: – entweder mit einem Metallhydrid reduziert wird zur Bildung der Verbindung der Formel (XIV):
    Figure 00220002
    in der R'1, R'2 und R'3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, – oder durch Einwirkung einer starken Base in Gegenwart eines Alkylierungsmittels R'4X, worin R'4 eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe und X ein Halogenatom bedeuten, alkyliert und dann reduziert wird, zur Bildung der Verbindung der Formel (XV):
    Figure 00220003
    in der R'1, R'2, R'3 und R'4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, – oder in Gegenwart eines Aldehyds der Formel (XVI) cyclisiert wird:
    Figure 00220004
    in der R3 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, zur Bildung der Verbindung der oben beschriebenen Formel (XIV), von welchen Verbindungen der Formeln (XIV) bis (XV) man die Gruppe R'1 und die Gruppe R'2, wenn diese eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkoxygruppe bedeutet, in Hydroxygruppen umwandelt, zur Bildung der Verbindung der Formel (I/b), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00230001
    in der R3 und R4 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und R''2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Hydroxygruppe darstellt, von welchen Verbindungen der Formel (I/b) man gewünschtenfalls die Hydroxyfunktion(en) in die entsprechenden Ester umwandelt, welche Verbindungen der Formel (I/b) und ihre entsprechenden Ester die Gesamtheit der Verbindungen der Formel (I) bilden, welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode reinigt, man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre Isomeren auftrennt und gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base umwandelt.
  11. Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Hilfsstoffen.
  12. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 11, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 nützlich als Arzneimittel, namentlich als AMPA-Modulatoren.
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