UA78743C2 - Benzothia(dia)zine derivatives and their use as ampa modulators - Google Patents
Benzothia(dia)zine derivatives and their use as ampa modulators Download PDFInfo
- Publication number
- UA78743C2 UA78743C2 UA20040706010A UA20040706010A UA78743C2 UA 78743 C2 UA78743 C2 UA 78743C2 UA 20040706010 A UA20040706010 A UA 20040706010A UA 20040706010 A UA20040706010 A UA 20040706010A UA 78743 C2 UA78743 C2 UA 78743C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- branched
- linear
- Prior art date
Links
- UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N (S)-AMPA Chemical compound CC=1ONC(=O)C=1CC(N)C(O)=O UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 99
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 29
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 230000006870 function Effects 0.000 claims description 8
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 8
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- -1 cyano, nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- STAGFIQRUHLMNO-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-3,4-dihydro-2h-1$l^{6},2-benzothiazin-7-yl) benzoate Chemical compound C=1C=C2CCNS(=O)(=O)C2=CC=1OC(=O)C1=CC=CC=C1 STAGFIQRUHLMNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 2
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000002901 organomagnesium compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 2
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 abstract description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 abstract description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000020358 Learning disease Diseases 0.000 abstract 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 1
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 abstract 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 19
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CSHJCESYHRWFCE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-hydroxy-2-(5-methyl-1,2-oxazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound CC=1ON=CC=1C(N)(CO)C(O)=O CSHJCESYHRWFCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006480 benzoylation reaction Methods 0.000 description 5
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- UQCJQCAZEDTPMI-UHFFFAOYSA-N (3-methyl-1,1-dioxo-3,4-dihydro-2h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-7-yl) benzoate Chemical compound C1=C2S(=O)(=O)NC(C)NC2=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1 UQCJQCAZEDTPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJAFHQBDVJTCCZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-3,4-dihydro-2h-1$l^{6},2-benzothiazin-7-ol Chemical compound C1CNS(=O)(=O)C2=CC(O)=CC=C21 QJAFHQBDVJTCCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSUQOTGCKDGCEZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(N)C(S(N)(=O)=O)=C1 DSUQOTGCKDGCEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzothiazine Chemical class C1=CC=C2C=CNSC2=C1 UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRQFXWLSYFCBAT-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-7-ol Chemical compound OC1=CC=C2N(C)CNS(=O)(=O)C2=C1 SRQFXWLSYFCBAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- HAVZTGSQJIEKPI-UHFFFAOYSA-N benzothiadiazine Chemical compound C1=CC=C2C=NNSC2=C1 HAVZTGSQJIEKPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007658 benzothiadiazines Chemical class 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CCCCC1 KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGSKSJWHFQPPJV-UHFFFAOYSA-N (3-cyclohexyl-1,1-dioxo-3,4-dihydro-2h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-7-yl) benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(C=C1S(=O)(=O)N2)=CC=C1NC2C1CCCCC1 ZGSKSJWHFQPPJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJAQQRUKDDWHH-UHFFFAOYSA-N (4-ethyl-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-7-yl) benzoate Chemical compound C=1C=C2N(CC)CNS(=O)(=O)C2=CC=1OC(=O)C1=CC=CC=C1 QXJAQQRUKDDWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSRJRAZMEADIAP-UHFFFAOYSA-N (4-methyl-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-7-yl) benzoate Chemical compound C=1C=C2N(C)CNS(=O)(=O)C2=CC=1OC(=O)C1=CC=CC=C1 VSRJRAZMEADIAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMYGMZMFNVIPGR-UHFFFAOYSA-N 1-(4-hydroxy-7-methoxy-1,1-dioxo-1$l^{6},2-benzothiazin-2-yl)ethanone Chemical compound OC1=CN(C(C)=O)S(=O)(=O)C2=CC(OC)=CC=C21 OMYGMZMFNVIPGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APUOZNXQGNMMKK-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexyl-1,1-dioxo-3,4-dihydro-2h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-7-ol Chemical compound N1S(=O)(=O)C2=CC(O)=CC=C2NC1C1CCCCC1 APUOZNXQGNMMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYKLZUNULHEUNU-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1,1-dioxo-3,4-dihydro-2h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-7-ol Chemical compound C1=C(O)C=C2S(=O)(=O)NC(C)NC2=C1 TYKLZUNULHEUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVFCOPLTCYOVKD-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-7-ol Chemical compound OC1=CC=C2N(CC)CNS(=O)(=O)C2=C1 DVFCOPLTCYOVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCVYUTDVIPPNQT-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1,1-dioxo-2-(2-oxopropyl)-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound COC1=CC=C2C(=O)N(CC(C)=O)S(=O)(=O)C2=C1 UCVYUTDVIPPNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQZPSUOFYXAZEC-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1$l^{6},2-benzothiazin-4-one Chemical compound O=C1CNS(=O)(=O)C2=CC(OC)=CC=C21 UQZPSUOFYXAZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDYAEDZBGNRWQI-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-3,4-dihydro-2h-1$l^{6},2-benzothiazine 1,1-dioxide Chemical compound C1CNS(=O)(=O)C2=CC(OC)=CC=C21 HDYAEDZBGNRWQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNDRKPLRZJKQOC-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-3-methyl-3,4-dihydro-2h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide Chemical compound N1C(C)NS(=O)(=O)C2=CC(OC)=CC=C21 XNDRKPLRZJKQOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQLOMTSUVHLJIC-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-4-methyl-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide Chemical compound CN1C=NS(=O)(=O)C2=CC(OC)=CC=C21 NQLOMTSUVHLJIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMODAGHLFPNMTC-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-4-methyl-2,3-dihydro-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide Chemical compound CN1CNS(=O)(=O)C2=CC(OC)=CC=C21 NMODAGHLFPNMTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOGLAAJMVBSRKU-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide Chemical compound N1C=NS(=O)(=O)C2=CC(OC)=CC=C21 FOGLAAJMVBSRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical group NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- NMVVJCLUYUWBSZ-UHFFFAOYSA-N aminomethylideneazanium;chloride Chemical compound Cl.NC=N NMVVJCLUYUWBSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXNRTKGTQJPIJK-UHFFFAOYSA-N aniracetam Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)N1C(=O)CCC1 ZXNRTKGTQJPIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000793 aniracetam Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 1
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-BJUDXGSMSA-N iodoethane Chemical group [11CH3]CI HVTICUPFWKNHNG-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MGIYRDNGCNKGJU-UHFFFAOYSA-N isothiazolinone Chemical compound O=C1C=CSN1 MGIYRDNGCNKGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000008587 neuronal excitability Effects 0.000 description 1
- 230000007996 neuronal plasticity Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000024587 synaptic transmission, glutamatergic Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/15—Six-membered rings
- C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
- C07D285/18—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines
- C07D285/20—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D285/22—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D285/24—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with oxygen atoms directly attached to the ring sulfur atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/02—1,2-Thiazines; Hydrogenated 1,2-thiazines
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до нових похідних бензотіазину і бензотіадіазину, до способу їх приготування і 2 фармацевтичних композицій, які їх містять.
На сьогоднішній день відомо, що збуджувальні амінокислоти, особливо глутамат, відіграють ключову роль у фізіологічних процесах нейрональної пластичності і у механізмах, що лежать в основі навчання та запам'ятовування. Патофізіологічні дослідження чітко показали, що дефіцит у глутаматергічній нейротрансмісії тісно пов'язаний з розвитком хвороби Альцгеймера |Мейгозсіепсе і Віорепаміога! геміему5, 1992, 16, 13-24 ; 70 Ргодгевз іп Мепгобіоіоду, 1992, 39, 517-545).
Більше того, численні роботи за останні роки продемонстрували існування підтипів збуджувальних рецепторів амінокислот і їх функціональні взаємодії |Моіїесціаг Меигорпагтасоїіоду, 1992,2, 15-31.
Серед таких рецепторів, АМРА (А-аміно-3-гідрокси-5-метил-4-ізоксазол-пропіонова кислота) рецептор виявляється таким рецептором, який найбільше залучений в явище фізіологічної нейрональної збудженості і, 72 особливо, в явища, які залучені до процесів запам'ятовування. Наприклад, було виявлено, що процес навчання пов'язаний зі зростанням у зв'язуванні АМРА зі своїм рецептором у гіпокампі, одній з ділянок мозку, головних для процесів запам'ятовування і пізнавання. Подібним чином, ноотропні агенти, такі як анірацетам, нещодавно були описані як позитивно модулюючі АМРА рецептори нейрональних клітин (Шошигпа! Мейгоспетівігу, 1992, 58, 1199-1204).
В літературі, сполуки, як мають структуру бензаміду, були описані як такі, що володіють тим же механізмом дії і покращують процес запам'ятовування ІЗупарзе, 1993, 15, 326-329). Сполука ВА 74, зокрема, являє собою найбільш активний з нових фармакологічних агентів.
Нарешті, опис (патенту ЕР 692 484)| розкриває похідне бензотіадіазину, яке володіє безпосередньою активністю відносно струму АМРА, і (патентна заявка МУО 99/42456)| описує серед інших конкретні похідні с бензотіадіазину як модулятори АМРА рецепторів. Ге)
Похідні бензотіазину і бензотіадіазину, до яких відноситься даний винахід, крім того, що вони є новими, несподівано виявляють фармакологічну активність відносно струму АМРА, що явно є більш переважним відносно активності сполук, які мають подібні структури, описані у попередньому рівні техніки. Вони є корисними як АМРА модулятори для лікування або запобігання розладам пам'яті і пізнавання, які пов'язані з о віком, синдромами тривоги або депресії, прогресуючими нейродегенеративними захворюваннями, хворобою «І
Альцгеймера, хворобою Піка, хореєю Хантінггона, шизофренією, наслідками гострих нейродегенеративних захворювань, наслідками ішемії і наслідками епілепсії. -
Більш конкретно, даний винахід відноситься до сполук формули (1): с о. Га! () - х, р вва « ві А В, 3 с з» де:
Ку являє собою гідроксигрупу або КСО-О-групу,
ЕК» являє собою атом водню, атом галогену, гідроксигрупу або К"СО-О-групу,
К, К, які можуть бути однаковими або різними, являють собою лінійну або розгалужену (С 4-Св)алкільну і групу, необов'язково заміщену арильною групою, лінійну або розгалужену (С о-Св)алкенільну групу,
Ге | необов'язково заміщену арильною групою, лінійну або розгалужену (С 4-Св)пергалоалкільну групу, (С3-СУ)циклоалкільну групу, адамантильну групу, арильну групу або гетероарильну групу, і Ез являє собою атом водню, лінійну або розгалужену (С.4-Св)алкільну групу або (С-С7)циклоалкільну групу, ї» 20 А являє собою СЕК групу або МК, групу,
КЕ. являє собою атом водню або лінійну або розгалужену (С.4-Св)алкільну групу, с» К5 являє собою атом водню або атом галогену до їх ізомерів і їх адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою або основою, повинно розумітись, що: 29 - Кі являє собою КСО-О-групу, коли він розміщений у положенні 5 сполуки формули (І),
ГФ) - термін "арильна група", як повинно розумітись, означає ароматичну моноциклічну групу або біциклічну групу, в якій щонайменше одне з кілець є ароматичним, необов'язково заміщену однією або більше однаковими о або різними групами, вибраними з галогену, лінійного або розгалуженого (С.і-Св)алкілу, лінійного або розгалуженого (С.--Св)алкокси, лінійного або розгалуженого (С.4-Се)пергалоалкілу, лінійного або розгалуженого 60 (С41-Св)пергалоалкокси, гідрокси, ціано, нітро, аміно (необов'язково заміщеного однією або більше лінійними або розгалуженими (С.--Св)алкільними групами), аміносульфонілу (необов'язково заміщеного однією або більше лінійними або розгалуженими (С.і-Св)алкільними групами) або фенілу (необов'язково заміщеного однією або більше однаковими або різними групами, вибраними з галогену, лінійного або розгалуженого (С.-Св)алкілу, лінійного або розгалуженого (С.4-Св)пергалоалкілу, гідрокси або лінійного або розгалуженого (С.4-Св)алкокси), бо - термін "гетероарильна група" означає ароматичну моноциклічну або біциклічну групу, в якій щонайменше одне з кілець є ароматичним, що містить один, два або три однакових або різних гетероатоми, вибрані з азоту, кисню і сірки, необов'язково заміщену однією або більше однаковими або різними групами, вибраними з галогену, лінійного або розгалуженого (С.4-Св)алкілу, лінійного або розгалуженого (С.-Св)алкокси, лінійного або розгалуженого (С4-Св)пергалоалкілу, лінійного або розгалуженого (С.і-Св)пергалоалкокси, гідрокси, ціано, нітро, аміно (необов'язково заміщеного однією або більше лінійними або розгалуженими (С 4-Св)алкільними групами) або аміносульфонілу (необов'язково заміщеного однією або більше лінійними або розгалуженими (С4-Св)алкільними групами).
Серед фармацевтично прийнятних кислот можуть бути згадані, без будь-якого обмеження, хлористоводнева 7/0 Кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, оцтова кислота, трифтороцтова кислота, молочна кислота, піровиноградна кислота, малонова кислота, янтарна кислота, глутарова кислота, фумарова кислота, винна кислота, малеїнова кислота, лимонна кислота, аскорбінова кислота, метансульфонова кислота, камфорна кислота і т.д.
Серед фармацевтично прийнятних основ можуть бути згадані, без будь-якого обмеження, гідроксид натрію, гідроксид калію, триетиламін, трет-бутиламін і т.д.
Переважні гетероарильні групи являють собою необов'язково заміщені піридинільну, піролільну, тієнільну, фурильну, імідазолільну та індолільну групи, і більш переважно - піридинільну, тієнільну і фурильну групи.
Група К. переважно розміщена у положенні 7 сполуки формули (1).
Група Ко переважно являє собою атом водню і переважні К групи являють собою арильну і гетероарильну 2о групи.
Винахід також відноситься до способу приготування сполук формули (1).
Спосіб приготування сполук формули (І), де А являє собою СК Кб, який відрізняється тим, що як вихідний матеріал використовують сполуку формули (І): а (І) с з що 80 о) 1
ВЕ
2 (зе) « де: м
К являє собою лінійну або розгалужену (С.4-Св)алкоксигрупу,
К» являє собою атом водню, атом галогену або лінійну або розгалужену (С -Св)алкоксигрупу, (ее) яку піддають дії хлорацетону у присутності мінеральної основи у середовищі диметилформаміду для м одержання сполуки формули (111):
Гу (1) 5о « з Ту з к у 4
І» а де Кі К» є такими, як визначено вище, яку піддають перегрупуванню в основному середовищі для одержання сполуки формули (ІМ): -і ж М (ее) Кк що
Ех -і ї Е сю н де Кі К» є такими, як визначено вище, яку деацетилюють шляхом нагрівання у зворотному холодильнику у середовищі бензолу у присутності
ГФ) надлишку етиленгліколю і каталітичної кількості р-толуолсульфонової кислоти для одержання сполуки формули (М): іме)
Е о бо ' е де Кі К» є такими, як визначено вище, яку піддають гідролізу у середовищі кислоти для одержання сполуки формули (Міа): ' (Мі)
Кк 1 з ни т,
Кк 2 де Кі К» є такими, як визначено вище, атом азоту якої необов'язково, коли К з є іншим, ніж атом водню, захищають захисною групою і яку потім, після обробки сильною основою, обробляють сполукою формули К'з-Р, де Кз являє собою лінійну або розгалужену (С 4-Св)алкільну групу або (С3-С7)циклоалкільну групу і Р являє собою відхідну групу, для одержання, після зняття захисту атома азоту, сполуки формули (МгГа) (мга) що о,
Н
Е Кк, с й й о де Кі К» і Кз є такими, як визначено вище, де сполуку формули (Міа) або (Ма), представлену формулою (МІ):
І), | « ча '
Кк 2 с | | | | і - де КУ і Ко є мають такі ж значення, і Кз є таким, як визначено для формули (І): - або піддають каталітичному відновленню для одержання сполуки формули (МІ): (М) «
Кк, Я н - с .
І» кі Кк, де К'./ і Ко є такими, як визначено вище, -І або перетворюють у спирт дією гідриду, гідроксигрупу якого перетворюють в атом галогену дією відповідного реагенту для одержання сполуки формули (МІП): (ее) -1 є (м) ' 2 ї» и сю» я к,
Кк в де Кі К» є такими, як визначено вище, і К'5 являє собою атом галогену, о 1152 5 - або піддають дії магнійорганічної сполуки КАМоВг, де Ку; являє собою лінійну або розгалужену іме) (С4-Св)алкільну групу, для одержання сполуки формули (МІВ): 60 «, (мів) я ет є, е 65 я ОН де КУ, К» і К; є такими, як визначено вище, де сполуку формули (МІВ) - або піддають каталітичному відновленню для одержання сполуки формули (ІХ): (хх)
Кк, ; н у 70 2 т, де КК, К» і К'; є такими, як визначено вище, - або її гідроксигрупу перетворюють в атом галогену дією відповідного реагенту для одержання сполуки формули (Х): " 00 н к но ' а " в де КУ, К» і КУ є такими, як визначено вище, і К'є являє собою атом галогену, групу К 4 і групу Ко, коли с 29 вона являє собою лінійну або розгалужену (С 1-Св)алкоксигрупу, сполуки формул (МІІ)-(ХІ) яких перетворюють у Ге) гідроксигрупи для одержання сполуки формули (1/а), конкретного варіанту сполуки формули (1):
Ма) но і 50, со н « ча ке; В
Кк Кк (ее) і - де К,. і К5 є такими, як визначено для формули (І) і К"» являє собою атом водню, атом галогену або гідроксигрупу, гідрокси функцію або функції сполуки формули (І/а), якщо бажано, перетворюють у відповідні ефіри, де сполуку формули (І/а) і її відповідні ефіри, які складають сукупність сполук формули (І), « очищують, якщо необхідно, відповідно до звичайної техніки очищення, необов'язково розділяють на її шщ с ізомери відповідно до звичайної техніки розділення і перетворюють, якщо бажано, у її адитивні солі з . фармацевтично прийнятною кислотою або основою. а Спосіб приготування сполук формули (І), де А являє собою МЕ /; групу, який відрізняється тим, що як вихідний матеріал використовують сполуку формули (ХІІ): хх) . -і Кк нн, (ее) ї ті нн, їз 50 сю» де:
КУ являє собою лінійну або розгалужену (С 41-Св)алкоксигрупу, Ко являє собою атом водню, атом галогену або лінійну або розгалужену (С.4-Св)алкоксигрупу, яку циклізують: - або у присутності амідину формули (ХІ!Ї):
Ф) з ж 6о
Мн, де:
Ез є таким, як визначено для формули (І), 65 для одержання сполуки формули (ХІЇЇ):
Е (хто
Кк іє в .
Кк де К, К і Кз є такими, як визначено вище, яку: 70 - або відновлюють, використовуючи металевий гідрид, для одержання сполуки формули (ХІМ): - (хм
КІ
А є. в 2 де К, К і Кз є такими, як визначено вище, - або алкілують шляхом дії сильної основи у присутності алкілуючого агенту К'АХ, де К'; являє собою лінійну або розгалужену (С.4-Св)алкільну групу і Х являє собою атом галогену, і потім відновлюють для одержання сполуки формули (ХМ):
Ж (ХУ) ' 50, сч (8) кі в,
І
4 со де КУ, К», Кз і К; є такими, як визначено вище, « - або циклізують у присутності альдегіду формули (ХМІ): ча (хм) р г)
В; щі і - н де К» є таким, як визначено для формули (1), для одержання сполуки формули (ХІМ), описаної вище, « 20 групу КУ і групу Ко, коли вона являє собою лінійну або розгалужену (С 4-Св)алкоксигрупу, сполуку яких ш-в с формул (ХІМ) або (ХМ) перетворюють у гідроксигрупи для одержання сполуки формули (1/5), конкретного варіанту сполуки формули (І) з но (ів)
Н
-І со я м ее, - й їз 50 де Кз і К, є такими, як визначено для формули (І) і К"» являє собою атом водню, атом галогену або сб» гідроксигрупу, гідрокси функцію або функції сполуки формули (1/5), якщо бажано, перетворюють у відповідні ефіри, де сполуку формули (1/Б) і її відповідні ефіри, які складають сукупність сполук формули (І), очищують, якщо необхідно, відповідно до звичайної техніки очищення, необов'язково розділяють на її ізомери відповідно до звичайної техніки розділення і перетворюють, якщо бажано, у її адитивні солі з о фармацевтично прийнятною кислотою або основою. ко Винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, які містять, як активний інгредієнт, сполуку формули (І) з одним або більше відповідними інертними, нетоксичньмми ексципієнтами. Серед фармацевтичних бо композицій відповідно до даного винаходу можуть бути згадані більш конкретно ті, які прийнятні для орального, парентерального (внутрішньовенного або підшкірного) або назального введення, таблетки або драже, під'язикові таблетки, желатинові капсули, коржики, супозиторії, креми, мазі, дермальні гелі, ін'єктовані препарати, питні суспензії і т.д.
Прийнятне дозування може розрізнятись в залежності від природи і складності захворювання, шляху 65 введення, віку і ваги пацієнта. Дозування знаходиться в діапазоні від 1 до 500мг на день за одне або більше введень.
Наступні приклади демонструють даний винахід і жодним чином не обмежують його об'єму.
Як вихідні матеріали використовують продукти, які відомі або виготовляються відповідно до відомих способів приготування.
Структури сполук, описані у Прикладах, були визначені відповідно до звичайної спектрофотометричної техніки (інфрачервоне випромінювання, ЯМР, мас-спектрометрія ...).
Приклад 1: 3,4-Дигідро-2Н-1,2-бензотіазин-7-ол 1,1-діоксид
Стадія А: 6-Метокси-2-(2-оксопропіл)-1,2-бензізотіазол-З3(2Н)-он 1,1-діоксид
ЗбоОмг б-метокси-1,1-діоксо-1,2-дигідробензої|ч|ізотіазол-3-ону додають невеликими порціями до суспензії 7/0 72мг 6096 Ман в мінеральному маслі в 1,бмл безводного диметилформаміду. Після перемішування протягом
ЗОхв. при температурі навколишнього середовища, реакційна суміш стає однорідною і до неї додають 16б2ул хлорацетону. Реакційну суміш нагрівають при 11092 протягом ЗОхв. Дають остигнути до температури навколишнього середовища і потім суміш осаджують шляхом додавання води. Осад відфільтровують, промивають декілька разів водою, відфільтровують всмоктуванням і висушують у вакуумі.
Точка плавлення: 185-191260
Стадія В: 2-Ацетил-7-метокси-2Н-1,2-бензотіазин-4-ол 1,1-діоксид
Розчину натрію етанолату в етанолі готують за допомогою розчинення 1,08г натрію в 2З3мл етанолу у зворотному холодильнику. Температуру розчину доводять до 4029 і до нього додають 6,30г продукту Стадії А з перемішуванням. Реакційна суміш стає більш густою. Додають 5мл етанолу, щоб дозволити проведення перемішування, і проводять нагрівання протягом додаткових 1Охв. при 50-55 оС. Реакційну суміш потім охолоджують на льодяній бані і адилюють ЗМ НОЇ ії сформований жовтий осад відфільтровують.
Точка плавлення: 1162-1662
Стадія С: 7-Метокси-2,3-дигідро-4Н-1,2-бензотіазин-4,4-етилендіокси 1,1-діоксид 5,35г продукту, одержаного на попередній Стадії, 200мг пара-толуолсульфонової кислоти і Ббмл ЄМ 259 етиленгліколю перемішують у зворотному холодильнику в 200мл бензолу у круглодонній колбі, на якій Ге) встановлений апарат Діна-Старка. Після нагрівання у зворотному холодильнику протягом 72год., бензол випаровують у вакуумі. Залишок розчиняють в етилацетаті і органічну фазу промивають водою і потім насиченим масі. Проводять сушіння, фільтрування і випаровування і одержують олію, яку кристалізують з суміші етиловий ефір/ізопропіловий ефір. і)
Точка плавлення: 100-1102С «
Стадія 0: 7-Метокси-2,3-дигідро-4Н-1,2-бензотіазин-4-он 1,1-діоксид
Розчин 2,63г продукту з попередньої Стадії в суміші бОмл метанолу і ХОмл ЗМ НС перемішують у зворотному - холодильнику протягом 15 хв. Метанол випаровують у вакуумі і водну фазу екстрагують ефіром. Органічну фазу од висушують і обробляють паленою кісткою. Після фільтрування і випаровування залишок додають в
Зо ізопропіловий ефір і тверду речовину відфільтровують. Точка плавлення: 124-1272С -
Стадія Е: 7-Метокси-3,4-дигідро-2Н-1,2-бензотіазин 1,1-діоксид 1,77г продукту з попередньої Стадії в 40мл оцтової кислоти гідрогенізують під тиском 5 бар при 709С у присутності 1,75г 1095 Ра/С. Суміші дають остигнути до температури навколишнього середовища і каталізатор « відфільтровують. Фільтрат випаровують досуха і залишок хроматографують на силікагелі, використовуючи як З7З 70 елюент систему 95/5 метилен хлорид/етилацетат, для одержання очікуваного продукту. Точка плавлення: с 144-1452С :з» Стадія Е: 3,4-Дигідро-2Н-1,2-бензотіазин-7-ол 1,1-діоксид 14,1мл 1М розчину ВВгз у метилен хлориді додають краплями до розчину 1г продукту з попередньої Стадії в 45мл метилен хлориду, охолодженого до -3592С. Суміші дають повернутись до температури навколишнього -1 що середовища. Після перемішування протягом Згод. при температурі навколишнього середовища реакційну суміш виливають у воду при 52С і екстрагування проводять з етилацетатом. Органічні фази об'єднують, промивають со насиченим Масі, висушують, фільтрують і випаровують. Одержують тверду речовину, яку додають у невеликій -І кількості до ізопропілового ефіру. Вказаний у заголовку продукт відфільтровують.
Точка плавлення: 173-177 ве Елементний мікроаналіз: сю» с нм 5
Фо теоретично 48,23 4,55 7,03 16,09
Фо емпірично 48,53 4,54 7,16 15,82
ГФ) Приклад 2: 1,1-Діоксидо-3,4-дигідро-2Н-1,2-бензотіазин-7-іл бензоат т Очікуваний продукт одержують бензоїлуванням сполуки Прикладу 1 з хлоридом бензойної кислоти в дихлорметані у присутності 1,5екв. триетиламіну і каталітичної кількості диметиламінопіридину.
Точка плавлення: 153-1562С бо Елементний мікроаналіз: с нм 5
Фо теоретично 59,39 4,32 4,62 10,57
Фо емпірично 59,48 4,38 4,69 10,67 б5
Приклад 3; 3-Метил-1,1-діоксидо-3,4-дигідро-2Н-1,2,4-бензотіадіазин-7-іл бензоат
Стадія А: 7-Метокси-3-метил-3,4-дигідро-2Н-1,2,4-бензотіадіазин 1,1-діоксид 829ул ацетальдегіду додають до суспензії 20г 2-аміно-5-метокси-бензолсульфонаміду в 20мл безводного етанолу. Реакційна суміш стає однорідною і її нагрівають у зворотному холодильнику протягом ЗОхв. Етанол випаровують у вакуумі. Тверду речовину додають в ефір і відфільтровують. Тверду речовину додають в 40мл етанолу, нагрівають у зворотному холодильнику протягом 15 хв. і дають повернутись до температури навколишнього середовища. Очікуваний продукт одержують після фільтрування.
Точка плавлення: 208-21820
Стадія В: 3-Метил-3,4-дигідро-2Н-1,2,4-бензотіадіазин-7-ол 1,1-діоксид 1,/бмл ВВіз додають краплями до суспензії 1,70г продукту попередньої Стадії у вВбмл метилен хлориду, охолодженого до -6592С. Реакційну суміш перемішують протягом 45хв. при -659С і тоді температурі дають повернутись до температури навколишнього середовища. Після Згод. при температурі навколишнього середовища суміш виливають на лід. Коли лід розтанув, водну фазу екстрагують етилацетатом. Органічні фази 75 об'єднують, промивають і висушують. Очікуваний продукт очищають хроматографією на силікагелі, використовуючи систему 98/2 метилен хлорид/метанол як елюент.
Точка плавлення: 210-21296
Стадія С: 3-Метил-1,1-діоксидо-3,4-дигідро-2Н-1,2,4-бензотіадіазин-7-іл бензоат
Очікуваний продукт одержують бензоїлуванням продукту, описаного на Стадії В, з хлоридом бензойної кислоти у дихлорметані у присутності 1,5екв. триетиламіну і каталітичної кількості диметиламінопіридину.
Точка плавлення: 153-1562С
Елементний мікроаналіз: с нм 5 Ге
Фо теоретично 56,59 4,43 8,80 10,07 о
Фо емпірично 56,56 4,43 8,68 10,25
Приклад 4: 4-Метил-3,4-дигідро-2Н-1,2,4-бензотіадіазин-7-ол 1,1-діоксид
Стадія А: 7-Метокси-4Н-1,2,4-бензотіадіазин 1,1-діоксид со
Суспензію З3,0г 2-аміно-5-метоксибензол-сульфонаміду перемішують протягом однієї ночі при 802 у присутності 1,31г формамідин гідрохлориду і 2,27мл триетиламіну в 5Омл толуолу. Толуол випаровують у т вакуумі. Залишок додають у воду і осад відфільтровують. -
Точка плавлення: 253-257
Стадія В; 7-Метокси-4-метил-4Н-1,2,4-бензотіадіазин 1,1-діоксид 09 2,8в8г продукту, одержаного на попередній Стадії, додають порціями до суспензії У мл ДМФ, яка містить - 57Омг 60956 Ман в мінеральному маслі. Суміш перемішують протягом ЗОхв., поки не одержують чорний розчин. 929Мл йодометану потім додають краплями. Перемішування продовжують протягом 1 год. і реакційну суміш осаджують за допомогою додавання води. Осад відфільтровують і промивають водою і потім ефіром, щоб « одержати очікуваний продукт.
Точка плавлення: 205-20990 - с Стадія С; 7-Метокси-4-метил-3,4-дигідро-2Н-1,2,4-бензотіадіазин 1,1-діоксид ч 1,19г боргідриду натрію додають до суспензії 2,37г продукту попередньої Стадії у 40мл етанолу. Суміш -» поступово стає однорідною. Після реакції протягом год. при температурі навколишнього середовища суміш охолоджують на льодяній бані і нейтралізують додаванням 1М НОСІ. Білий осад перемішують протягом 15Ххв. і вказаний у заголовку продукт відфільтровують. -і Точка плавлення: 126-1282С оо Стадія 0; 4-Метил-3,4-дигідро-2Н-1,2,4-бензотіадіазин-7-ол 1,1-діоксид 79,З3ммол триброміду бору додають краплями до суспензії, яка містить 2г продукту, одержаного на - попередній Стадії, у 200мл дихлорметану, який підтримують при -602С під азотом. Температуру підтримують ї» 20 протягом однієї години і потім все повертають до температури навколишнього середовища і перемішують протягом ночі. Після охолодження реакційної суміші на льодяній бані додають 100мл води і двофазну систему с» енергійно перемішують. Суспензію, сформовану таким чином, фільтрують. Одержану тверду речовину промивають водою, ефіром, і висушують, одержуючи очікуваний продукт.
Точка плавлення: 168-1729С 52 Елементний мікроаналіз:
Ф) сон м в ко Фо теоретично 44,85 4,70 13,08 14,97
Фо емпірично 45,10 4,83 12,64 14,77 60
Приклад 5: 4-Метил-1,1-діоксидо-3,4-дигідро-2Н-1,2,4-бензотіадіазин-7-іл бензоат
Очікуваний продукт одержують бензоїлуванням сполуки Прикладу 4 хлоридом бензойної кислоти у дихлорметані у присутності 1,5екв. триетиламіну і каталітичної кількості диметиламінопіридину.
Точка плавлення: 199-2012С 65 Елементний мікроаналіз:
с нм 5
Фо теоретично 56,59 4,43 8,80 10,07
Фо емпірично 56,71 4,37 8,56 10,03 9 Приклад 6: 4-Етил-3,4-дигідро-2Н-1,2,4-бензотіадіазин-7-ол 1,1-діоксид
Очікуваний продукт одержують відповідно до методики, описаної для Прикладу 4, заміщуючи йодометан йодоетаном на Стадії В.
Точка плавлення: 214-21892С 70 Елементний мікроаналіз: сон м в
Фо теоретично 47,36 5,30 12,27 14,05
Фо емпірично 47,07 5,52 11,90 14,00 12 Приклад 7: 4-Етил-1,1-діоксидо-3,4-дигідро-2Н-1,2,4-бензотіадіазин-7-іл бензоат
Очікуваний продукт одержують бензоїлуванням сполуки Прикладу б хлоридом бензойної кислоти у дихлорметані у присутності 1,5екв. триетиламіну і каталітичної кількості диметиламінопіридину.
Точка плавлення: 148-15290
Елементний мікроаналіз: с он м 5
Фо теоретично 57,82 4,85 8,43 9,65
Фо емпірично 57,87 4,94 8,21 9,67 с
Приклад 8: 3-Циклогексил-3,4-дигідро-2Н-1,2,4-бензотіадіазин-7-ол 1,1-діоксид Ге)
Продукт одержують відповідно до методики, описаної для Прикладу З, за допомогою заміщення ацетальдегіду циклогексилкарбоксальдегідом на Стадії А.
Точка плавлення: 268-2739С
Елементний мікроаналіз: і, с нм 5 З
Фо теоретично 55,30 6,43 9,92 11,36 -
Фо емпірично 54,81 6,38 9,44 11,12 со
Приклад 9: 3-Циклогексил-1,1-діоксидо-3,4-дигідро-2Н-1,2,4-бензотіадіазин-7-іл бензоат -
Очікуваний продукт одержують бензоїлуванням сполуки Прикладу 8 хлоридом бензойної кислоти у дихлорметані у присутності 1,5екв. триетиламіну і каталітичної кількості диметиламінопіридину.
Точка плавлення: 214-2182С «
Елементний мікроаналіз: ші с с он м 5 ч Фо теоретично 62,16 5,74 7,25 8,3 "» Фо емпірично 61,86 5,84 7,05 8,27
Фармакологічні дослідження продуктів за даним винаходом -І Дослідження збуджувальних токів, викликаних АМРА в ооцитах Хепориз а - Спосіб:
Со МРНИК одержують з кори головного мозку чоловічих щурів МУївіаг способом гуанідин -І тіоціанат/фенол/хлороформ. Полі (А"7) мРНК відділяли хроматографією на оліго-4Т целюлозі та ін'єктують в
Кількості 5Онг на ооцит. Ооцити залишають інкубуватись протягом 2-3 днів при 1823, щоб дозволити вираження ть рецепторів, і потім зберігають при 8-10960. с» Проводять електрофізіологічну реєстрацію у камері РіехідіазвФф при 20-242С у середовищі ОК2 |У. Ехр. 7001., 1973, 184, 321-334) способом "напруга-фіксація" з використанням двох електродів, з третім електродом, розміщеним у ванні, яка служить як зразок. оо Всі сполуки вводять через середовище інкубації і електричний струм вимірюють в кінці періоду введення. о АМРА використовують у концентрації ТОММ. Для кожної досліджуваної сполуки визначають концентрацію, яка подвоює (ЕС2Х) або збільшує у п'ять разів (ЕС5Х) силу струму, викликаного самим АМРА (від 5 до Б5ОНА). ю Ь - Результати:
Сполуки за даним винаходом підсилюють збуджувальні ефекти АМРА до дуже значних рівнів і їх активність є 60 дуже переважною у порівнянні зі сполуками, на які є посилання. Сполука Прикладу 2, особливо, має значення
ЕС2ОХ на рівні 11,9ММ ії значення ЕС5БХ на рівні 49,3ММ.
Фармакологічна композиція
Формула для приготування 1000 таблеток, кожна з яких містить 100мг вЕ сполука Прикладу 1 100г гідроксипропілделюлоза 2г пшеничний крохмаль 1ог лактоза 1бог стеарат магнію Зг тальк Зг
Claims (12)
- Формула винаходу то 1. Сполуки формули (1): е (0 1 о в - Н - я "М - б ня АА т. я де: Ку являє собою гідроксигрупу або КСО-О-групу, ЕК» являє собою атом водню, атом галогену, гідроксигрупу або К"СО-О-групу, К, К, які можуть бути однаковими або різними, являють собою лінійну або розгалужену (С 4-Св)алкільну групу, необов'язково заміщену арильною групою, лінійну або розгалужену (С о-Св)алкенільну групу, СМ необов'язково заміщену арильною групою, лінійну або розгалужену (С 4-Св)пергалоалкільну групу, о (С3-СУ)циклоалкільну групу, адамантильну групу, арильну групу або гетероарильну групу, Ез являє собою атом водню, лінійну або розгалужену (С.4-Св)алкільну групу або (С-С7)циклоалкільну групу, А являє собою СЕК групу або МК, групу, Ку являє собою атом водню або лінійну або розгалужену (С.-Св)алкільну групу, о Кв являє собою атом водню або атом галогену, « їх ізомери і їх адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою, повинно розумітись, що: в. - Кі являє собою КСО-О-групу, коли він розміщений у положенні 5 сполуки формули (І), со - термін "арильна група", як повинно розумітись, означає ароматичну моноциклічну групу або біциклічну групу, в якій щонайменше одне з кілець є ароматичним, необов'язково заміщену однією або більше однаковими в. або різними групами, вибраними з галогену, лінійного або розгалуженого (С.--Св)алкілу, лінійного або розгалуженого (С.--Св)алкокси, лінійного або розгалуженого (С.4-Се)пергалоалкілу, лінійного або розгалуженого (С4-Св)пергалоалкокси, гідрокси, ціано, нітро, аміно (необов'язково заміщеного однією або більше лінійними « або розгалуженими (С.--Св)алкільними групами), аміносульфонілу (необов'язково заміщеного однією або більше лінійними або розгалуженими (С--Св)алкільними групами) або фенілу (необов'язково заміщеного однією або т с більше однаковими або різними групами, вибраними з галогену, лінійного або розгалуженого (С.-Св)алкілу, "» лінійного або розгалуженого (С4-Св)пергалоалкілу, гідрокси або лінійного або розгалуженого (С.--Св)алкокси). " - термін "гетероарильна група" означає ароматичну моноциклічну або біциклічну групу, в якій щонайменше одне з кілець є ароматичним, що містить один, два або три однакових або різних гетероатоми, вибрані з азоту, кисню і сірки, необов'язково заміщену однією або більше однаковими або різними групами, вибраними з - галогену, лінійного або розгалуженого (С.4-Св)алкілу, лінійного або розгалуженого (С.-Св)алкокси, лінійного або оо розгалуженого (С.4-Св)пергалоалкілу, лінійного або розгалуженого (С.і-Св)пергалоалкокси, гідрокси, ціано, нітро, аміно (необов'язково заміщеного однією або більше лінійними або розгалуженими (С 4-Св)алкільними - групами) або аміносульфонілу (необов'язково заміщеного однією або більше лінійними або розгалуженими їз 50 (С.-Сб)алкільними групами).
- 2. Сполуки формули (І) за п. 1, які відрізняються тим, що А являє собою СЕК,» групу. сю
- 3. Сполуки формули (І) за п. 1, які відрізняються тим, що А являє собою МК.
- 4. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-3, які відрізняються тим, що групу Кі розміщують в положенні 7 сполуки формули (1).
- 5. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-4, які відрізняються тим, що К. являє собою гідроксигрупу. ГФ!
- 6. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-4, які відрізняються тим, що Ку являє собою КСО-О-групу.
- 7. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-6, які відрізняються тим, що Ко являє собою атом водню. де
- 8. Сполука формули (І) за п. 1, яка являє собою 1,1-діоксидо-3,4-дигідро-2Н-1,2-бензотіазин-7-іл бензоат.
- 9. Спосіб одержання сполук формули (І), де А являє собою СК Кб, який відрізняється тим, що як вихідний 60 матеріал використовують сполуку формули (11): б5Кк 1 во. М | МН Е і 2 о де: Кі являє собою лінійну або розгалужену (С4-Св)алкоксигрупу, К» являє собою атом водню, атом галогену або лінійну або розгалужену (С -Св)алкоксигрупу, яку піддають дії хлорацетону у присутності мінеральної основи у середовищі диметилформаміду з одержанням сполуки формули (ІП): ' ; (1) Кк 1 -8о, х ооом ' т, о о де Кі К» є такими, як визначено вище, яку піддають перегрупуванню в основному середовищі з одержанням сполуки формули (ІМ): сч ' ; (М) о) МН со : ше «І ІЕЕ. д к на со де Кі К» є такими, як визначено вище, - яку деадетилюють шляхом нагрівання зі зворотним холодильником у середовищі бензолу у присутності надлишку етиленгліколю і каталітичної кількості п-толуолсульфонової кислоти з одержанням сполуки формули (М: « Е (м) 1 ЗО - с ! МН ;» ' дл б; оо (ее) -І де Кі К» є такими, як визначено вище, яку піддають гідролізу у середовищі кислоти з одержанням сполуки формули (Міа): ь Е (Міг) 1 во сю» щі 2 Ї МН(Ф. ЕЕ ю 1 о во де Кі К є такими, як визначено вище, атом азоту якої необов'язково, коли К з є іншим, ніж атом водню, захищають захисною групою і яку потім, після обробки сильною основою, обробляють сполукою формули К'5-Р, де Кз являє собою лінійну або розгалужену (С 4-Св)алкільну групу або (С3-С7)циклоалкільну групу і Р являє собою відхідну групу, 65 з одержанням, після зняття захисту атома азоту, сполуки формули (Ма)Е (Ма) 1 о; Ї МН ; - -- ' З Кк 2 о де Кі К» і Кз є такими, як визначено вище, де сполуку формули (Міа) або (МГа), представлену формулою (МІ): ' ; (М) ба ' З Кк 2 о де Кі К» є мають такі ж значення, і Кз є таким, як визначено для формули (1): або піддають каталітичному відновленню з одержанням сполуки формули (МІ): ЕЕ ; МІ) во 30; о МН (8) ' З (зе) зо Ко « де Кі К є такими, як визначено вище, їч- або перетворюють у спирт дією гідриду, гідроксигрупу якого перетворюють в атом галогену дією відповідного реагенту з одержанням сполуки формули (МІП): (ее) ' ; МІ!) Е 1 50; - МН | 4 ші с т, ' ;» т, де Кі К» є такими, як визначено вище, і К'5 являє собою атом галогену, або піддають дії магнійорганічної сполуки КАМоВг, де Ку являє собою лінійну або розгалужену ш- (С4-Св)алкільну групу, Го! з одержанням сполуки формули (МІВ): ' ; (МІВ) - ГЕ, 50; - Мн не ' З Кк 2 'о т. ОН ГІ де КУ, К» і К'; є такими, як визначено вище, де сполуку формули (МІБ) во або піддають каталітичному відновленню з одержанням сполуки формули (ІХ): б5' ;(х) МН ; ' з Кк 2 ' Кк 4 де КК, К». і К; є такими, як визначено вище, або її гідроксигрупу перетворюють в атом галогену дією відповідного реагенту з одержанням сполуки формули (Х): ' ;(Х) к 1 во , -2 зва ' з і: 2 ' ' т, де К, К» і К'.; є такими, як визначено вище, і К'5 являє собою атом галогену, сч групу Кі групу К», коли вона являє собою лінійну або розгалужену (С 1-Св)алкоксигрупу, перетворюють у гідроксигрупи сполук формул (МІІ)-(ХІ) з одержанням сполуки формули (І/а), конкретного варіанта сполуки і) формули (1): ; (Уг) но 5О, "МН 7 «І ча " З (ее) й ! і - Кк, к, де К,. і К5 є такими, як визначено для формули (І), і К"» являє собою атом водню, атом галогену або гідроксигрупу, « гідроксифункцію або функції сполуки формули (І/а), якщо бажано, перетворюють у відповідні ефіри, де сполуку формули (І/а) і її відповідні ефіри, які складають сукупність сполук формули (І), т с очищують, якщо необхідно, відповідно до звичайної техніки очищення, необов'язково розділяють на їх ч» ізомери, відповідно до звичайної техніки розділення, і перетворюють, якщо бажано, у їх адитивні солі з " фармацевтично прийнятною кислотою або основою.
- 10. Спосіб одержання сполук формули (І), де А являє собою МК ; групу, який відрізняється тим, що як вихідний матеріал використовують сполуку формули (ХІ): - Е (їх) 1 со 5О.МН, д їз 50 сю Е" МН 2 2 де: 59 К являє собою лінійну або розгалужену (С.4-Св)алкоксигрупу, ГФ) Ко» являє собою атом водню, атом галогену або лінійну або розгалужену (С 4-Св)алкоксигрупу, яку циклізують: або у присутності амідину формули (ХІ!Ї): з Но) 60 5-0МН. де: 65 Ез є таким, як визначено для формули (І), з одержанням сполуки формули (ХІЇЇ):Е" ; (ХІ) ' 5О. п- М ; т Н ' з Кк 2 70 де КК, К» і Кз є такими, як визначено вище, яку: або відновлюють, використовуючи металічний гідрид, з одержанням сполуки формули (ХІМ): Е ум) ! 5О. о й МН яв ' з Кк 2 де КУ, К» і Кз є такими, як визначено вище, або алкілують шляхом дії сильної основи у присутності алкілуючого агента КАХ, де К'; являє собою лінійну або розгалужену (С.4-Св)алкільну групу і Х являє собою атом галогену, і потім відновлюють з одержанням сполуки формули (ХМ): с ' ; (ХМ)т. 5О о соці 2 МН о М - ЕЕ З 2 | т- І Кк 4 с де Кк, К»., Кз і К; є такими, як визначено вище, - або циклізують у присутності альдегіду формули (ХМІ): сесо см) 2 « к я 7 ші с Н ;» де К» є таким, як визначено для формули (1), з одержанням сполуки формули (ХІМ), описаної вище, групу КУ і групу К», коли вона являє собою лінійну або розгалужену (С 1-Св)алкоксигрупу, сполуки формул -І (ХІМ) або (ХМ), яких перетворюють у гідроксигрупи со з одержанням сполуки формули (1/5), конкретного варіанта сполуки формули (х -І на ; (І/Б) ря зо, «» : т МН с " М З Е" 2 Ф) в, іме) де Кз і Ку є такими, як визначено для формули (І), і К"» являє собою атом водню, атом галогену або во гідроксигрупу, гідроксифункцію або функції сполуки формули (1/5), якщо бажано, перетворюють у відповідні ефіри, де сполуку формули (1/Б) і її відповідні ефіри, які складають сукупність сполук формули (І), очищують, якщо необхідно, відповідно до звичайної техніки очищення, необов'язково розділяють на їх ізомери, відповідно до звичайної техніки розділення, і перетворюють, якщо бажано, у їх адитивні солі з бе фармацевтично прийнятною кислотою або основою.
- 11. Фармацевтична композиція, яка містить як активний інгредієнт сполуку за будь-яким з пп. 1-8 у поєднанні з одним або більше фармацевтично прийнятними, інертними, нетоксичними ексципієнтами або носіями.
- 12. Фармацевтична композиція за п. 11, яка містить як активний інгредієнт сполуку за будь-яким з пп. 1-8 для застосування як лікарських засобів, таких як АМРА модулятори. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 5 25.04.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) (зе) « ча (ее) і - -с . и? -І (ее) -І щ» сю» іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0116622A FR2833950B1 (fr) | 2001-12-21 | 2001-12-21 | Nouveaux derives de benzothiazine et de benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| PCT/FR2002/004484 WO2003053947A1 (fr) | 2001-12-21 | 2002-12-20 | Derives de benzothia(dia)zine et leur utilisation comme modulateurs ampa |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA78743C2 true UA78743C2 (en) | 2007-04-25 |
Family
ID=8870810
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20040706010A UA78743C2 (en) | 2001-12-21 | 2002-12-20 | Benzothia(dia)zine derivatives and their use as ampa modulators |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7250411B2 (uk) |
| EP (1) | EP1456189B1 (uk) |
| JP (1) | JP2005517668A (uk) |
| KR (1) | KR100606606B1 (uk) |
| CN (1) | CN1606550A (uk) |
| AR (1) | AR038029A1 (uk) |
| AT (1) | ATE366245T1 (uk) |
| AU (1) | AU2002365017B2 (uk) |
| BR (1) | BR0215145A (uk) |
| CA (1) | CA2471057A1 (uk) |
| DE (1) | DE60221041T2 (uk) |
| DK (1) | DK1456189T3 (uk) |
| EA (1) | EA007271B1 (uk) |
| ES (1) | ES2289182T3 (uk) |
| FR (1) | FR2833950B1 (uk) |
| GE (1) | GEP20063758B (uk) |
| HU (1) | HUP0402584A2 (uk) |
| MA (1) | MA27089A1 (uk) |
| MX (1) | MXPA04005838A (uk) |
| NO (1) | NO20042684L (uk) |
| NZ (1) | NZ533330A (uk) |
| PL (1) | PL369767A1 (uk) |
| PT (1) | PT1456189E (uk) |
| UA (1) | UA78743C2 (uk) |
| WO (1) | WO2003053947A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200404296B (uk) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2856065B1 (fr) * | 2003-06-13 | 2005-08-19 | Servier Lab | Nouveaux derives de benzothiazine et benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2856064B1 (fr) * | 2003-06-13 | 2005-08-19 | Servier Lab | Nouveaux derives de benzothiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2865474B1 (fr) * | 2004-01-26 | 2008-06-13 | Servier Lab | Nouveaux derives de benzothiazines fluorees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2877342B1 (fr) * | 2004-11-03 | 2007-01-26 | Servier Lab | Nouveaux derives de benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2877338B1 (fr) * | 2004-11-03 | 2007-01-26 | Servier Lab | Nouveaux derives de benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2879201B1 (fr) * | 2004-12-10 | 2007-02-16 | Servier Lab | Nouveaux derives de benzothiazine et benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| GB0724625D0 (en) * | 2007-12-18 | 2008-01-30 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0636124A1 (fr) * | 1992-04-15 | 1995-02-01 | Aventis Pharma S.A. | Derives d'acide 3,4-dihydro-2h-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxyde-3-carboxylique, leur preparation et les medicaments les contenant |
| AU4345297A (en) * | 1996-09-17 | 1998-04-14 | Regents Of The University Of California, The | Benzothiadiazide derivatives and their use as allosteric up-modulators of the ampa receptor |
| IL137720A0 (en) * | 1998-02-18 | 2001-10-31 | Neurosearch As | Compounds and their use as positive ampa receptor modulators |
| FR2801587B1 (fr) * | 1999-11-30 | 2002-01-11 | Adir | Nouveaux derives de benzothiadiazines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
-
2001
- 2001-12-21 FR FR0116622A patent/FR2833950B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-12-18 AR ARP020104933A patent/AR038029A1/es unknown
- 2002-12-20 CA CA002471057A patent/CA2471057A1/fr not_active Abandoned
- 2002-12-20 EP EP02805407A patent/EP1456189B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-20 ES ES02805407T patent/ES2289182T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-20 MX MXPA04005838A patent/MXPA04005838A/es active IP Right Grant
- 2002-12-20 PL PL02369767A patent/PL369767A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-12-20 UA UA20040706010A patent/UA78743C2/uk unknown
- 2002-12-20 DE DE60221041T patent/DE60221041T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-20 HU HU0402584A patent/HUP0402584A2/hu unknown
- 2002-12-20 EA EA200400756A patent/EA007271B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-12-20 WO PCT/FR2002/004484 patent/WO2003053947A1/fr active IP Right Grant
- 2002-12-20 PT PT02805407T patent/PT1456189E/pt unknown
- 2002-12-20 NZ NZ533330A patent/NZ533330A/en unknown
- 2002-12-20 CN CNA028258142A patent/CN1606550A/zh active Pending
- 2002-12-20 AT AT02805407T patent/ATE366245T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-12-20 GE GE5644A patent/GEP20063758B/en unknown
- 2002-12-20 US US10/499,082 patent/US7250411B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-20 AU AU2002365017A patent/AU2002365017B2/en not_active Ceased
- 2002-12-20 DK DK02805407T patent/DK1456189T3/da active
- 2002-12-20 BR BR0215145-6A patent/BR0215145A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-12-20 KR KR1020047009303A patent/KR100606606B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-12-20 JP JP2003554663A patent/JP2005517668A/ja active Pending
-
2004
- 2004-06-01 ZA ZA200404296A patent/ZA200404296B/en unknown
- 2004-06-04 MA MA27718A patent/MA27089A1/fr unknown
- 2004-06-25 NO NO20042684A patent/NO20042684L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1606550A (zh) | 2005-04-13 |
| ZA200404296B (en) | 2005-06-01 |
| JP2005517668A (ja) | 2005-06-16 |
| NO20042684L (no) | 2004-06-25 |
| EA007271B1 (ru) | 2006-08-25 |
| US20050014744A1 (en) | 2005-01-20 |
| EP1456189B1 (fr) | 2007-07-04 |
| NZ533330A (en) | 2006-05-26 |
| AU2002365017A1 (en) | 2003-07-09 |
| DE60221041D1 (de) | 2007-08-16 |
| PT1456189E (pt) | 2007-09-20 |
| PL369767A1 (en) | 2005-05-02 |
| WO2003053947A1 (fr) | 2003-07-03 |
| MXPA04005838A (es) | 2004-09-10 |
| DE60221041T2 (de) | 2008-04-10 |
| FR2833950A1 (fr) | 2003-06-27 |
| ATE366245T1 (de) | 2007-07-15 |
| AU2002365017B2 (en) | 2007-12-13 |
| EP1456189A1 (fr) | 2004-09-15 |
| GEP20063758B (en) | 2006-02-27 |
| EA200400756A1 (ru) | 2004-10-28 |
| US7250411B2 (en) | 2007-07-31 |
| BR0215145A (pt) | 2004-10-19 |
| CA2471057A1 (fr) | 2003-07-03 |
| HUP0402584A2 (hu) | 2005-04-28 |
| ES2289182T3 (es) | 2008-02-01 |
| AR038029A1 (es) | 2004-12-22 |
| KR100606606B1 (ko) | 2006-08-01 |
| MA27089A1 (fr) | 2004-12-20 |
| KR20040065276A (ko) | 2004-07-21 |
| DK1456189T3 (da) | 2007-11-05 |
| FR2833950B1 (fr) | 2005-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FR2703051A1 (fr) | Nouvelles pyridothiadiazines, leurs procédés de préparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| KR100818431B1 (ko) | 벤조티아디아진 화합물, 이를 제조하는 방법 및 이를함유하는 약제 조성물 | |
| UA78743C2 (en) | Benzothia(dia)zine derivatives and their use as ampa modulators | |
| UA77737C2 (en) | Benzothiazine and benzothiadizine derivatives, a process for preparation thereof and pharmaceutical composition containing them | |
| AU2004236005B2 (en) | Thiadiazine derivatives and use thereof as positive AMPA receptor modulators | |
| AU2009202704B2 (en) | New cycloalkylated benzothiadiazines, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR100586683B1 (ko) | 벤조티아진 및 벤조티아디아진 화합물, 이들의 제조방법및 이들을 함유하는 약제 조성물 | |
| AU2005200311A1 (en) | New fluorinated benzothiadiazone compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EA004682B1 (ru) | Бензотиадиазиновые соединения, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции | |
| UA78742C2 (en) | Benzothiazine and benzothiadiazine derivatives, method for preparing same and pharmaceutical composition containing thereof | |
| NZ533473A (en) | Benzothiazine and benzothiadiazine compounds, pharmaceutical compositions and preparation process thereof | |
| NZ543359A (en) | Benzothiadiazine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| UA82182C2 (uk) | Похідні бензотіазину і бензотіадіазину, спосіб їх одержання і фармацевтична композиція, яка їх містить |