KR890002759B1 - 아미딘 화합물의 제조방법. - Google Patents

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내용 없음.

Description

아미딘 화합물의 제조방법

본 발명은 아미딘류의 제조방법에 관한 것으로, 특히 다음 일반식(I)의 N, N'-카복실산 아미딘류 및 그 염의 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서 R₁은 p-위치에서 탄소수 4 이하의 저급 알킬티오, 탄소수 4 이하의 저급 알칸설피닐, 탄소수 4 이하의 저급 알콕시 또는 원자 번호 35 이하의 할로겐에 의해 p-위치에서 임의로 치환된 페닐 ; 티에닐, 또는 임의로 탄소수 4 이하의 저급 알킬에 의해 임의로 치환된 피리딜을 나타내고, R₂는 카복시메틸 또는 탄소수 5 이하의 저급 알콕시 카보닐메틸이며, Ph는 질소원자에 대해서 탄소수 4 이하의 저급 알콕시 또는 원자 번호 35 이하의 할로겐에 의해 p-위치에서 임의로 치환된 1, 2-페닐렌을 나타내며, alk는 비닐렌이고, 단, 이때에 R₁이 p-메틸티오페닐이고 또는 Ph가 질소원자에 대한 p-위치에서 불소로 치환된 1, 2-페닐렌인 경우는, R₂가 카복시메틸 또는 에톡시 카보닐메틸이 아니고 ; 또 R₁이 페닐이고 또 Ph가 비치환 1, 2-페닐렌인경우, 또는 R₁이 p-클로로페닐이고 또는 Ph가 질소원자에 대한 p-위치에서 메톡시로 치환된 1, 2-페닐렌인 경우 각 경우에 R₂가 에톡시카보닐메틸이 아니어야 한다.

본 명세서에서, "저급"유기 라디칼 및 화합물은 탄소수 7이하, 특히 탄소수 4 이하의 라디칼 및 화합물로 정의하는 것이 바람직하다. 상기 및 하기에 사용되는 일반 정의는 본 발명범위 내에서 특히 다음의 의미를 갖는다. 저급 알칼티오의 예로는 메틸-, 에틸-, n-프로필, 이소프로필-, n-부틸, 이소부틸-, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, n-헥실, 또는 n-헵틸-티오를 들수 있고 또 저급 알칸설피닐의 예로는 메탄-, 에탄-또는 n-프로판-설피닐을 들 수 있다.

저급 알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시 또는 3급-부톡시를 들 수 있다. 할로겐의 예로는 불소, 염소 또는 브롬과 요오드와 같이 원자 번호 35 이하의 할로겐을 들 수 있다. 저급 알킬의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 또한 펜틸, 헥실 또는 헵틸 라디칼을 들 수 있다. 티에닐의 예로는 2-또는 3-티에닐을, 피리딜의 예로는 2-, 3-또는 피리닐을 들 수 있다. 저급 알콕시 카노닐의 예로는 메톡시-, 에톡시-또는 n-프로폭시카보닐과 또한 부톡시-, 펜틸옥시-, 헥실옥시- 또는 헵틸옥시-카보닐 라디칼을 들 수 있다.

본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물의 염으로는 상응하는 산부가염 및 또는, R₂가 1-카복시메틸인 경우는 내부염 또는 염기와의 염들과 같은 약제학적으로 허용되는 염이 바람직하다. 적합한 산부가염의 예로는 광산과 같은 무기산과의 염, 사이클로헥실 설팜산 등의 설팜산, 임의로 불포화 디카복실산 또는 임의로 추가로 하이드록실로 치환되거나 또는 옥소 및 또는 카복시를 함유하는 카복실산 또는 설폰산과 같은 유기산과의 염을 들 수 있다. 광산의 예를 들면 황산 또는 브롬산이나 염산과 같은 할로겐화 수소산이 있다. 임의로 불포화 디카복실산의 예로는 옥살산, 말론산, 푸마르산 또는말레산을 들 수 있으며, 또 임의로 추가로 하이드록시로 치환되거나 또는 옥소 및 또는 카복시를 추가로 함유하는 카복실산의 예로는 타타르산, 말산, 피루브산 또는 시트르산을 들 수 있다. 설폰산의 예로는 벤젤설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 메탄설폰산을 들수 있다.

적합한 염기와의 염의 예를 들면 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘염과 같은 알카리 금속 또는 알카리 토금속 등의 금속염 ; 아연 또는 구리염과 같은 전이 금속염 ; 또는 암모니아와의 염 ; 또는 모노-, 디-또는 트리-에탄올아민과 트리스(하이드록시메틸)메틸아민 또는 디이소프로판 올아민 등의 모노-디, 디-또는 트리-저급 알킬 아민류와 같은, 몰포린, 티오몰포린, 피페리딘과 피롤리딘과 같은 치환된 유기 아민 염을 들 수 있다. 모노-저급 알킬 아민의 예로는 에틸아민 또는 3급 부틸 아민이 있다. 디-저급 알킬 아민의 예로는 디에틸아민 또는 디프로필 아민을 들 수 있으며, 또 트리-저급 알킬아민을 감안할 경우 예로서 트리에틸아민, 트리부틸아민 또는 디메틸 프로필아민을 들 수 있다. 이밖에도 라이신, 아르기닌, 히스티딘 또는 오르니틴과 같은 염기성 아미노산 또는 N-메틸-D-글루카민과 같은 모노사카라이드로 부터 유도되는 아민과 염을 형성시킬 수 있다.

일반식(I)의 화합물은 가치 있는 약리학적 특성을 갖는다. 특히 이들 화합물은 탁월한 진통 작용을 나타내는데, 예를 들면, 약 1 내지 약 30mg/kg 용량 범위로 경구 투여중인 래트(rat)의 아세트산 고통 징후로 또 약 1 내지 약 30mg/kg 용량 범위로 경구 투여중인 마우스(mouse)의 페닐-P-벤조퀴논 고통 징후로 진통 작용을 설명할 수 있다.

이밖에, 이들 화합물은 탁월한 소염제 및 항관절염제 작용을 나타내는데, 정상적 쥐에 약 10내지 100mg/kg 용량 범위로 경구 투여한 카오린 발 부종(Kaolin Paw Oedema)억제로서 설명할 수 있고 또한 쥐의 카라지닌 발 부종(Carrageenin Paw Oedema)억제를 문헌[참조 ; Pasquale et al., Agents and Actions5, 256(1976)]에서 기술한 방법과 유사하게 약 3내지 약 300mg/kg 범위로 경구 투여하여 설명할 수 있다. 더우기 약 10내지 100mg/kg경구 투여 4회의 치료 투여로서, 일반식(I)의 화합물은 부수적으로 관절염을 앓는 쥐위 카오린 발 부종을 억제한다. 따라서 일반식(I)의 화합물은 소염제 및 말초 신경 진통제로서, 염증성 장해, 특히 류마티스 및 관절염 계통의 장해를 치료하기 위한 약제로서 특히 적합하다.

본 발명은 R₁이 탄소수 4 이하의 저급 알킬티오, 메탄설피닐과 같은 탄소수 4 이하의 저급 알칸설피닐, 메톡시와 같은 탄소수 4 이하의 저급 알콕시 또는 불소와 같은 원자 번호 35 이하의 할로겐에 의해 p-위치에서 임의로 치환된 페닐 ; 2-티에닐과 같은 티에닐, 메틸과 같은 탄소수 4 이하의 저급 알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 2-피콜리닐과 같은 피리딜이고, R₂는 카복시메틸 또는 에톡시카보닐메틸과 같은 탄소수 5 이하의 저급 알콕시 카보닐메틸이며, Ph는 질소에 대하여 메톡시와 같은 탄소수 4 이하의 저급 알콕시 또는 불소와 같은 원자 번호 35 이하의 할로겐에 의해 p-위치에서 임의로 치환된 1, 2-페닐렌이고, alk는 비닐렌이며, 단, 여기서 R₁이 p-메틸티오페닐이고 또는 Ph가 질소원자에 대한 p-위치에서 불소로 치환된 1, 2-페닐렌인 경우, R₂가 카복시메틸 또는 에톡시카보닐메틸이 아니며, 또한 R₁이 페닐이고 또 Ph가 비치환된 1, 2-페닐렌인경우 또는 R₁이 p-클로로페닐이고 또 Ph가 질소원자에 대한 p-위치에서 메톡시로 치환된 1, 2-페닐렌인 경우 각 경우에 R₂가 에톡시카보닐메틸이 아닌 상기 일반식(I)화합물에 관한 것이다.

본 발명은 바람직하게는 R₁이 비치환 페닐, p-메톡시페닐 또는 p-메탄설피닐페닐이고, 각 경우에 R₂는 에톡시카보닐메틸이며, 각 경우에 Ph는 질소원자에 대한 p-위치에서 불소로 치환된 1, 2-페닐렌이고 또 각 경우에 alk가 비닐겐이거나 ; 또는 R₁이 비치환된-2-티에닐, 비치환 페닐, p-메틸티오페닐, p-메탄설피닐페닐 또는 p-메톡시페닐이고, 각 경우에 R₂는 카복시메틸이며, 각 경우에 Ph는 질소원자에 대한 p-위치에서 불소로 치환된 1, 2-페닐렌이고 또 각 경우 alk가 비닐렌이거나 ; 또는 각 경우에 R₁이 비치환된 2-티에닐이고, R₂가 카복시메틸 또는 에톡시 카보닐메틸이며, 각 경우에 Ph는 비치환된 1, 2-페닐렌이고 또 각 경우에 alk가 비닐렌이거나 ; 또는 R₁이 비치환 페닐이고, R₂가 카복시메틸이며, Ph가 비치환 1, 2-페닐렌이고 또 alk가 비닐렌이거나 ; 또는 R₁이 2-피콜리닐 또는 P-플루오로페닐이고, 각 경우에 R₂가 카복시메틸 또는 에톡시카보닐메틸이며, 각 경우에 Ph가 질소원자에 대해 P-위치에서 메톡시로 치환된 1, 2-페닐렌이고 또 각 경우에 alk가 비닐렌인 일반식(I)의 화합물 및 그 염에 관한 것이다.

본 발명은 바람직하게는 R₁이 비치환된 페닐, p-메톡시페닐 또는 p-메탄설피닐페닐이고, 각 경우에 R₂는 에톡시카보닐메틸이며, 각 경우에 Ph는 질소 원자에 대해 p-위치에서 불소로 치환된 1, 2-페닐렌이고 또 각 경우에 alk가 비닐렌이거나 ; 또는 R₁이 비치환 페닐, p-메틸티오닐, p-메탄설피닐페닐 또는 p-메톡시페닐이고, 각 경우에 R₂가 카복시메틸이며, 각 경우에 Ph는 질소원자에 대해 p-위치에서 불소로 치환된 1, 2-페닐렌이고 또 각 경우 alk가 비닐렌이거나 ; 또는 각 경우에 R₁이 비치환 티에닐이고, R₂이 카복시메틸 또는 에톡시카보닐메틸이며, 각 경우에 Ph는 비치환 1, 2-페닐렌이고 또 각 경우에 alk가 비닐렌이거나 ; 또는 R₁이 비치환 페닐이고, R₂이 카복시 메틸이며, Ph가 비치환 1, 2-페닐렌이고 또 alk가 비닐렌이거나 ; 또는 R₁이 2-피콜리닐 도는 P-플루오로페닐이고, 각 경우에 R₂가 카복시메틸 또는 에톡시카보닐메틸이며, 각 경우에 Ph가 질소원자에 대해 p-위치에서 메톡시로 치환된 1, 2-페닐렌이고 또 각 경우에 alk가 비닐렌인 일반식(I)의 화합물 및 그 염에 관한 것이다.

본 발명은 특히 Ph가 비치환 1, 2-페닐렌이고, R₁이 페닐이며, R₂가 카복시메틸이거나, 또는 R₁이 2-티에닐이며 R₂가 카복시- 또는 에톡시카보닐메틸 이거나 ; 또는 Ph가 질소원자에 대해 p-위치에서 불소로 치환된 1, 2-페닐렌이고, R₁이- p-메틸티오페닐이며 R₂가 카복시메틸이거나 또는 R₁이 페닐, p-메탄설피닐페닐 또는 p-메톡시페닐이며 R₂가 카복시-또는 메톡시카보닐메틸이거나 ; 또는 Ph가 질소원자에 대해 p-위치에서 메톡시로 치환된 1, 2-페닐렌이고, R₁이 p-플루오로페닐 또는 2-피콜리닐이며 R₂가 카복시-또는 에톡시카보닐-메틸이고, 각 경우에 alk가 비닐렌인 일반식(I)의 화합물과 이의 염에 관한 것이다.

본 발명에서 특히 서두에서 그 화합물의 장점을 기술한 본원 실시예에서 언급된 화합물, 더욱 특히 7-플루오로-1-( p-메틸티오페닐)-피리미도[1, 6-a]인돌-5-아세트산과 그염, 특히 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 특히 본 발명 실시예에서 언급된 일반식(I)의 화합물과 이의 염, 특히 약제학적으로 허용되는 이들의 염에 관한 것이다.

일반식(I)의 화합물과 이의 염은 다음 일반식(II)의 화합물 또는 그 염으로부터 H-Z₁을 제거하여 추가 결합을 도입시키고, 또 필요에 따라 본 발명에 따라 수득된 화합물을 일반식(I)의 상이한 화합물로 전환시키거나 또는 본 발명에 따라 수득되는 유리 화합물을 염으로 전환시키거나 또는 본 제법에 따라 수득되는 염을 유리 화합물 또는 상이한 염으로 전환시키는 것과 같은 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.

상기식에서 Z₁은 임의로 기능적으로 변형된 하이드록시 또는 머캅토그룹이다. 기능적으로 변형된 하이드록시의 예로는 메탄올 또는 에탄올과 같은 저급 알칸을, 또는 페놀과 같은 임의로 치환된 방향족 알콜에 의해 에스테르화된 하이드록시 ; 또는 염산과 같은 할로겐수소산 등의 광산과 같은 무기산에 의해 에스테르화된 하이드록시를 들 수 있으며, 예를 들면 메톡시 등의 저급 알콕시 또는 페녹시 같은 임의로 치환된 아릴옥시 또는 염소 또는 브롬과 같은 할로겐을 뜻한다.

H-Z₁은 통상적인 방법으로, 예를들면, 가열과 같은 열 처리 및 또는 촉매제 존재하에서 자발적으로 제거된다. 열 처리에 의한 제거는 통상적으로 약 50내지 약 200℃온도 범위 내에서 진행된다. 촉매제로서는 염기성 또는 산성 촉매가 사용되며, 염기성 촉매의 예로서는, 수산화칼륨, 나트륨 아미드 또는 나트륨 하이드리드와 같은 알카리 금속 하이드록사이드, 아미드 또는 하이드라이드 ; 알미늄 옥사이드 같은 금속 산화물 ; 또는 피리딘, 퀴놀린 또는 N, N-디메틸아닐린 등의 3급 아민 같은 유기 질소 염기를 들 수 있고, 또 산성 촉매의 예로서는 황산 또는 인산과 같은 무기산 또는 이의 산성염 또는 무수물 ; 황산수소칼륨 등이 알카리 금속 하이드로겐설페이트와 같은 황산수소염 ; 포스포러스(III)또는 포스포러스(V)클로라이드 또는 포스포러스 옥시 클로라이드, 또는 설퍼릴 클로라이드 등의 황산 할로겐화물 같은 포스포서스 펜트옥사이드 또는 무기산 할라이드를 들 수 있다.

반응은 필요한 경우 밀폐 용기 및 /또는질소와 같은 불활성 기체하에서, 불활성 용매 또는 희석재 존재하에서 수행한다. 불활성 용매 및 희석재로는 클로로포름 또는 클로로벤젠 등과 같이 임의로 할로겐화시킨 지방족 또는 방향족 탄화수소와 같은 임의로 치환된 탄화수소 ; 디에틸에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디페닐에테르 또는 아니솔 등의 지방족, 환화 지방족 또는 방향족 에테르와 같은 에테르류 ; 아세톤 또는 메틸에텔 캐톤 등의 지방족 캐톤과 같은 캐톤류 ; 디메틸포름 아미드 등의 디알킬 아미드와 같은 아미드류 또는 디메틸설폭사이드 등의 디-저급 알킬 설폭사이드와 같은 설폭사이드류를 들수 있다.

일반식(II)의 출발 물질은 공지된 방법에 따라 바람직하게는 직접 제조될 수 있다. 따라서 다음 일반식(IVa)화합물 또는 이의 염을 고리화 반응시키고, 또 필요에 따라, 형성된 일반식(II)의 유리 화합물을 상이한 유리 화합물 또는 염으로 변환시키거나 또는 본 제법에 따라 수득되는 염을 유리 화합물이나 다른 염으로 변환시켜 일반식(II)의 출발 물질이 제조될 수 있다.

상기식에서 X₁이 수소이고 또 Y₁이 일반식 -alk-NH-C(=Z₁')(R₁)의 그룹이거나, X₁이 -C(=Z₁')(R₁)이고 또 Y₁이 일반식 -alk-NH₂의 그룹이고, 또 Z₁'는 임의로 기능적으로 변형된 옥소이다.

따라서 유리 하이드록시는 통상적 방법에 따라 할로겐으로 변화시키거나 또는 저급 알칸 카복실산을 사용해서 에스테르화 하이드록시로 변환시킬수 있다. 기능적으로 변형된 옥소의 예로는 티오옥소, 캐탈화 또는 티오캐탈화 옥소, 에스테르화 디옥시 또는 아미노를 들 수 있다. 캐탈화옥소 화합물의 예로는 메탄올 또는 에탄올과 같은 저급 알칸올, 또는 1, 3-디하이드록시 프로판 등의 프로필렌글리콜 또는 에틸렌글리콜과 같은 저급 알칸티올, 또는 1, 2-에탄티올 또는 프로판-1, 3-디티올등의 프로판-디티올류와 같은 저급 알칸 디티올과의 캐탈류를 들 수 있다. 이미노의 예로는 N-프로필이미노등의 N-저급 알킬이미노와 같은 저급 알킬 또는 페닐에 의해 임의로 치환된 이미노를 들 수 있다.

고리화 반응은 산성 촉매와 같은 촉매 존재하에서 공지 방법에 따라 수행시킨다. 산성 촉매의 예로는 황산 또는 인산과 같은 무기산 ; 설퍼릴 클로라이드 또는 포스포러스 펜타클로라이드 등의 포스포러스 할라이드와 같은 무기산 할라이드 ; 또는 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 메탄설폰산과 같은 유기 설폰산을 들 수 있다. 고리화 반응은 필요한 경우에는 밀폐 용기 내에서 및/또는 질소와 같은 불활성 가스하에서 바람직하게는 약 20 내지 약 200℃온도 범위에서 가열하면서 상술한 불활성 용매 또는 희석제 중에서 진행시킨다.

상술한 제법의 유익한 실시의 태양에서는 일반식(IVa)화합물이 출발 물질로 사용되며, 이를 고리화 반응시켜 일반식(II) 화합물을 제조하고 또 이 중간체를 분리하지 않은채, 반응 용액 중에서 그대로 일반식(II)화합물로 부터 H-Z₁을 분해 제거시킨다.

일반식(II) 화합물로 수행되는 상술한 제법중 특히 유익한 실시의 태양은 다음 일반식(IVd)의 화합물을 특히 벤질브로마이드로 4급화시키고, 시안화나트륨 등의 알칼리 금속 시아나이드와 같은 시아나이드류를 사용하여 4급 질소원자에서의 결합을 끊고, 또 수득된 일반식(IVe)의 화합물의 시나노기를 가용매 분해시키고, 벤질 기를 팔라듐 등의 수소화 촉매 존재하에서 수소화 분해 시켜 제거하며 또 유리 아미노 화합물을 일반식

의 화합물 (여기서, Z₁'는 임의로 기능적으로 변형되는 옥소이고 또 Hal은 할로겐이다)과 반응시키고, 또 최종적으로 고리화제, 바림직하게는 포스러스옥시클로라이드 또는 포스포러스(III)또는 포스포러스(IV)클로라이드 등의 포스포러스 클로라이드와 같은 무기산 할라이드를 사용하여 반응시킴으로써 일반식(II)의 화합물을 제조하고 또 이를 반응 조건하에서 바로 축합시켜 일반식(I)의 상응 화합물을 제조하는 것이다.

상기식에서, B₂는 임의로 치환된

-페닐-저급 알킬 라디칼, 바람직하게는 벤질이다. 이같은 방식으로 반응을 진행시켜 특히 상응하는 3,4-디하이드로피라미도{1,6-a}인돌아세트산 또는 저급알킬 에스테르가 제조된다. 따라서, 이들 디하이드로 유도체를 다음에 기술되는 방법으로 탈수소 반응을 시켜 목적하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조한다.

또한 일반식(Ⅰ) 화합물 또는 그 염을 다음 일반식(Ⅴ)의 화합물 또는 그 염을 이성화하고, 또 필요한 경우, 생성된 일반식(Ⅰ)의 유리 화합물을 상이한 유리 화합물 또는 염으로 변환시키거나, 또는 본 제법에 따라 제조되는 염을 유리 화합물 또는 상이한 염으로 변환시켜 제조할 수 있다.

상기식에서 R'₂는 상기 R₂설명에서 기술한바와 같이 임으로 에스테르화시킨 카복시이고 또, R3는 수소이다. 일반식(Ⅴ)화합물을 이성화시켜일반식(Ⅰ)화합물울 제조하는 반응은, 필요하다면 황산 등의 광산과 같은 산류 ; 수산화나트륨 또는 탄산칼륨 등의 알카리 금속 하이드록사이드 또는 카보네이트 같은 염기류를 사용하거나 또는 피리딘 등의 4급 아민과 같은 유기 아민류를 사용하거나, 임의로 알카리 금속 보레이트 또는 포스페이트 등의 보레이트 또는 포스페이트와 같은 촉매재 존재하에서 100℃이상의 온도와 같은 에너지를 공급시키고, 또 필요에 따라 밀폐 용기 및/또는 질소 등의 불활성 가스하에서의 용매 또는 희석재 중에서 통상적인 방법에 따라 진행시킨다.

불활성 용매와 희석재의 예로는, 클로로포름 또는 클로로벤젠 등의 임의로 활로겐화된 지방족 또는 방향족 탄화수소와 같이 임의로 치환된 탄화수소류 ; 디에틸에테르,디옥산, 디페닐에테르 또는 아니솔 등의 지방족, 고리화 지방족 또는 방향족 에테르와 같은 에테르류; 아세톤 또는 메틸에틸케론 등의 지방족 케톤과 같은 케톤류 ; 디메틸포름아미드 등의 디알킬아미드와 같은 아미드류 ; 또는 디메틸설폭사이드 등의 디-저급 알킬설폭사이드와 같은 설폭사이드류를 들 수 있다.

일반식(Ⅴ) 화합룰 또는 그 염의 출발 물질은 다음일반식(VIa)화합물을 포스포늄일라이드 형태이거나 또는 포스포란 형태일 수도 있는 일반식 P(Z₂)₃=C(R₃)-R'₂또는 X₁=P(Z₃)₂-CH(R₃)-R'₂(여기서, X₁은 옥소 또는 티오옥소이고, Z₂는 알킬 및/또는 페닐이며, Z₃는 알킬 및/또는 페닐 또는 알콕시 및/또는 페닐 또는 알콕시 및/또는 페녹시 이고 또 R₃는 수소이다)의 화합물과 반응시키는 등의 공지 방법에 따라 제조될수 있다.

상기식에서, X₁은 옥소 또는 티오옥소이다. 일반식(V)화합물 또는 그 염의 출발 물질은 또한 다음 일반식(VIb) 화합물을 하이드로겐시아나이드 또는 이의 알카리금속염 등의 염과 반응시켜 제조될 수 있다.

상기식에서, X₂는 일반식 -C(R₃=X'₂)의 그룹이고 또 여기서 X'₂는 임의로 기능적으로 변형된 옥소이다. 임의로 행하게 되는 가용매 분해 후에, 수득된 다음 일반식(VII) 화합물 중간체로 부터 일반식 X₄-Z₅의 화합물이 제거된다.

상기식에서, Z₄는 임의로 염 형태로 존재하는 하이드록시 또는 티오이고 또, Z₅는 일반식

라디칼이거나, 또는 Z₄는 수소이고 또, Z₅는 하이드록시 또는 머캅토이다. 알톡시의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시와 같은 저급 알콕시를 들 수 있다. 임의로 기능적으로 변형된 옥소의 예로는 옥소, 티오옥소 또는 임의로 저급 알킬 또는 페닐로 치환된 이미노기를 들수 있다.

일반식(VII) 화합물을 출발 물질로서 사용하는 경우와 같은 일반식(I) 화합물의 상술한 제법의 유리한 실시의 태양에서는, 일반식(V) 화합물의 제조와 본 발명에 따른 이성화를 반응 용기 내에서 동시에 진행시킬 수 있다. Z₄-Z₅의 제거는 약 50내지 약 200℃의 반응 온도를 사용하는 등의 방법으로 에너지를 사용하거나 또는 촉매 존재하에서와 같은 통상적인 방법에 따라 진행된다. 이같은 촉매제로는 염기성 또는 산성 촉매가 있으며, 염기성 촉매의 예로는 수산화칼륨, 나트륨아미드, 탄산칼륨 또는 나트륨 하이드라이드와 같은 알카리 금속 하이드록사이드, 아미드, 카보네이트 또는 하이드라이 ; 알미늄 옥사이드와 같은 금속 산화물 ; 또는 피리딘, 퀴놀린 또는 N,N-디메틸아닐린 등의 3급 아민과 같은 유기 질소 염기를 들 수 있고 또 산성 촉매의 예로는 황산과 같은 무기물 ; 수소 황산칼륨 등의 알카리 금속 하이드로겐설페이트와 같은 하이드로겐설페이트류 ; 플리인산 ; 포스포러스 펜트 오사이드와 같은 무기산 무수물 : 또는 설퍼릴 클로라이드 등의 설퍼릴산 할라이드와 같은 무기산 할라이드류를 들 수 있다.

일반식(V)의 출발 물질을 제조하는 방법은 필요에 따라 밀폐된 용기 및 /또는 질소와 같은 불활성 가스하에서, 불활성 용매 또는 희석재 존재하에서 진행시킨다. 상기 일반식(VIa)또는 일반식(VIb) 화합물은 다음 일반식(VId)또는 일반식(VIe)화합물을 축합제 존재하에서 축합시키는 등의 분야에 잘 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다.

적합한 축합제의 예로는 황산, 인산 등의 광산 또는 염산 할로겐화수소산과 같은 산류와 또는 포스포러스 옥시클로라이드 또는 포스포러스 트리클로라이드와 같은 인산 할라이드를 들 수 있다.

일반식 P(Z₂)₃=C(R₃)-R'₂의 포스포란과 이의 포스포늄일라이드는 일반식 P(Z₂)₃의 포스핀을 일반식

(여기서, alk'는 저급 알킬 라디칼과 같은 알킬 라디칼이고, 또

는 할라이드 또는 하이드록시 음이온과 같은 음이온이다)의 4급 암모늄 염기와 반응시키고 이어 부틸 리튬 또는 폐닐리튬 등의 알카리 금속 오르간일(Organyls)과 같은 강염기와 반응시키는 등의 본 분야에 잘 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다. 상응하는 4급 암모늄 염기는 또한 수산화나트륨, 나트륨 메톡사이드, 칼륨 하이드라이드 또는 칼륨 아미드 등의 알카리 금속 하이드록사이드, 저급 알콕사이드, 하이드라이드 또는 아미드의 같은 염기 존재하에서 포스핀 P(Z₂)₃를 일반식 R₂-Hal의 공지 화합물과 반응시켜 제조된다.

일반식 X₁=P(Z₃)₂-CH(R₃)-R'₂의 화합물은 일반식 P(Z₃)₃의 화합물(여기서, Z₃는 알콕시 또는 폐녹시이다)을 일반식 Hal-CH(R₃)-R'₂(여기서, Hal은 할로겐이다)의 화합물의 반응시켜 제조될 수 있다.

일반식(VId)의 화합물은 다음 일반식(VIg) 화합물을 일반식

(여기서, X₄는 할로겐 또는 아실이다)의 화합물로 아실화 반응시켜 제조될 수 있다.

아실은 예를들어 저급 알칸 카복실산과 같은 카복실산에서 유도되며, 도 아세틸, 프로피오닐 또는 피발로일과 같은 저급알카노일을 예로 들 수 있다.

또한 일반식(I)의 화합물 또는 그 염은, 다음 일반식(VII)의 화합물 또는그 염을 고리화 반응시키고, 또 필요에 따라 수득된 일반식(I)의 유리 화합물을 상이한 유리 화합물 또는 염으로 변환시키거나 또는 이 방법으로 수득되는 염을 유리 화합물 또는 상이한 염으로 변환시켜 제조될 수 있다.

상기식에서, alk'는 일반식 -CH=CH-Z₆또는 -CH₂-CH=Z'₆의 그룹이고 또, Z₆는 임의로 기능적으로 변형된 하이드록시 또는 아미노이며, Z'₆는 옥시 또는 이미노이다.

기능상 변형된 하이드록시는 메탄올 또는 에탄올과 같은 저급 알칸올에 의해 또는 임의로 치환된 페놀과 같은 방향족 알콜에 의해 에테르화된 하이드록시 ; 아세트산 무수물과 같은 적합한 무수물에 의해, 메탄설폰산 또는 p-톨루엔설폰산과 같은 저급 알킬설폰산 또는 임의로 치환된 아릴설폰산 등의 설폰산과 같은 유기산에 의해 또는 염산과 같은 할로겐화수소산 등의 광산과 같은 무기산에 의해 에스테르화된 하이드록시로서, 이들의 예를 들면 메톡시 같은 저급 알콕시, 또는 패녹시와 같은 경우에 따라 치환된 아릴옥시 또는 아세톡시와 같은 저급 알칸오일옥시, 메탄설포닐옥시 또는 p-톨루엔설포닐옥시와 같은 저급 알칸설포닐옥시 또는 경우에 따라 치환된 아릴설포닐옥시 또는 염소나 브롬과 같은 할로겐을 들 수 있다.

고리화 반응은 산성 축합제와 같은 축합제 존재하에서 본 분야에 잘 알려진 방법에 따라 진행된다. 이같은 산성 축합제의 예로는 황산 또는 인산 등의 광산과 같은 산류와 포스포러스옥시 클로라이드, 포스포러스트리 브로마이드 또는 포스포러스 펜타클로라이드 등의 인산 할라이드와의 같은 무기산 할라이드를 들 수 있다. 반응은 필요에 따라, 밀폐 용기및 또는 질소와 같은 불활성 가스하의 용매 또는 희석재 중에서 약 20 내지 약 200℃의 온도 범위로 수행한다.

불활성 용매와 희석제의 예로는 클로로포름 또는 클로로벤젠 등의 지방족 또는 반향족 할로겐화 탄화수소와 같은 임의로 치환된 탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디옥산, 디페닐에테르 또는 아니솔 등의 지방족, 지환족 또는 방향족 에테르와 같은 임의로 혼합된 에테르류 ; 아세톤 또는 메틸에틸케톤 등의 지방족 케톤과 같은 케톤류 ; 디메틸포름아미드 등의 디알킬아미드와 같은 아미드류 또는 디메틸설폭사이드 등의 저급 알킬설폭사이드와 같은 설폭사이드류를 들 수 있다.

일반식(VIII)의 출발 물질은 다음 일반식(IX)화합물 중의 1급 아미노 그룹을 산 존재하에서 알카리 금속 나이트라이트를 사용하여 하이드록시로 치환시키고, 임의로 이 그룹을 에스테르와 시키며, 인돌 질소를 일반식 R₁-COOH의 화합물 또는 이의기능 변형 유도체와 아실화 반응시키고, 이어서 암모니아로 상응하는 아미딘을 제조하는 본 분야에 잘 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다.

인돌 질소의 아실화는 산, 산 무수물 또는 활성화 에스테르 등의 임의로 기능적으로 변형된 카복시 유도체와 반응시키는 것과 공지된 방법에 따라 진행시킨다. 이 방법에서 무수 카복시는 할로겐화수소산과 같은 무기산, 하이드라조산, 하이드로시안산 또는 임의로 할로겐으로 치환되는 아세트산 등의 저급 알칸산과 같은 유기산에 의하여 무수물로 된다. 이의 예로는 산 클로라이드 등의 산 할라이드류, 상응하는 산 아지드류, 산 니트릴류 또는 아실옥시카보닐을 들 수 있다.

일반식 R₁-COOH의 화합물 또는 임의로 기능적으로 변형된 이들의 유도체에 의한 아실화 반등은 통상적인 방법으로 진행된다. 출발 물질로서 무수물, 특히 산 할라이드를 사용한 경우에는, 아실화 반응을 나트륨 하이드라이드등의 알카리 금속 하이드라이드, 나트륨 아미드 또는 칼륨 메톡사이드 등의 알카리 금속 하이드라이드, 나트륨 아미드 등의 알카리 금속 아미드 또는 칼륨 메톡사이드 등의 알카리 금속 알콜레이트와 같은 강염기 존재하에서 진행 시키는 것이 바람직하다.

이후의 암모니아와의 반응과 같이 아실화 반응은 N,N-디메틸포름아미드 등의 알킬화 아미드, 클로로포름 또는 콜로벤젠 등의 임의로 할로겐화된 탄화수소 또는 아세토니트릴 등의 니트릴과 같은 불활성 용매 중에서 또는 이들 혼합물에서 진행되며, 또 필요에 따라 감온 또는 승온 상태와/또는 불활성 기체항서 진행시킨다.

일반식(IX)의 화합물은 페닐하이드라존 또는 상응하는 1,3-치환-4-피페라돈을 에탄올성 염산과 같은 산으로 처리하거나 또는 상응하는 치환된 X-하이드록시케톤을 임의로 치환된 아닐린과 아실화 및 축합 반응시키는 휘셔인돌 합성법(Fisher's indole Synthesis)과 유사하게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.

바람직한 실시의 태양에서 일반식(IX)의 화합물은 또한 다음 일반식(IVd)의 출발 화합물을 특히 벤질 브로마이드를 사용하여 4급화시키고 또, 형성된 4급 질소의 결합을 친핵체, 바람직하게는 시아나이드로 끊고, 중간체로서 수득되는 다음 일반식(IVe)화합물중 시아노 그룹을 가용매 분해시키고 도 팔라듐 등의 수소화 반응 촉매 존재하에서 가수소분해시켜 벤질 그룹을 제거하는 방법에 따라 제조된다.

상기식에서, Bz는 임의로 치환된

-페닐 저급압킬 그룹으로서, 벤질이 바람직하다.

일반식(I)화합물 또는 그의 염은 또한

가 R₂그룹으로 변환될 수 있는 라디칼인 다음 일반식(X)의 화합물 또는 그 염에 있어서 가용매 분해 또는 산화에 의해

를 R₂그룹으로 변환시키거나, 필요에 따라, 수득한 일반식(I)의 유리 화합물을 상이한 유리 화합물 또는 염으로 변환시키거나 또는 이 방법에 딸 제조된 염을 유리 화합물 또는 상이한 염으로 변환시키는 등의 방법으로 제조될 수 있다.

따라서 이같은

의 예로는 일반식 -CH(R₃)-R"₂의 그룹(여기서, R₃는 수소이고 또 R"₂는 R'₂이외의 기능적으로 변형된 카복시이며, 또 R'₂는 앞에서 정의한 R₂의 카복시 또는 저급 알콕시 카보닐 잔기와 동일하다)과 일반식

의 그룹(여기서,

는 염소, 브롬 또는 데트라플루오로보레이트 등의 무기산 음이온이거나 또는 포르밀 단계로 임의로 산화된 메틸이다)를 들 수 있다.

기능적으로 변형된 카복시 라디칼 및 R'₂이외의 기능이 변형된 카복시 라디칼의 예로는 상응하는 에스테르화 또는 아미드화 카복시 ; 트리할로-, 할로디- 저급 알콕시- 또는 트리 -저급 알콕시메틸 그룹과 같은 임의로 기능적으로 변형된 오르토-에스테르 그룹 ; 시아노, 일반식 =C=O 그룹, 시아노-, 아지도- 또는 할로-카보닐과 같은 무수 카복시 ; 아세톡시카보닐과 같은 아실 옥시카보닐, 저급 알칸오일카보닐 ; 또는 옥소가 임의로 티오 또는 임의로 치환된 이미노에 의해 치환된 일반식 R'₁또는 R"₂의 카복시 유도체 즉, 경우에 따라 에스테르화된 티오카복시(예 : 에틸티오카복시와 같은 저급 알킬티오카복시), 아미드화 티오카복시, 이미노-클로로메틸 또는 아미노디클로로메틸 등의 이미드- 또는 아미드- 할라디드 그룹에 속하는 이미노- 에스테르, 메톡시이미노 메틸렌 또는 에톡시이미노 메틸렌 등의 저급 알킬 이미노 에테르 또는 저급 알킬렌이미노 에테르 그룹과 같은 이미노-에테르 그룹, 또는 아미디노 또는 메틸아미디노 등의 저급 알킬 아미디노와 같은 아미디노 그룹을 들 수 있다.

에스테르화 카복시 R"₂의 예로는, 페닐 또는 피리딜과 같은 임의로 치환된 아릴에 의해 일치환되거나 하이드록시, 할로겐 또는 저급 알콕시에 의해 일- 또는, 다-치환될 수 있는 저급 알콕시카보닐 등의 하이드록시, 저급 알콕시 및 또는 할로겐으로 치환된 저급 알콕시카보닐과 같이 하이드록시 할로겐 또는 저급 알콕시로서 모노-또는 폴리-치환시킨 저급 알콕시카보닐이나, 또는 저급 알킬, 저급 알콕심 또는 하로겐으로 치환된 패닐 저급 알콕시 카보닐을 들 수 있다.

아미드화 카복시 R"₂의 예로는 하이드록시 또는 아미노로 모노 치환시키거나, 저급 알킬 또는 하이드록시 저급 알킬 또는 페닐 저급 알킬로서 모노-또는 디-치환 시키거나 또는 4원 내지 7원 저급 알킬렌 또는 3-옥사, 3-티아 또는 3아자-저급 알킬렌으로 디-치환시킨 카바 모일을 들 수 있다.이들의 예를 들면 카바모일, N-하이드록시-, N-아미노-, N-모노-또는 N,N-디-저급알킬 또는 N-모노-또는 ,N,N-디하이드록시-저급 알킬-카바모일을 들 수 있다. 4원 내지 7원 저급 알킬렌에 의해 -N디-치환된 카바모일의 예로는 피롤리딘-1-일- 또는 피페리디노-카보닐 또는 몰포리노-, 티오몰포리노-, 피페라진-1-일 또는 N-저급 알킬-피페라진-1-일-카보닐(예 : N-메틸-피페라진-1-일-카보닐)을 들 수 있다.

포프밀 단계로 산환된 메틸 또는 이의 기능적으로 변형된 그룹의 예로는 하이드록시메틸, 모노-또는 디-할로메틸, 저급 알콕시메틸, 포르밀 오는 포름이미노와 같은 임의로 반응적으로 에스테르화 또는 에테르화 하이드록시 메틸 또는 임의로 기능적으로 변형된 포르밀을 들 수 있다.

에스테르화 또는 아미드화 카복시와 같이 작용상 변형된 카복시 화합물, 임의로 기능적으로 변형된 오르토-에스테르, 무수화 카복시 또는 아실옥시카보닐은 직접 가용매 분해시키거나 또는 몇단계의 가용매 분해를 거쳐서 유리 또는 에스테르화 카복시 R'₂를 형성한다. R'₂이외의 에스테르화 카복시는 통상적인 에스테르 교환반응에 의해 에스테르화 카복시 R'₂로 변환시킬 수 있다.

R"₂의 가용매 분해는 물로 가수분해시키거나 또는 알콜 분해시켜 공지 방법에 따라 진행되며, 이에 따라 시아노 또는 경우에 따라 치환된 카바모일은 상응하는 알콜에 의해 에스테르화카복시 를 형성한다. 각 경우에 방응은 필요에 따라 치환된 카바모일은 상응하는 알콜에 의해 에스테르화카복시 R"₂를 형성한다. 각 경우에 반응은 필요에 따라 촉매의 존재하에서, 용매 또는 희석재 중에서, 밀폐 용기 내에서, 약 0 내지 150℃ 온도 범위에서 및/또는 질소 등의 불활성 기체하에서 수행한다.

촉매의 예로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘 하이드록사이드 등의 알카리 금속, 또는 알카리 토금속 하이드록사이드 또는 트리에틸아민 등의 트리알킬아민 또는 피리딘과 같은 3급 유기 아민과 같은 염기성 축합제, 또는 염산과 같은 할로겐화 수소산 등의 광산 아세트산 또는 p-톨루엔설폰산 등의 저급 알칸 카복실산 또는 임의로 치환된 벤젠설폰산 드의 유기 카복실 또는 설폰산과 같은 산성 가수분해제를 들 수 있다.

메틸, 하이드록시 메틸 또는 포르밀과 같이 임의로 포르밀 단계로 산화된 메틸, 또는 클로로메틸 등의 할로메틸, 머캅토 메틸, 티오프르밀 또는 임의로 치환된 포름이미노와 같은 기능적으로 변형된 이들 유도체들은 직접 또는 몇가지 산화반응 단계, 즉 임의로 하이드록시 메틸 또는 포르밀로 산화되어 카복시를 형성한다. 에스테르화 아이드록시메틸, 바람직하게는 에톡시메틸 등의 저급알콕시메틸은 산화제 존재하에서 산화되어 저급알콕시 카보닐을 제조한다.

포르밀로부터 카바모일을 제조하는 반응은 이산화망간 등의 전이금속산화물과 같은 산화제 존재하에서, 또 필요하다면 특히 시아나이드 같은 친핵체의 존재하에서 아미노화합물을사용하여 수행한다.

R"₂의 산화는 통상적인 산화제를 사용하는 통상적인 방법으로 수행한다. 이의 예로는 임의로 촉매적으로 활성화된 산소 ; 나트륨크로메이트 또는 칼륨크로메이트와 같은 크로메이트 또는 망간네이트의 알카리 금속염 ; 또는 이산화망간 또는 삼산화크롬과 같은 전이 금속화물을 들 수 있다. 산화반응은 필요하다면 밀폐 용기내 및/ 또는 예를 들어 약 0 내지 약 150℃에서 냉각 또는 가열하면서 불활성용매중에서 진행시킨다.

일반식(X)의 출발물질은 다음 일반식(VIa)화합물과 포스포늄일라이드 형태이거나 또는 포스포란 형태일 수 있는 일반식 P(Z₂)-

또는 X₁=P(Z₃)-

의 화합물(여기에서, Z₂는 알킬 및/또는 페닐이고 Z₃는 알킬 및/ 또는 페닐 또는 저급알콕시와 같은 알콕시 및/또는 펜옥시이며, 또 R"₂는 R'₂이외의 기능적로 변형된 카복시, 일반식의

기 또는 임의로 포르밀단계로 산화되는 메틸이다)과 반응시키과 이와같이 수득될 수 있는 다음 일반식(VIh)의 중간체로부터 각각 일반식 X₁=P(Z₂)₃또는 ㅌ₁=P(X'₁)(Z₃)₂의 화합물을 제거시키고, 이와 같이 수득된 화합물을 이성화시켜 일반식(X)의 화합물을 형성시키는 것과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.

상기식에서, X₁은 옥소 또는 티옥소이고, X'₁는

또는,

이며, Z₄는 각각 일반식

또는

그룹이다.

반응은 통상 임의로 할로겐화된 탄화수소 ; 벤젠 또는 톨투엔 등의 방향족화합물 ; 테트라하이드로푸란 또는 디옥산 같은 에테르 ; 또는 대메틸포름아미드 등의 아미드와 같은 불활성용매중에서, 약 20내지 150℃온도 범위 및/또는 임의로 칼륨 3급-부톡사이드 같은 알카리금속 알콜레이트 등의 염기와 같은 촉매 존재하에서 진행시킨다.

특히,

가 가용매분해 또는 산화에 의해 R₂로 변화될 수 있는 라디칼인 일반식(X)의 출발물질은 예를들어, 하기 일반식(IVd) 화합물로부터 출발하여, 3급 질소 원자를 특히 벤지클로라이드를 사용하여 4급화시키고, 4급화 질소원자에서 결합을 나트륨시아나이트 등의 사이나이드와 같은 강염기를 사용하여 끊어주고, 생성된 다음 일반식(IVe)화합물중에서의 시아노기를 가용매 분해시켜 카복시 또는 알콕시카보닐 변환시킨뒤 각기 하이드록시메틸 또는 저급알콕시메틸로 환원시켜

로 전환시키고, 수소화촉매 존재하에서 가수소분해시켜 Bz기를 제거시켜 수득한다.

상기식에서, Bz는 임의로 치환된

-페닐저급알킬 라디칼, 바람직하게는 벤질을 나타낸다. 이와 같이 제조된 화합물은 이어서 일반식

의 화합물(여기서, Z'₁는 임의로 기능적으로 변형된 옥소이고, Hal은 할로겐이다)과 반응시키고, 일반식(X)의 상응하는 화합물을 제조하기 위한 고리화 반응은 포스포러스 옥시클로라이드 등의 무기산 할라이드와 같은 통상적인 괼화제 존재하에서 수행시킨다.

일반식 (IVd), (IVe)및 R₁-C(=Z'₁)-Hal의 상응하는 출발물질을 사용하는 본 제조방법의 바람직한 태양에서, 무엇보다도 이들 중간테를 분리하지 않는 상태에서 alk가 1,2-에틸렌이고 또 R₁,

및Ph가 앞에서 정의한 바와 동일한 일반식(X)인 화합물을 제조할 수 있다.

특히, alk가 1,2-에틸렌이고 또

가 시아노인 메틸 또는 이로분터 제조된 임의로 치환된 카바모일메틸인 일반식(I)의 상응하는 화합물은 우선 하기에 후술하는 탈수소반응과 유사하게 탈수소화시킨뒤 목적하는 바의 가용매분해를 수행하여 일반식(I)의 목적 화합물을 형성 시킨다.

따라서, 일반식(IVd), (IVe) 및 R₁-C(=Z'₁)-Hal의 적합한 출발물질을 사용하고, 중간체를 분리하여,

가 저급알콕시카보닐메틸이고 alk가 1,2-에틸렌인 일반식(X)의 3,4-디하이드로 화합물이 제조된다. 다음 반응단계에서 저급알콕시카보닐그룹은 리튬알미늄 하이드라이드와 같은 착화합물 하이드라이드를 사용하여 환원시켜 2-하이드록시에틸

로 변환시키고, 하이드록시그룹을 바람직한 저급알칸올록서 에스테르화 반응시킨다. 이와같이 수득된 화합물은 이어서 하기에 기술되는 방법에 따라 탈수소화 반응시킨다. 2-저급알콕시에틸

, 이로부터 형성된2-하이드록시에틸 및 포르밀메틸

는 상술한 바와같이 바람직한 방법으로 산화시켜 R₂로 전환시킨다.

일반식(I)의 화합물은 다음 일반식(XI)의 상응하는 화합물중의 수소를 제거시키는 동시에 추가의 결합을 형성시키는 탈수소반응을 행하고 또 필요한 경우 본 발명에 따라 수득된 화합물을 일반식(I)의 상이한 화합물로 전환 시키거나 본 발명에 따라 수득된 일반식(I)의 유리화합물을 염으로 변환시키거나 또는 이 제법에 따라 제도된 염을 일반식(I)의 유리화합물 또는 상이한 염으로 전환심킴으로써 바람직하게 제조된다.

상기식에서, 는 alk"에틸렌이다.

탈수소반응은 공지방법에 따라 진행되는 바, 특히 실온내지 약 300℃의 온도 범위에서와 같이 승온상태에서 탈수소화제를 사용하여 수행한다. 그러한 탈수소화제로서, 아족원소(sub-group elements), 바람직하게는 팔라듐, 또는 백금 또는 루테늄 트리페닐-포스파이드-클로라이드 등의 이들의 염과 같은 VIII아족원소 등의 탈수소와 촉매를 고려할 수 있으며, 이들 촉매는 임의로 탄소, 산화알루미늄 또는 실리콘 디옥사이드 같은 적합한 담체상에 지지될 수 있다. 그밖의 탈수소화제의 예로는 테트라클로로-p-벤조퀴논 또는 2, 3-디클로로-5, 6-디시아노-p-벤조퀴논과 같은 퀴논류 또는 페난트렌-9,10-퀴논 등의 안트라퀴논류를 들 수 있다.

바람직한 탈수소화촉매로는 셀레늄 유도체가 적합하며, 특히 설레늄 디옥사이드 또는 디페닐셀레늄 비스(아세테이트) 및 디페닐셀레늄 옥사이드가 적합하다. 전술한 탈수소반응이 유익한 실시의 태양에서 셀레늄 디옥사이드를 촉매로 사용하는 경우 이 반응은 승온에서 수행하며, 디페닐설레늄 비스(트리플루로로아세테이트)를 사용하는 경우 탈수소반응은 실온에서 행한다.

반응은 불활성이고, 임의로 디페닐에테르 등의 에테르 같은 고비점의 불활성 용매중에서 진행시키고, 필요에 따라, 가압하의 밀페용기 및/또는 질소 등의 불활성 기체중에서 진행시킨다.

alk가 1,2-에틸렌인 일반식(XI)의 출발물질은 alk가 에틸렌이고, alk'가 2-Z₆-에틸인 일반식(II),(V),(VIII) 또는 (X)의 상응화합물로부터 출발시킨, 본 명세서 초반부에 기술한 제법과 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들면 일반식(IVd)의 화합물은 벤질할라이드와 완전한 알킬화반응을 일으키고, 또 4급화 질소원자에서의 결합은 알카리금속시아나이드에 의해 끊어진다. 생성된 일반식(IVe)의 화합물에서, 시아노 그룹은 통상적인 방법에 따라 목적하는 가용매분해를 수행할 수 있고, 저급알콕시카보닐로 전환시키는 것이 바람직하다. 가수소분해에 의해 벤질그룹을 제거한 후, 일반식 R₁-C(=Z'₁)-Hal의 화합물을 포스포러스옥시클로라이드와 같은 고리화제의 도움으로 본 반응조건하에서 반응시켜 일반식(II)의 상응화화합물을 제조하고, 이 화합물로부터 바로 alk"가 1,2-에틸렌이고, R₂가 바람직하게는 저급알콕시카보닐메틸인 일반식(XI)의 상응화합물을 제조할 수 있다.

차후의 탈수반응후에 유리산 유도체를 제조하고자 하는 경우, 생성된 저급알킬에스테르를 가수분해 시키는 것이 유리하다.

본 발명에 따라 수득할 수 있는 일반식(I)의 화합물은 본 분야에 잘 알려진 방법에 의해 일반식(I)의 다른 화합물로 전환시킬 수 있다.

R₂그룹이 유리카복시를 함유하는 경우, 이를 공지된 에스테르화 방법에 의해 상응하는 에스테르화 카복시로 전환시킬 수 있는데, 예를들면 임의로 반응성으로 변형된 카복시 또는 이의 염을 바람직한 알콜, 예를 들면 이의 반응성 유도체 또는 이로부터 유도된 올레핀과 가알콜분해 반응시키거나 또는 디아조-저급알칸으로 알킬화반응 시키는 방법이 있다.

적합한 반응성 기능 카복시 유도체의 예로는 무수물을 들 수 있으며, 무수물로는 염산 등의 할로겐화 수소산 또는 하이드라조산 또는 하이드로시안산과 같은 무기산과의 무수물 또는아세트산 등의 저급알카노산과 같은 유기카복실산과의 무수물과 같은 혼합무수물이 사용된다.

알콜의 반응성 유도체의 예로는 관련된 알콜의 저급알칸가복실산에스테르, 트리-저급알킬로스파이트, 디-저급알킬설파이드 또는 피로카보네이트드의 카복실, 포스포러스, 설포러스 또는 카본산 에스테르 또는 관련 알콜의 염소, 불소 또는 황산에스테르, 벤젠설폰, 톨루엔설폰 또는 메탄설폰산에스테르 등의 광산 또는 설폰산 에스테르를 들 수 있다.

유리카복시의 에스테르화 반응은 축합제 존재하에서 진행된다. 알콜과의 에스테르반응에서 촉매작용으로 물을 분리제거시킬 수 있는 축합제로서, 염산, 브롬산, 황산, 인산, 붕산, 벤젠서론산 및/또는 톨루엔 설폰산과 같은 양성자산 또는 브론 트리-프루오라이드 에테레이트와 같은 루이스산을 고려할 수 있다. 통상적인 물-결합 축합제의 예로는 하이드로카본 라디칼로 치환된 카보디이미드류를 들 수 있으며, N, N'-디에틸카보디이미드, N,N'-디사이클로 헥실카보디이미드 또는 N-에틸-N'-(3-대메틸아미노프로필)-카보디이미드가 있다. 반응성 에스테르와의 에스테르화 반응에 사용되는 축합제의 예로는 염기성 축합제를 들 수 있으며, 이에는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘하이드록사이드 또는 카보네이트와 같은 알카리금속 또는 알카리토금속하이드록사이드 또는 카보네이트 등의 무기염기 ; 또는 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 3급 유기아민 등의 유기질소염기가 있다. 에스테르화 반응은 사용되는 알콜이 과잉량인 경우에 유리하게 수행된다. 이 반응은 무수 매질중에서 진행시키는 것이 바람직하며, 피요에 따라, 크로로포름 또는 크로로벤젠 등의 할로겐화 탄화수소 또는 테트라하이드로푸란 또는 대옥산 등의 에테르와 같은 불활성 용매 존재하에서 진행시킨다.

올레핀과의 반응은 보론 트리플루오라이드 등의 루이스산, p-톨루엔설폰산 등의 설폰산과 같은 산성촉매, 또는 특히 수산화나트륨 등의 염기성 촉매 존재하의 디애틸에테르 또는 테트라하이드로푸란 등의 에테르와 같은 불활성용매중에서 유리하게 진행된다.

또한, 유리카복시 또는 반응성인 기능성 카복시 유도체는 암모니아 또는 1급 또는 2급아민과 가용매분해시켜 필요로 하는 아미드화 형태로 전환시킬 수 있으며, 이때 하이드록실아민 또는 하이드라진을 사용해도 또한 무방하고, 가용매분해는 임의로 축합제 좆재하에서 탈수시키는 통상적인 방법에 따라 진행시킨다. 축합제로서는 염기를 사용하는 것이 바람직하며, 이들의 예로는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등의 알칼리금속하이드록사이드와 같은 무기염기 ; 피리딘, 트리부틸아민 또는 N-디메틸아닐린 등의 3급 아민류와 같은 유기질소염기 ; 또는 테트라클로로실란과 같은 테트라할로실란을 들 수 있다.

그밖에, R₂가 치환체로서 에스테르화 카복시를 함유하는 본 발명에 따라 수득된 일반식(I)의 화합물은, 필요에 따라, 수소화칼륨, 나트륨아미드 또는 나트륨 메톡사이드등의 알카리금속하이드록사이드, 아미드 또는 일콜레이트와 같은 강염기 ; 또는 황산, 인산 또는 염산등의 무기산과 같은 강산, p-톨루엔설폰산과 같은 방향족설폰산 등의 유기 서론산과 같은 촉매 존재하에서, 상응하는 알콜 또는 나트륨 또는 칼슘염등의 알카리금속염과 같은 이의 염과 반응시키는 통상적인 방법으로 에스테르 교환반응을 시킬 수 있다.

에스테르화 카복시는 또한 촉매존재하의 가수분해와 같은 공지방법에 따라 유리카복시그룹으로 전환시킬 수 있다. 이때 촉매로서 바람직한 염기의 예로는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등의 알카리금속하이드록사이드와 같은 물질을 고려할 수 있다. 그밖에 에스테르화카복시는, 임의로 산성 또는 염기성 촉매제 존재하에서 가용매분해시키는 통상적인 방법에 따라 카복시로 전환시킬 수 있으며, 또는 암모니아와 제1급 또는 제2급 아민과의 가암모니아분해 또는 가아미노분해 반응으로 아미드화 카복시로 전환시킬 수도 있다. 사용되는 염기성 촉매의 옐호는 수산화나트륨 또는 수산화칼류과 같은 알카리금속 하이드록사이드를 들 수 있고, 산성촉매의 예로는 황산, 인산 또는 염산과 같은 광산을 들 수 있다. 또한, R₂그룹이 아미드화 카복시 치환체를 함유하는 본 발명에 따라 제조된 일반식(I)의 화합물에 있어서, 공지방법에 따라 아미드결합을 끊고 카바모일을 유리카복시로 전환시킬 수 있다. 이 반응은 나트륨, 칼륨 또는 칼슘하이드록사이드 또는 카보네이트 등의 알칼리금속 또는 알카리토금속하이드록사이드 또는 카보네이트와 같은 염기촉매 또는 염산, 황산 또는 인산 등의 광산과 같은 산촉매 존재하에서 진행된다.

일반식(I)의 R₂그룹이 에스테르화 카복시그룹을 함유하는 경우, 임의로 촉매존재하의 과잉량의 암모니아 또는 취소 하나의 수소원자를 함유하는 아민으로 통상적인 가용매분해에 의해 아미드화 카복시그룹으로 전환시킬 수 있다. 이때에 염산, 황산, 인산 드의 광산과 같은 산촉매 또는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨등의 알칼리금속 하이드록사이드롸 같은 염기촉매가 사용된다.

일반식(I)의 R₂그룹이 치환체로서 아미드화 카복시를 함유하는 경우, 이는 촉매 존재하에서 알콜로 통상적인 가용매분해시켜 에스테르화 카복시로 변환시킬 수 있다. 사용된 촉매의 예로는 인산, 염산 황산 등의 무기산과 같은 산성촉매를 들 수 있다.

일반식(I)의 치환체 이 저급알킬티오로 치환된 경우, 이는 통상적인 방법에 따라 상응하는 저급알칸설피닐 또는 저급알칸설포닐로 산화시킬 수 있다. 설폭사이드단계로 산화시키는데 적합한 산화제로서 과요오드산 또는 과황산 등의 광산의 과산과 같은무기과산 ; 과포름산, 과아세트산, 트리플루오로 과아세트산, 과벤조산 또는 -톨루엔과 설폰사산 드의 적합한 과카복실산 또는 과설폰산과 같은 유기과산 ; 또는 과산화수소와 아세트산의 혼합물과 같은 과산화수소와 산류와의 혼합물을 고려할 수 있다.

산화반응은 흔히 적합한 촉매존재하에서 수행되며, 또 이때 촉매의 예로는 아세트산 또는 트리플루오로아세트산 등의 임의로 치환된 카복실산과 같은 적합한 산류 ; 또는 바나듐, 몰리브덴 또는 텅스텐옥사이드 등의 아족 원소산화물과 같은 전이금속산화물을 들 수 있다. 산화반응은 약 -50내지 +100℃온도와 같은 온화한 조건하에서 수행된다.

설폰 단계로의 산화반응 또한 저온의 산소존재하에서 촉매로서 사산화질소(N₂O₄)를 사용하며, 산화제를 통상 과량사용함을 제외하고는 상응하는 방법에 따라 진행시킬 수 있으며, 따라서 저급알킬티오를 저급알칸설포닐로 직접 산화시킬 수 있다.

R₁이 저급알킬설피닐 또는 저급알킬설포닐로 치환된 방향족 라디칼인 일반식(I)의 화합물은 공지의 방법에 따라 상응하는 저급알킬티오 화합물로 환원시킬 수 있고, 또 저급알칸설포닐 유도체로부터는 도한 저급알칸설피닐로 환원시킬 수 있다. 적합한 환원제의 예로는, 임의로 활성탄소 또는 황산바륨과 같은 적합한 담체상에 지지된 팔라듐, 백금 또는 로듐이나 산화물과 같은 귀금속 또는 이의 산화물이 사용되는 촉매활성인 수소를 들 수 있다. 또한 이밖에 생각하게 되 수 있는 것으로는 주석(II), 납(II), 구리(I), 망간(II), 티탄(II), 바나듐(II), 몰리브덴(III) 또는 텅스텐(III) 화합물과 같은 환원금속 양이온 ; 염화수소, 브롬화수소, 또는 요오드화 수소와 같은 할로겐화수소물 ; 리튬알루미늄하이드리드, 나트륨보로하이드리드와 트리부틸틴 하이드리드 등의 착화합 금속하이드리드와 같은 하이드리드류 ; 포스포러스 트리클로라이드, 포스포러스트리브로마이드, 포스포러스펜타클로라이드 또는 포스포러스옥시클로라이드 등의 폴스포러스 할라이드와 같은 인화합물 ; 트리페닐포스핀과 같은 포스핀 ; 또는 포스포러스 펜타설파이드피리딘 ; 또는 머캅탄 같은 유황화합물 ; 티오포스포르산 또는 디티오카복실산과 같은 티오산 ; 디티오나이트 또는 요오드/피리딘/이산화유황착화합물과 같은 유황/산소 착화합물이 있다.

생성된 염은 광산과 같은 산성시약이나 또는 알칼리 하이드록시 용액과 같은 염기성 시약으로 처리하는 통상적인 방법을 사용하여 유리화합물로 전환시킬 수 있다.

출발물질과 선정된 제법에 /다라, 신규 화합물은 가능한 이성체중의 1개형태이거나 또는 이들의 혼합물 형태일 수도 있는데, 예를 들면 비대칭탄소원자의 수에 따라서, 대장체와 같은 순수한 광학이성체 형태이거나 또는 이성체 혼합물 형태인 라세미체, 부분입체이성체의 혼합물이거나 또는 라세미체의 혼합물일 수 있다.

생성된 입체이성체 혼합물과 라세미체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별재결정과 같은 공지방법을 사용하여 이들 이성체의 물리-화학적 성질차를 이용해서 순수이성체, 입체이성체 또는 라세미체로 분리시킬 수 있다.

생성된 라세미체는 공지방법에 따라 광학대장체로 추가로 분리시킬 수 있는데 예를들면, 미생물의 도움을 받아 광학화성인 용매중에서 재결정시킨다거나 또는 산성말단기의 생성물을 라세미산과 염을 형성하는 광학활성염기와 반응시키고 또 이같은 방식으로 수득된 염을 용해도 차이를 이용하여 입체이성체로 분리하고, 이 입체이성체에 적당한 시약을 작용시켜 대장체를 유리시키는 방법이 있다. 2개 대장체중 더욱 활성된 것이 쉽게 분리된다.

그 염을 포함하여 화합물들은 또한 수화물 형태로 수득될 수 있으며 결정화에 사용된 다른 용매를 함유할 수 있다.

유리형태 및 염형태의 신규 화합물간의 밀접한 관계 때문에, 유리화합물 또는 그 염은 임의로 드 의미와 목적에 부합하여, 상응하는 염 또는 유리화합물을 의미함을 주시해야만 한다.

본 발명은 또한 제법 각 단계에서 중간체로 수득되는 화합물을 출발물질로 사용하고 잔여단계를 진행시키거나, 또는 출발물질을 염의 형태로 사용하거나, 또는 특히 본 반응조건하에서 제조되는 방법 태양에 관한 것이다.

본 발명 방법에서는 본 명세서 초반에서 특히 가치있는 것으로 기술한 화합물을 제조할 수 있은 출발물질들을 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명은 또한 신규 출발물질과 이를 제조하는 방법에 관한 것이다.

일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적 허용염을 함유하는 본 발명에 따른 약제는 경구 또는 직장 등의 장내투여와 비경구토여와 또한 온혈동물에 국소적용 형태로 사용되며, 약리활성성분 하나만을 포함하거나 또는 약제학적 허용담체를 함께 사용할 수 있다. 활성성분 투여량은 온혈동물의 종류, 연령과 각 개체의 조건 및 투영방법에 따라 좌우된다. 보통의 경우, 체중 약 75kg의 온혈동물에 경구투여하는 경우 추정되는 개략적인 1일 투여량은 약 30 내지 300mg이며, 수회에 동일량으로 나누어서 투여함이 바람직하다.

신규 약제는 약10% 내지 약 80%, 바람직하게는 약20%내지 약60%의 활성성분을 함유한다. 장내투여 또는 비경구투여용 본 발명에 따른 약제는 당의정, 정제, 캅셀 또는 좌제 및 또한 엠플과 같은 투여단위형태를 갖는다. 이들 형태는 통상적인 혼합, 과립, 조제, 용해 도는 동결건도(lyophilizing)공정을 거치는 공지의 방법에 따라 제조된다. 예를들어, 경구투여용 악제는 활성성분을 고체담체와 혼합하고 경우에 따라서는 수득 혼합물을 입제로 만들고, 또, 필요한 경우는 적합한 첨가물을 가한후에 상기 혼합물이나 입제를 처리하여 정제 또는 당의정 코아(core)를 제조한다.

적합한 담체로는 특히 락토즈, 사카로즈, 만니톨 또는 솔비톨 등의 당(sugar), 셀룰로오즈 조합체 및/또는 트리칼슘포스페이트 또는 칼슘비포스페이트 등의 칼슘 포스페이트와 같은 충진제 ; 옥수수, 밀, 쌀 또는 감자 전분등의 사용되는 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트 고무, 메틸셀룰오즈 및/또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제 ; 및/또는 필요한 경우, 상기 언급된 전분, 카복시 메틸 전분, 가교결합 폴리비닐피롤리돈, 아가(agar), 알긴산 또는 나트륨알키네이트 등의 이의 염과 같은 분해제를 들 수 있다. 첨가제로는 특히 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 마그네슘스테아레이트나 칼슘스테아레이트 같은 이의 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜 등의 유속조절제 및 윤활제를 들 수 있다. 당의정 코어에는 경우에 따라 위액에 견디기에 적합한 피복을 입히게 되는데 이를 위해서는 특히, 아라비아고무, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜 및/또는 티탄디옥사이드를 함유할 수도 있는 농축당용액 ; 적합한 유기용매 또는 유기용매 혼합뮬중의 락카 용액 ; 또는 위액에 견디는 피복을 제조할 수 있는 아세트셀룰로오즈프탈레이트 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로오즈프탈레이트 같은 적당한 셀룰로오즈용액이 사용된다. 식별목적 또는 성분 함량 표시를 위하여 정제 또는 당의정에 염료 또는 안료가 첨가될 수 있다.

이밖에 경구투여 약제는 젤라틴으로 건식충진캅셀(dry-filled capsules)과 젤리틴과 글리세린 또는 솔리톨과 같은 가소제로 구성되는 연질밀봉캅셀(soft sealed capsules)을 들 수 있다. 건식충진캅셀은 활성성분을 과립상으로 함유하는데, 락토오즈와 같은 충진제, 전분과 같은 결합제 및/또는 탈크나 마그네슘 스테아레이트 같은 윤활제 및 경우에 따라서는 안정제와 혼합하여 사용된다. 연질캅셀중에는 활성성분을 지방오일, 파라핀오일 또는 액상 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 액체중에 용해시키거나 또는 현탁시키는 것이 바람직하며, 또한 안정제를 첨가해 줄수도 있다.

직장투여 약제로서는 좌약기제(suppository base)와 활성성분을 혼합하여 제조되는 좌제를 고려할 수 있다.적합한 좌약기제의 예로는 천연 또는 합성트리글리세리드, 파라핀 탄화수소, 폴리에틸렌글리콜과 고급알칸올을 들 수 있다. 또한 기제물질과 활성물질의 혼합물을 함유하는 직장용 젤라틴캅셀의 사용도 가능한 바, 이때 기제물질로서는 액체 트리글리세이드, 폴리에틸렌 글리콜과 파라핀 탄화수소를 고려할 수 있다.

비경구투여에 특히 적합한 것으로는 수가용성 염과 같은 수가용 형태 활성성분의 수용액 ; 들깨오일 등의 지방오일 또는 에틸올레에이트 또는 트리글리세리드 등의 합성지방산 에스테르와 같은 적합한 친유성용매 또는 부형제를 사용하는 유분사현탁액과 같은 활성성분 현탁액 ; 또는 나트륨카복시메틸셀룰로오즈 솔비톨 및/ 또는 덱스트란 등의 점도증가물질을 함유하고 또 경우에 따라서는 안정제를 함유하는 수성주사제 현탁액을 들 수 있다.

특히, 국소적으로 사용죄는 약제는 활성성분 약 0.5% 내지 약 20%를 함유하는 크림제, 연고제, 페이스트제, 포옴제, 팅크제(tinctures)와 액제가 사용된다.

크림제는 50%이상의 물을 포함하는 오일-물 유제(emulsion)이다. 오일상 기제로 사용되는 것으로는 특히 라우릴, 세틸 또는 스테아릴 알콜 등의 지방알콜 ; 팔미트산 또는 스테아르산 등의 지방산 ; 이소프로필 미리스테이트, 양모왁스 또는 밀랍 등의 액체-고체 왁스 ; 및/또는 페트롤륨젤리(petrolatum) 또는 파라핀유 등의 탄화수소가 있다. 유화제로 생각할 수 있는 것은 탁월한 친수성을 갖는 계면활성제로서 이의 예로는, 폴리알콜의 지방산 에스테르, 또는 폴리글리세린 지방산 에스테르와 같은 이의 에틸렌옥사이드 부가물, 또는 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르(Tweens), 또한 폴리옥시에틸렌 지방알콜 에테르 또는 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르와 같은 비이온성 유화제 ; 세틸알콜 또는 스테아릴 알콜 등의 지방알콜 존재하에서 통상 사용되는 나트륨 라우릴설페이트, 나트륨세틸설페이트 또는 나트륨스테아릴설페이트 등의 지방알콜설페이트의 알카리금속염과 같은 이온성유화제가 있다. 수성상에 첨가되는 첨가제는 크림이 건조됨을 방지시키는 시약으로서 글리세린, 솔비톨, 프로필렌 글리콜 및/또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리알콜류, 방부제, 향료등이다.

연고제는 70%이하로, 그러나 바람직하게는 약 20% 내지 약 50%의 물 또는 수성상을 함유하는 물-오일 유제이다. 지방상(fatty phase)으로는 물과의 결합능력을 개선하기 위해서 바람직하게는 세틸알콜 또는 양모왁스알콜 또는 양모왁스 등의 지방알콜 또는 이의 에스테르와 같은 적합한 하이드록시 화합물을 포함하는 페트롤륨젤리, 파라핀유 및/또는 경화파라핀 등의 탄화수소를 들 수 있다. 유화제로는 솔비탄 올레에이트 및 또는 솔비탄 이소스테아레이트 등의 솔비탄 지방산에스테르(Spans)와 같은 상응하는 친유성물질이 사용된다.

수성상에 가해지는 첨가제로는 특히 글리세린, 프로필렌 글리콜, 솔비탄 및/또는 폴리에틸렌글리콜 등의 폴리알콜류와 같은 증발방지제(humectants)와 방부제, 향료등이 있다.

지방성 연고는 무수물이고 또 기제로서 특히 파라핀, 페트롤륨젤리 및/또는 액체파라핀 등의 탄화수소를 함유하며, 또한 코코닛 지방산 트리글리세이드 등의 천연 또는 부분합성 지방, 도는 바람직하게는 수소화 땅콩유 또는 카스터유 등의 경화유와 또한 글리세린 모노-및 디-스테아레이트 등의 글리세린이 지방산 부분에 스테르와 또한 수분흡수능력을 증대시키는 지방알콜, 유화제 및/또는 연고제와 관련하여 언급된 첨가제를 첨가할 수 있다.

페이스트제는 분비물을흡수하는 분말성분을 함유하는 크림제 및 연고제로서, 존재하는 수분이나 또는 분비물을 결합시킬 목적으로 티탄 옥사이드 또는 산화아연 등의 금속산화물 또한 탈크 및/또는 알미늄실리케이트와 같은 물질을 첨가한다.

기포제는 가압용기로부터 분사되며, 또 디클로로디플루오로메탄과 티클로로테트라플루오로에탄 드의 클로로플루오로-저급알칸과 같은 할로겐화 탄화수소가 추진제로 상용되는 에어로졸 형태의 액상 오일-물 유제이다. 오일상으로는 특히 파라핀 오일 등의 탄화수소, 세틸알콜 등의 지방알콜, 이소프로필 미리스테이트 및/또는 기타 왁스등의 지방산 에스테르가 사용된다. 유화제로는 특히 플리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르(Tweens)와 같은 우수한 친수특성을 갖는 유화제와 솔비탄 지방산 에스테르(Spans)와 같은 우수한 친유특성을 갖는 유화제의 혼합물이 사용된다. 이밖에 보존제 등과 같은 통상 가해지는 첨가제를 사용할 수 있다.

탱크제와 액제는 일반적으로 수용성 에탄올 기제를 가지며, 여기에 특히 증발을 억제시키기 위한 증발방지제로서 글리세린, 글리콜 및/또는 폴리에틸렌그리콜 등의 폴리아롤을 가하고 똬 에탄올에 의해 피부로부터 취해진 지방물질을 치환시키기 위하여 수용성 혼합물에서 용해되는 친유성 물질인 저급폴리에틸렌글리볼과 함께 지방산 에스테르와 같은 지방 저장물질을 가해주고 또 필요한 경우 기타 보조제 및 첨가제를 가한다.

국소적으로 사용되는 약제는 기제내에 활성성분을, 필요에 따라 그 일부만을, 용해시키거나 또는 현탁시키는 등의 공지방법에 따라 제조된다. 활성성분을 액제형태로 만드는 경우에는 통상 유화시키기 전에 2개상중 어느 상에든지 이를 용해시킨다. 활성성분을 현탁액형태로 만드는 경우는, 유화시킨 후에 일부 기제와 혼합하고 또 이어 잔여 제제에 첨가하면 된다.

본 발명은 또한 바람직하게는 염증의 치료, 특히 만성관절염의 염증치료와 같은 류마티스 형태의 염증 질환을 치료하기 위한 일반식(I)의 화합물 및 염형성 특성을 갖는 이같은 화합물의 용도에 관한 것이다.

다음 실시예는 상술한 발명을 설명한 것이지만 본 발명의 범위를 이에 한정하려하는 것은 아니다. 온도는 섭씨로 기재한다.

일반식(I)의 화합물의 기본을 형성하는 다음 피리미도-인돌 환 구조의 결합위치 번호는 문헌마다 일치하지 않는다.

따라서, 오래된 문헌에서는 환 구조의 결합위치를 [3, 4-a]로 규정하고 있음에 반하여, 근래에는 [1, 6-a]를 사용하고 있다. 이후의 명명법에서는 상기 환 구조 ; 피리미도 [1, 6-a]인돌을 상용한다.

[실시예1]

200ml디페닐에테르중에 38g의 7-플루오로-1-페닐-3,4-디하이드로-피리미도[1, 6-a]인돌-5-아세트산을 교반시키면서, 10g의 파라듐- 탄소(10%)존재하에서 50분간 260℃로 가열한다.감압하에서 디페닐 에테르를 제거하고 또 증발농축 후에 수득된 잔사를 디에틸 에테르중에서 취하여, 결정을 여과하고 또 여과액을 결정이 석출될때까지 농축시킨다. 결정을 헥산과 소량의 디에틸에테르와 함께 교반시키고 흡인여과한다. 융점이 91내지 93℃인 7-플루오르-1-페닐피리미도[1, 6-a]인돌-5-아세트산 에틸 에스테르가 수득된다.

출발물질은 다음과 같이 제조할 수 있다.

(a) 131g(0.45몰)의 3-벤질-6-플루오로테트라하이드로-r-카블린을 40℃의 1300ml의 아세토니트릴중에 교반시키며 용해시키고, 94g(0.55몰)의 벤질브로마이드를 10분간에 걸쳐 첨가한다. 잠시후 벤질암모늄 유도체가 결정으로 석출하기 시작한다. 실온에서 약 15시간 동안 계속하여 교반시킨 후 얼음욕중에서 냉각하고 결정화물을 흡인여과한다.

(b) 이같이 제조된 464g(1몰)의 N, N-디벤질-6-플루오로테트라히이드로-r-카볼리늄브로마이드를 65℃에서 가열교반하며 4280ml 메탄올중에 용해시키고 500ml물에 196g(4몰)의 나트륨시아나이드를 가한 용액을 5분간에 걸쳐 가해준다. 이 용액을 3시간 동안 환류하에 비등시킨다. 냉각하여 접종(inoculation)후에 2-(디벤질아미노에틸)-3-시아노메틸-5-플루오로인돌이 무색 결정으로 석출하였다.

(c) (b)에 기술된 방법에 따라 제조된 220g(0.537몰)의 니트릴을 300ml의 순수 에탄올에 용해시키고, 또 - 5℃에서 이 용액을 건조 염화수소로 포화시킨다. 이어 이 용액을 20℃로 5.5일간 교반한다. 침전된 결정은 방치하여 침강시키고, 상등액은 디칸트로 따라낸다.

침전물은 2000ml의 얼음물에 용해하고 또 용액을 20℃에서 약 3시간 동안 교반한다. 얼음으로 냉각시키는 동안, 농축 암모니아 용액을 사용하여, 용액을 알카리성이 되게하고 또, 1500ml톨루엔 얼음물로 교반시켜 추출한다. 분리시킨 톨루엔층은 물로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키며 1000g의 산화알루미늄(act.stage3)을 통해 여과한후 또 이어 톨루엔으로 세척한다. 톨루엔을 증류제거한후 옅은 갈색의 오일상 물질이 남게되며, 이 물질은 추가로 정제시키지 않고 (d)에서 기술한 바와같이 수소화시킨다.

(d) (c)에 기술한 바에 따라 수득된 181.3g의 2-디벤질아미노-5-플루오로인돌-3-아세트산에틸에스테르를 1500ml의 순수 알콜에 용해시키고 또 상압 및 20 내지 35℃온도에서 18g의Pd /C(5%)를 첨가하여 수소화반응시킨다. 12500ml의 H₂가 흡수된 후에 추가로 18g의 촉매를 가하고 또 총 17300ml의 H₂흡착이 끝날 때까지 수소화반응을 진행시킨다. 용액을 촉매로부터 여과분리하여 메틸렌클로라이드로 세척한 후에, 용액을 증발건고로 농축시키고 또 잔사를 250ml에테르중에 용해시킨다. 접종후, 2-아미노에틸-5-플루오로인돌-3-아세트산에틸 에스테르가 무색 결정 형태로 석출된다.

(e) (d)에 기술한 방법에 따라 제조된 61.7g(0.223몰)의 2-아미노에틸-5-플루오로인돌-3-아세트산 에틸에스테르를 600ml의 메틸렌클로라이드에 용해시키고, 또 이용액을 150ml의 2N수산화나트륨 용액층으로 덮어준다. 0내지 5℃에서 격렬하게 교반시켜 주면서, 43g(0.245몰)의 벤조일클로라이드 용액을 2.5시간에 걸쳐 첨가하고 또 이어 추가로 1시간 동안 교반시키면서 추출한다. 메틸렌클로라이드상을 이어 분리하여, 물로 세척하고 MgSO₄상에서 건조후 증발건고시까지 농축시킨다. 잔사는 에테르에 취할 때 결정으로 된다. 2-(2-벤조일아미노에틸)-5-플루오로인돌-3-아세트산에틸 에스테르가 수득된다.

(f) 160ml의 포스포러스 옥시클로리이드중의 37g(0.154몰)의 2-(2-벤조일아미노에틸)-5-플루오로인돌-3-아세트산에틸에스테르를 3시간 동안 환류비등시킨다. 과잉의 포스포러스옥시클로라이드를 60℃진공하에서 증류제거하고 또 잔유물은 650m 얼음물과 함께 교반한다. 수용액은 규조토로 여과하여 맑은 용액으로 만들고, 농축 암모니아 용액을 사용하여 알카리성을 만든후, 400ml에테르로 추출한다. 에테르상을 황산나트륨상에서 건조하고 또 농축건고시킨다. 잔사를 150ml아세톤에 용해하고 또 16ml의 약 4N의 염화수소-에테르 용액을 가해준다. 접종 후, 7-플루오로-1-페닐-3, 4-디하이드로피리미도[1, 6-a]인돌-5-아세트산에틸 에스테르가 결정화되어 황색 결정을 형성하며, 이는 2N염산중에서 재결정시킬 수 있다. 에테르중에서 재결정시킨후, 염을 유리시킨 염기는 융점 56 내지 58℃를 갖는다.

[실시예 2]

출발물질로서 2-아미노에틸-5-플루오로인돌-3-아세트산에틸에스테르와 p-메탄설피닐벤조일클로라이드를 사용하고, 실시예 1에 기술한 제법과 유사한 방법으로, 7-플루오로-1-(p-메탄설피닐페닐)-3, 4-디하이드로피리미도[1, 6-a]인돌-5-아세트산에틸에스테르(염산염의 융점 208 내지 210℃)를 거쳐, 융점이 133 내지 135℃인 7-플루오로-1-(p-메탄설피닐페닐)-피리미도[1, 6-a]인돌-5-아세트산에틸에스테르를 수득한다.

[실시예 3]

출발물질로서 2-아미노에틸인돌-3-아세트산에틸 에스테르 2-테노일클로라이드를 사용하고, 실시예 1에 기술한 제법과 유사한 방법으로, 1-(2-티에닐)-3, 4-디하이드로-피리미도[1, 6-a]인돌-5-아세트산에틸에스테르(염산염의 융점 153 내지 157℃)를 거쳐 융점이 94 내지 95℃인 1-(2-(티에닐)-피리미도[1, 6-a]이돌-5-아세트산 에틸에스테르 수득한다.

[실시예 4]

출발물질로서 2-아미노에틸-5-메톡시인돌-3-아세트산에틸에스테르 2-피콜릴클로라이드를 사용하고, 실시예 1에 기술한 제법과 유사한 방법으로 7-메톡시-1-(2-피콜리닐)-3, 4-디하이드로피리미도[1, 6-a]인돌-5-아세트산에틸에스테를 거쳐, 융점이 103 내지 104℃인 7-메톡시-1-(2-피콜리닐)피리미도[1, 6-a]인돌-5-아세트산 에틸에스테르를 수득한다.

[실시예 5]

2-아미노에틸인돌-3-아세트산에틸에스테르와 벤조일클로라이드로부터 1-페닐-3, 4-디하이드로피리미도[1, 6-a]인돌-5-아세트산에틸에스테르(융점 83 내지 84℃)를 거쳐 제조된 12.2g의 1-페닐피리미도[1, 6-a]인돌-5-아세트산에틸에스테르(융점 59 내지 62℃)를 30ml에탄올 40ml의 2N 수산화나트륨 용액과 함께 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 농염산으로 pH3으로 산성화시키고 또 교반하면서 30ml의 프로필렌 옥사이드를 가해준다. 잠시 후 1-페닐피리미도-[1, 6-a]인돌-5-아세트산이 결정으로 석출된다. 이를 여과해서 90%에탄올중에서 재결정시킨다. 융점 : 198 내지 204℃(분해).

[실시예 6]

2-아미노에틸-5-플루오로인돌-3-아세트산에틸 에스테르로부터 7-플루오로-1-(P-메틸티오페닐)-3, 4-디하이드로피리미도[1, 6-a]인돌-5-아세트산에틸에스테르(융점 119 내지 120℃)를 거쳐 제조된 7-플루오로-1-(p-메틸티오페닐)-피리미도[1, 6-a]인돌-5-아세트산에틸 에스테르(융점 120 내지 122℃)를 출발물질로 사용하고 실시예 5에서 기술한 제법과 유사한 방법으로, 융점이 201 내지 206℃(분해)인 7-플루오로-1-(p-메틸티오페닐)-피리미도[1, 6-a]인돌-5-아세트산을 수득한다.

[실시예 7]

출발물질로서 7-플루오로-1-(P-메탄설피닐)-피리미도[1, 6-a]인돌-5-아세트산에틸에스테르를 사용하고 실시예 5에 기술한 저법과 유사한 방법으로, 융점이 218 내지 224℃(분해)인 7-플루오로-(p-메탄설피닐페닐)-피리미도[1, 6-a]인돌-5-아세트산을 수득한다.

[실시예 8]

출발물질로서 7-플루오로-1-페닐피리미도[1, 6-a]인돌-5-아세트산에틸에스테르를 사용하고, 실시예 5에서 기술한 제법과 유사한 방법으로, 융점이 217 내지 220℃인 7-플루오로-1-페닐피리미도[1, 6-a]인돌-5-아세트산을 수득한다.

[실시예 9]

출발물질로서 1-(2-티에닐)-피리미도[1, 6-a]인돌-5-아세트산에틸에스테르를 사용하고, 실시예 5에서 기술한 제법과 유사한 방법으로, 융점이 196 내지 200℃(분해) 인 1-(2-티에일)-피리미도[1, 6-a]인돌-5-아세트산을 수득한다.

[실시예 10]

출발물질로서 7-메톡시-1-(2-피콜리닐)-피리미도[1, 6-a]인돌-5-아세트산에틸에스테르를 사용하고, 실시예 5에서 기술한 제법과 유사한 방법으로, 융점이 201 내지 206℃인 7-메톡시-1-(2-피콜리닐)-피리미도[1, 6-a]인돌-5-아세트산을 수득한다.

[실시예 11]

실시예 1 및 5에 기술된 것과 유사한 방법에 따라 다음 물질이 수득된다. 융점이 220 내지 225℃인 7-플루오로-1-(p-메톡시페닐)-피리미도[1, 6-a]인돌-5-아세트산 및 이의 에틸에스테르, 7-메톡시-1-(p-플루오로페닐)-피리미도[1, 6-a]인돌-5-아세트산 및 이의 에틸에스테르, 및 융점이 223 내지 236℃인 7-풀루오로-1-(2-티에일)-피리미도[1, 6-a]인돌-5-아세트산.

[실시예 12]

3g의 7-플루오로-1-페닐-3, 7디하이드로피리미도[1, 6-a]인돌-5-아세트산에틸에스테르를 50ml클로로 벤젠과 5ml빙초산중에서 1g의 셀레늄디옥사이드와 함께 1.5시간 동안 교반하면서 끓인다. 혼합물을 중발건고시까지 농축시키고, 그 잔사를 20ml의 에틸 아세테이트로 취하고, 셀레늄으로부터 여과한 후, 용액을 중탄산나트륨 용액으로 중성이 될 때까지 세척하고 또 증발건고시까지 농축한다. 잔사를 에테르중에 취하고 80g의 실리카겔상에서 크로마토그래피 분리를 행한다. 7-플루오로-1-페닐피리미도[1, 6-a]인돌-5-아세트산에틸에스테르는 헥산/에틸아세테이트(4 : 1)로 용리시키고 또 에테르/헥산 중에서 결정으로 만든다. 융점 91 내지 93℃.

[실시예 13]

0.01몰의 디페닐세레늄비스(트리풀루오로 아세테이트)의 용액[J. Amer. Chem. Soc., 103, 4642(1981)에 따라 제조함]을 디메톡시에탄 20ml중의 1-(2-티에닐)3, 4-디하이드로피리미도[1, 6-a]인돌-5-아세트산에틸에스테르 3.38g의 용액에 30분간에 걸쳐 적가한다. 이 혼합물을 실온에서 추가로 3시간 동안 방치하고 중발건고시까지 농축시킨후, 잔사를 에테르중에 취하고, 중탄산나트륨 용액으로 세척하여, 80g의 실리카겔상에서 크로마토그라피 분리시킨다. 1-(2-티에닐)-피리미도[1, 6-a]인돌-5-아세트산에틸에스테르는 헥산/에틸아세테이트(4 : 1)로 용출시키고 에테르/헥산중에서 결정화시켜 황색 결정을 얻는다. 융점 94 내지 95℃.

[실시예 14]

활성성분, 예를들어 7-플루오로-1-(p-메틸티오페닐)-피리미도[1, 6-a]인돌-5-아세트산 또는 이의(예 : 염산)염을 25mg함유하는 정제(Tablets)는 다음과 같이 제조한다.

성분(1000개 정제 기준)

활성성분 25.0g

락토오즈 100.7g

밀 전분 7.5g

폴리에틸렌그리콜 6000 5.0g

탈크 5.0g

마스네슘 스테아레이트 1.8g

탈염수 적량

제법

우선 모든 고체성분을 메쉬 폭 0.6mm를 갖는 체에 밀어넣는다. 이어서 활성성분, 락토오즈, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 전분 1/2을 함께 혼합한다. 전분의 나머지 1/2은 40ml물에 현탁시키고, 이 현탁액을 100ml수중에 폴리에틸렌 글리콜의 비등 용액에 가해준다. 수득한 전분 폐이스트 상을 주요성분에 첨가하고 또 필요한 경우 물을 더 첨가하여 이 혼합물을 과립화시킨다. 과립을 35℃에서 밤새 건조하고 메쉬 폭 1.2mm인체로 밀어넣고 또 압력을 가해 양면이 오목한 약 6mm직경의 정제를 조제한다.

유사한 방법으로, 실시예 1 내지 13에서 언급된 화합물로부터 선택되는 일반식(I)의 상이한 화합물을 각각 25mg씩 함유하는 정제를 제조할 수 있으며, 이들 화합물 또한 염산염과 같은 산부가 염 형태로 사용가능하고 또 R₂가 1-카복시메틸인 화합물의 경우에는 또한 나트륨, 칼륨 또는 아연염과 같은 염기염 형태로도 사용가능하다.

[실시예 15]

활성성분, 예를들어 7-플루오로-1-(p-메틸티오페닐)-피리미도[1, 6-a]인들-5-아세트산 또는 이의(예 : 염화수소)염 등을 30mg함유하는 씹는 정제(Chewable tablets)는 다음과 같이 제조된다.

성분(1000개 정제기준)

활성성분 30.0g

만니톨 267.0g

락토오즈 179.5g

탈크 20.0g

글리신 12.5g

스테아르산 10.0g

사카린 1.0g

5% 젤라틴 용액 적량

제법

모든 고체성분을 우선 메쉬 폭 0.25mm인체에 밀어넣는다. 만니톨과 락토오즈를 혼합하고, 젤라틴 용액을 가하여 입상으로 만들고, 메쉬 폭 2 mm인 체어 밀어넣고, 50℃에서 건조한 후 재차 메쉬 폭 1.7mm인 체에 통과시킨다. 활성물질, 글리신 및 시카린은 주의깊게 함께 혼합하고, 만니톨과 락토오즈 과립, 스테아르산 및 탈크를 첨가하여 전체를 충분히 혼합한 후 압착하여 양면이 오목하고 또 윗면에 절단홈을 갖는 약 10mm직경의 정제를 조제한다.

유사한 방법에 따라, 실시예 1 내지 13에서 언급된 화합물로부터 선정된 일반식(I)의 상이한 화합물을 각각 30mg씩 함유하는 씹는 정제를 또한 제조할 수 있으며, 이들 화합물은 또한 염산염과 같은 산부가염 형태로도 사용할 수 있으며, 또 R₂가 1-카복시메틸인 화합물의 경우에는 또한 나트륨, 칼륨 및 아연염과 같은 염기염 형태로도 사용가능하다.

[실시예 16]

활성성분, 예를들어 7-플루오로-1-(p-메틸티오페닐)-피리미도[1, 6-a]인돌-5-아세트산에틸에스테르 100mg을 함유하는 정제는 다음과 같이 제조된다.

성분(1000개 정제기준)

활성성분 00.0g

락토오즈 248.5g

옥수수 전분 17.5g

폴리에틸렌글리콜 6000 5.0g

탈크 15.0g

마그네슘 스테아레이트 4.0g

탈염수 적량

제법

고체성분을 우선 메쉬폭 0.6mm인 체어 밀어 넣는다. 이어서 활성성분, 락토오즈, 탈크, 마그네슘 스테아레이트와 1/2의 전분을 혼합한다. 나머지 1/2의 전분은 65ml물에 현탁시키고, 또 이 현탁액을 260ml수중에서 폴리에틸렌 글리콜의 비등 용액에 가해준다. 수득한 페이스트를 분쇄 물질에 첨가하고, 전체를 혼합하며, 또 필요한 경우 물을 더 첨가하여 과립화시킨다. 과립은 35℃에서 밤새 건조하고 메쉬폭 1.2mm인 체어 밀어 넣고 또 압착시켜 양면이 오목하고 또 상부면에 절단홈을 갖는 직경 약 10mm의 정제를 제조한다.

유사한 방법에 따라, 실시예 1 내지 13에서 일반식(I)의 상이한 화합물을 각각 100mg를 함유하는 정제를 제조할 수 있으며, 이들 화합물은 또한 염산염과 같은 산부가염 형태로 사용가능하고 또 R₂가 1-카복시메틸인 화합물의 경우에는 또한 나트륨, 칼륨 또는 아연염과 같은 염기염 형태로도 사용가능하다.

Claims (45)

1. 일반식(X)의 화합물 또는 이의 염을 가용매분해 또는 산화시켜 R₂°를 R₂그룹으로 전환시킴을 특징으로하여, 일반식(I)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.

   

   상기식에서, R₁은 탄소수 4이하의 저급 알킬티오, 탄소수 4이하의 저급 알칸설피닐, 탄소수 4이하의 저급 알콕시 또는 원자번호 35이하의 할로겐에 의해 P-위치에서 임의로 치환된 페닐 ; 티에닐 ; 또는 탄소수 4이하의 저급 알킬에 의해 임의로 치환된 피리딜을 나타내고, R₂는 카복시메틸 또는 탄소수 5이하의 저급 알콕시카보닐메틸이며, Ph는 탄소수 4이하의 저급 알콕시 또는 원자번호 35이하의 할로겐에 의해 질소 원자에 대하여 p-위치에서 임의로 치환된 1, 2-페닐렌을 나타내며, alk는 비닐렌이고, R₂°는 R₂그룹으로 전환될 수 있는 라디칼이며, 단 R₁이 P메닐티오페닐이고 Ph가 질소원자에 대하여 p-위치에서 불소로 치환된 1, 2-페닐렌인 경우, R₂는 카복시메틸 또는 에톡시카보닐 메틸이 아니며, 또한 R₁이 페닐이고 Ph가 비치환된 1, 2-페닐렌이거나, R₁이 p-클로로페닐이고 Ph가 질소원자에 대하여 p-위치에서 메톡시로 치환된 1, 2-페닐렌인 경우, R₂는 에톡시카보닐메틸이 아니다.
2. 제 1 항에 있어서, R₁이 비치환된 페닐, p-메톡시페닐 또는 p-메탄설피닐페닐이고, R₂가 에톡시카보닐메틸 이며, Ph가 질소원자에 대하여 p-위치에서 불소로 치환된 1, 2-페닐렌이고, alk가 비닐렌이거나, R₁이 비치환된2-티에닐, 비치환된 페닐, p-메탄설피닐페닐 또는 p-메톡시페닐이고,R₂가 카복시메틸이며, Ph가 질소원자에 대하여 P-위치에서 불소로 치환된 1, 2-페닐렌이고, alk가 비닐렌이거나, R₁이 비치환된 -2-티에닐이고, R₂가 카복시메틸 또는 에톡시카보닐메틸이며, Ph가 비치환된 -1, 2-페닐렌이고, alk가 비닐렌이거나, R₁이 비치환된 페닐이고, R₂가 카복시메틸이며, Ph가 비치환된 -1, 2-페닐렌이고, alk가 비닐렌이거나, R₁이 2-피콜리닐 또는 p-플루오로페닐이고, R₂가 카복시메틸 또는 에톡시카보닐메틸이며, Ph가 질소원자에 대하여 p-위치에서 메톡시로 치환된 1, 2-페닐렌이고, alk가 비닐레인 일반식(I)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
3. 제 1 항에 있어서, Ph가 비치환된 1, 2-페닐렌이고, R₁이 페닐이며, R₂가 카복시메틸이거나, R₁이 2-티에닐이며 R₂가 카복시-또는 에톡시카보닐메틸이거나, Ph가 질소원자에 대하여 p-위치에서 불소로 치환된 1, 2-페닐렌이고,R₁이 페닐, p-메탄설피닐페닐 또는 p-메톡시페닐이고, R₂가 카복시-또는 에톡시카보닐-메틸이거나, Ph가 질소원자에 대하여 p-위치에서 메톡시로 치환된 1, 2-페닐렌이고, R₁이 p-플루오로 페닐 또는 2-피콜리닐이며, R₂가 카복시-또는 에톡시카보닐-메틸이고, 각 경우에서 alk가 비닐렌인 일반식(I)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
4. 제 1 항에 있어서, 7-플루오로-1-페닐피리미도[1, 6-a]인돌-5-아세트산 에틸에스테르 또는 이의 염을 제조하는 방법.
5. 제 1 항에 있어서, 7-플루오로-1-(2-티에닐)-피리미도[1, 6-a]인돌-5-아세트산 에틸에스테르 또는 이의 염을 제조하는 방법.
6. 제 1 항에 있어서, 1-(2-티에닐)-피리미도[1, 6-a]인돌-5-아세트산 에틸 에스테르 또는 이의 염을 제조하는 방법.
7. 제 1 항에 있어서, 7-메톡시-1-(2-피콜리닐)-피리미도[1, 6-a]인돌-5-아세트산 에틸에스테르 또는 이의 염을 제조하는 방법.
8. 제 1 항에 있어서, 1-페닐피리미도[1, 6-a]인돌-5-아세트산 또는 이의 염을 제조하는 방법.
9. 제 1 항에 있어서, 7-플루오로-1-(p-메탄설피닐페닐)-피리미도[1, 6-a]인돌-5-아세트산 에틸에스테르 제조하는 방법.
10. 제 1 항에 있어서, 7-플루오로-1-(p-메탄설피닐페닐)-피리미도[1, 6-a]인돌-5-아세트산 또는 이의 염을 제조하는 방법.
11. 제 1 항에 있어서, 7-플루오로-1-페닐피리미도[1, 6-a]인돌-5-아세트산 또는 이의 염을 제조하는 방법.
12. 제 1 항에 있어서, 1-(2-티에닐)-피리미도[1, 6-a]인돌-5-아세트산 또는 이의 염을 제조하는 방법.
13. 제 1 항에 있어서, 7-메톡시-1-(2-피콜리닐)-피리미도[1, 6-a]인돌-5-아세트산 또는 이의 염을 제조하는 방법.
14. 제 1 항에 있어서, 7-플루오로-1-(p-메톡시페닐)-피리미도[1, 6-a]인돌-5-아세트산 또는 이의 염을 제조하는 방법.
15. 제 1 항에 있어서, 7-플루오로-1-(p-메톡시페닐)-피리미도[1, 6-a]인돌-5-아세트산 또는 그의 염을 제조하는 방법.
16. 제 1 항에 있어서, 7-메톡시-1-(p-플루오로페닐)-피리미도-[1, 6-a]인돌-5-아세트산 또는 그의 염을 제조하는 방법.
17. 제 1 항에 있어서, 7-메톡시-1-(p-플루오로페닐)-피리미도-[1, 6-a]인돌-5-아세트산 에틸에스테르 또는 그의 염을 제조하는 방법.
18. 제 1 항에 있어서, 7-플루오로-1-(2-티에닐)-피리미도[1, 6-a]인돌-5-아세트산 또는 그의 염을 제조하는 방법.
19. 제 1 항에 있어서, R₂°가 일반식 -CH(R₃)-R"₂(여기서, R₃는 수소이고, R"₂는, 카복시 또는 저급 알콕시카보닐인 R'₂와는 상이한, 작용적으로 변형된 카복시를 나타낸다)의 그룹인 일반식(X)의 화합물에서, R₂°를R₂로 가수분해 또는 가알콜분해시킴을 특징으로 하는 방법.
20. 제 1 항에 있어서, R₂가 저급알콕시카보닐메틸인 생성된 일반식(I)의 화합물을 가수분해 시킴을 특징으로 하여, R₂가 카복시메틸인 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
21. 제 1 항에 있어서, R₂가 카복시메틸인 생성된 일반식(I)의 화합물을 에스테르화시킴을 특징으로 하여, R₂가 저급알콕시카보닐메틸인 일반삭(I)의 화합물을 제조하는 방법.
22. 일반식(XI)의 화합물을 탈수소화시켜 수소제와 동시에 추가의 형성시킴을 특징으로 하여 일반식(I)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.

    

    상기식에서, R₁은 탄소수 4이하의 저급 알킬티오, 탄소수 4이하의 저급 알칸설피닐, 탄소수 4이하의 저급 알콕시 또는 원자번호 35이하의 할로겐에 의해 P-위치에서 임의로 치환된 페닐 ; 티에닐 ; 또는 탄소수 4이하의 저급 알킬에 의해 임의로 치환된 피리딜을 나타내고, R₂는 카복시메틸 도는 탄소수 5이하의 저급 알콕시카보닐메틸이며, Ph는 탄소수 4이하의 저급 알콕시 또는 원자번호 35이하의 할로겐에 의해 질소 원자에 대하여 p-위치에서 임의로 치환된 1, 2-페닐렌을 나타내며, alk는 비닐렌이며, alk"는 에틸렌이고, 단 R₁이 p-메틸티오페닐이고 Ph가 질소원자에 대하여 p-위치에서 불소로 치환된 1, 2-페닐렌인 경우, R₂는 카복시메틸 또는 에톡시카보닐메틸이 아니며, 또한 R₁이 페닐이고 Ph가 비치환된 1, 2-페닐렌이거나, R₁이 p-클로로페닐이고 Ph가 질소원자에 대하여 p-위치에서 메톡시로 치환된 1, 2-페닐렌인 경우, R₂는 에톡시카보닐메틸이 아니다.
23. 제22항에 있어서, Ⅷ아족 원소 또는 이의 염, 퀴논, 및 셀레늄 유도체중에서 선택되는 탈수소화제를 사용함을 특징으로 하는 방법.
24. 제22항에 있어서, 팔라듐, 백금, 루테늄-트리페닐-포스파이드-클로라이드, 테트라클로로-p-벤조퀴논, 2, 3-디클로로-5, 6-디시아노-p-벤조퀴논, 펜난트렌-9, 10-퀴논, 셀레늄 디옥사이드, 디펠닐셀레늄 옥사이드 및 디페닐 세레늄 비스(아세테이트)중에서 선택되는 탈수소화제를 사용함을 특징으로 하는 방법.
25. 제 22항에 있어서, 팔라듐, 셀레늄 디옥사이드 또는 디페닐세레늄 비스(트리플루오로 아세테이트)를 탈수소화제로서 사용함을 특징으로 하는 방법.
26. 제22항에 있어서, R₂가 저급 알콕시카보닐메틸인 일반식(X)의 화합물을 출발물질로 하여 탈수소화시킴을 특징으로 하는방법.
27. 제22항에 있어서, R₂가 저급 알콕시카보닐메틸인 생성된 일반식(I)의 화합물을 가수분해 시킴을 특징으로 하여, R₂가 카복시메틸인 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
28. 제22항에 있어서, R₂가 카복시메틸인 생성된 일반식(I)의 화합물을 에스테르화시킴을 특징으로 하여, R₂가 저급 알콕시카보닐메틸인 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
29. 제22 내지 28항중 어느 한 항에 있어서, R₁이 비치환된 페닐, p-메톡시페닐 또는 p-메탄설피닐페닐이고, R₂가 에톡시카보닐메틸이며, Ph가 질소원자에 대하여 p-위치에서 불소로 치환된 1, 2-페닐렌이고, alk가 비닐렌이거나, R₁이 비치환된2-티에닐, 비치환된 페닐, p-메탄설피닐페닐 또는 p-메톡시페닐이고,R₂가 카복시메틸이며, Ph가 질소원자에 대하여 P-위치에서 불소로 치환된 1, 2-페닐렌이고, alk가 비닐렌이거나, R₁이 비치환된 2-티에닐이고, R₂가 카복시메틸이며, Ph가 비치환된 1, 2-페닐렌이고, alk가 비닐렌이거나, R₁이 비치환된 페닐이고, R₂가 카복시메틸이며, Ph가 비치환된 1, 2-페닐렌이고, alk비닐렌이거나, R₁이 2-피콜리닐 또는 p-플루오로페닐이고, R₂가 카복시메틸 또는 에톡시카보닐메틸이며, Ph가 질소원자에 대하여 p-위치에서 메톡시로 치환된 1, 2-페닐렌이고, alk가 비닐레인 일반시(I)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
30. 제22 내지 28항중 어느 한 항에 있어서, Ph가 비치환된 1, 2-페닐렌이고, R₁이 페닐이며 R₂가 비치환된 1, 2-페닐렌이고, R₁이 페닐이며 R₂가 카복시메틸이거나, R₂아 2-티에닐이며 R₂가 카복시-또는 에톡시카보닐메틸이거나, Ph가 질소원자에 대하여 p-위치에서 불소로 치환된 1, 2-페닐렌이고,R₁이 페닐, p-메탄설피닐페닐 또는 p-메톡시페닐이고, R₂가 카복시-또는 에톡시카보닐-메틸이거나, Ph가 질소원자에 대하여 p-위치에서 메톡시로 치환된 1, 2-페닐렌이고, R₁이 p-플루오로페닐 또는 2-피콜리닐이며, R₂가 카복시-또는 에톡시카보닐-메틸이고, 각 경우에서 alk가 비닐렌인 일반식(I)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
31. 제22 내지 28항중 어느 한 항에 있어서, 7-풀루오로-1-페닐피리미도[1, 6-a]인돌-5-아세트산 에틸에스테르 또는 이의 염을 제조하는 방법.
32. 제22 내지 28항중 어느 한 항에 있어서, 7-풀루오로-1-(2-티에닐)-피리미도[1, 6-a]인돌-5-아세트산 에틸에스테르 또는 이의 염을 제조하는 방법.
33. 제22 내지 28항중 어느 한 항에 있어서, 1-(2-티에닐)-피리미도[1, 6-a]인돌-5-아세트산 에틸에스테르 또는 이의 염을 제조하는 방법.
34. 제22 내지 28항중 어느 한 항에 있어서, 7-메톡시-1-(2-피콜리닐)-피리미도[1, 6-a]인돌-5-아세트산 에틸에스테르 또는 이의 염을 제조하는 방법.
35. 제22 내지 28항중 어느 한 항에 있어서, 1-페닐피리미도[1, 6-a]인돌-5-아세트산 또는 이의 염을 제조하는 방법.
36. 제22 내지 28항중 어느 한 항에 있어서, 7-풀루오로-1-(p-메탄설퍼닐페닐)-피리미도[1, 6-a]인돌-5-아세트산 에틸에스테르를 제조하는 방법.
37. 제22 내지 28항중 어느 한 항에 있어서, 7-풀루오로-1-(p-메탄설퍼닐페닐)-피리미도[1, 6-a]인돌-5-아세트산 또는 이의 염을 제조하는 방법.
38. 제22 내지 28항중 어느 한 항에 있어서, 7-풀루오로-1-페닐피리미도[1, 6-a]인돌-5-아세트산 또는 이의 염을 제조하는 방법.
39. 제22 내지 28항중 어느 한 항에 있어서, 1-(2-티에닐)-피리미도[1, 6-a]인돌-5-아세트산 또는 이의 염을 제조하는 방법.
40. 제22 내지 28항중 어느 한 항에 있어서, 7-메톡시-1-(2-피콜리닐)-피리미도[1, 6-a]인돌-5-아세트산 또는 이의 염을 제조하는 방법.
41. 제22 내지 28항중 어느 한 항에 있어서, 7-풀루오로-1-(p-메톡시페닐)-피리미도[1, 6-a]인돌-5-아세트산 또는 그의 염을 제조하는 방법.
42. 제22 내지 28항중 어느 한 항에 있어서, 7-풀루오로-1-(p-메톡시페닐)-피리미도[1, 6-a]인돌-5-아세트산 또는 그의 염을 제조하는 방법.
43. 제22 내지 28항중 어느 한 항에 있어서, 7-메톡시-1-(p-풀루오로페닐)-피리미도[1, 6-a]인돌-5-아세트산 또는 그의 염을 제조하는 방법.
44. 제22 내지 28항중 어느 한 항에 있어서, 7-메톡시-1-(p풀루오로페닐)-피리미도[1, 6-a]인돌-5-아세트산 에틸 에스테르 또는 이의 염을 제조하는 방법.
45. 제22 내지 28항중 어느 한 항에 있어서, 7-풀루오로-1-(2-티에닐)-피리미도[1, 6-a]인돌-5-아세트산 또는 이의 염을 제조하는 방법.