HU190991B

HU190991B - Process for producing new 1-/2-thienyl/-pyrimido/1,6-a/-indol derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HU190991B
Application number: HU822482A
Authority: HU
Inventors: Ulrich Renner; Knut Jaeggi
Original assignee: Ciba-Geigy Ag.,Ch
Priority date: 1981-08-03
Filing date: 1982-08-02
Publication date: 1986-12-28
Also published as: CY1423A; JPS5826889A; DD203722A5; JPH0340031B2; KR840001171A; IE53643B1; EP0072346B1; GR81392B; AU8672182A; HK37688A; KR890002759B1; SG3388G; EP0072346A2; DE3270406D1; ATE19083T1; IE821857L; NZ201453A; ES514639A0; GB2103215A; ES8308564A2

Description

A találmány új (IA) általános képletű l-(2-tien il )-piri mido[ 1,6-a]indol-származékok, valamint ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik.

Az (IA) általános képletben

R, jelentése 2-tienilcsoport,

R₂ jelentése karboxi-metil-csoport,

Ph 1,2-feniléncsoportot képvisel, amely adott esetben a nitrogénatomhoz képest p-helyzetben fluoratommal lehet helyettesített.

Az (IA) általános képletű vegyületek értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek. így elsősorban szignifikáns antinociceptív (analgetikus) aktivitásuk említendő.

összehasonlító farmakológiai vizsgálatokat végeztünk a találmányunk szerinti (IA) általános képletű vegyületekkel (A-l és A-2 jelű vegyületek) és egy szerkezetileg közelálló, 186 385. számú magyar szabadalmi leírás szerinti vegyülettel (BT jelű vegyület).

Az A- és B-jelű vegyületek fájdalomcsillapító hatásának mértékét a fenil-p-benzokinon writhingtesztmódszerrel határoztuk meg.

Összehasonlító vizsgálat l-(2-tienil)-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsav (A-l jelű vegyület, 2. példa vegyülete)

7-fluor-1 -(2-tieniI)-pirimido[l ,6-a]indol-5-ecetsav (A-2 jelű vegyület, 4. példa vegyülete) és l-(2-tienil)-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-5ecetsav (B-l jelű vegyület, a 186 385. számú magyar szabadalmi leírás 16. példa vegyülete).

Vizsgálati módszer

A vizsgálatokat Hendershof, L. C. és Porsaith, J. szerzőknek a J. Pharmacol. exp. Therap-ban [125, 237 (1969)] megjelent közleménye alapján, azonban a következő módosításokkal végeztük:

Albínó egereknek (MAG, o, 18-12 g súlyú, 2 csoport 4-4 állattal), amelyek éjszakán át nem kaptak táplálékot, intraperitoneálisan 0,25 ml 0,03%os fenil-p-benzokinon 0,4%-os traganttal készített szuszpenzióját adtuk be. 55 perc múlva az összehasonlítandó vegyületeket adtuk be injekcióval. A kontrollállatok a hatóanyag helyett a tragantvivőanyag 0,4%-os szuszpenzióját kapták. A fájdalmat okozó anyag intraperitoneális beadása után 5 perccel az állatoknak a fájdalomérzésre bekövetkező reakcióját a nyújtózkodó mozgások számlálásával határoztuk meg.

A vizsgált vegyületek fájdalomcsillapító hatását (ED₅₀-érték, a hatásos adag 50%-a), azzal a dózissal határoztuk meg, amely a nyújtózkodó mozgásokat 50%-kal csökkentette a kontrollcsoporthoz képest.

vizsgálati eredmények

A vegyület jele		ED_5o (mg/kg)
• A-l A-2	0,2 0,2	25 x hatásosabb
B-l	5

Az összehasonlító farmakológiai vizsgálatok igazolják, hogy a patkányoknál előidézett nyújtózkodó mozgások 50%-os csökkentéséhez a technika állásához tartozó vegyületből (B-l jelű, 186 385. számú magyar szabadalmi leírás vegyülete) lényegesen nagyobb dózist kell alkalmazni, mint a találmányunk szerinti vegyületből. Ezért az A-l jelű és A-2 jelű vegyületek fájdalomcsillapító hatása sokkal nagyobb a B-l jelű vegyületnél.

Az (IA) általános képletű vegyületek továbbá jelentős mértékű gyulladásellenes hatással - különösen ízületi gyulladások elleni hatással - rendelkeznek. Ezt normális patkányokon a kaolin által okozott láb-ödéma-gátlási tesztben lehetett kimutatni körülbelül 10-100 mg/kg orális dózisban, de a Pasquale és mások által ismertetett módszerrel [Agents and Actions, 5, 256 (1976)]; körülbelül

3-500 mg/kg orális adagolás esetén is kimutatható volt a hatás patkányokon, a karragenin által okozott láb-ödéma gátlásában.

Az (IA) általános képletű vegyületek a fentieken túlmenően, naponta négyszer körülbelül 10-100 mg/kg-os dózisban kúraszerűen adagolva, adjuváns-artritiszes kísérleti patkányokon gátolják a kaolin-okozta láb-ödémát.

Az (IA) általános képletű vegyületek ennélfogva gyulladásos betegségek kezelésére szolgáló, gyulladásellenes és/vagy perrifériás fájdalomcsillapító hatású gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként rendkívül alkalmasak, különösen a reumatikus betegségeknél és a különféle ízületi gyulladások esetében.

Az (IA) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet egy további vegyértékkötés képzése céljából dehidrogénezünk, azaz hidrogént hasítunk le.

A dehidrogénezési reakciót önmagában véve ismert módon végezzük és előnyösen nagyobb hőmérsékleten, így például szobahőmérséklettől - de elsősorban körülbelül 100 °C-tól - körülbelül 300 °C-ig terjedő hőmérséklet-tartományban dolgozunk, valamilyen dehidrogénezőszer jelenlétében. Ilyen szerként például a dehidrogénező katalizátorok jönnek tekintetbe, így például a periódusos rendszer egyes mellékcsoportjainak elemei, előnyösen a VIII. mellékcsoport elemei, mint pédául a palládium vagy a platina, vagy pedig ezek sói, mint például a ruténium-trifenilfoszfid-klorid. A katalizátorok adott esetben valamilyen alkalmas hordozóra, így például szénre, alumínium-oxidra vagy szilícium-dioxidra felvitt állapotban is lehetnek. Előnyös dehidrogénező katalizátorok még a megfelelő szelénszármazékok, így különösen a szeléndioxid vagy a difenil-szelénium-bisz(trifluoracetát), továbbá a difenil-szelén-oxid. Az előbbiekben ismertetett dehidrogénezésnek egy előnyös megvalósítási módja értelmében az eljárást szelén-2190 991 dioxid-katalizátor jelenlétében, nagyobb hőmérsékleten valósítjuk meg, míg difenil-szelénium-bisz(trifluor-acetát) alkalmazása esetén a dehidrogénezést szobahőmérsékleten végezzük.

Az eljárást valamilyen inért oldószerben valósítjuk meg, ez adott esetben egy magas forráspontú oldószer lehet. Ilyenek az egyes éterek, mint például a difenil-éter. Szükséges esetben nyomás alatt, zárt edényben és/vagy valamilyen inért gázatmoszférában, például nitrogén alatt végezzük a reakciót.

A dehidrogénezés után a szabad savakat úgy állítjuk elő, hogy a kapott etoxi-karbonil-metilcsoportot hidrolizáljuk, igy például valamilyen katalizátor jelenlétében végzett hidrolízissel alakítjuk át az észtercsoportot szabad karboxilcsoporttá. Katalizátorként előnyösen a bázisok, így az alkálifémhidroxidok, mint például a nátrium-hidroxid vagy a kálium-hidroxid jönnek tekintetbe.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények, melyek a találmány szerinti (ÍA) általános képletű vegyületeket tartalmazzák, főleg melegvérűeknél enterális, így orális vagy rekterális, továbbá parenterális, valamint topikális alkalmazásra szolgálnak. A készítmények a hatóanyagot egymagában vagy valamilyen gyógyszerészetileg alkalmas hordozóanyaggal együtt tartalmazzák. A hatóanyag napi dózisa függ a melegvérű fajtájától, az életkortól, az egyéni állapottól, valamint az alkalmazás módjától. Rendes körülmények között egy 75 kg testsúlyú melegvérű számára a javasolt napi adag orális alkalmazás esetén mintegy 30-300 mg, amit előnyösen több azonos részadagra szétosztva adunk be.

Az új gyógyszerkészítmények körülbelül 10-80%, előnyösen körülbelül 20-60% hatóanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket enterálisan vagy parenterálisan lehet alkalmazni és azok például adagolási egységek, így drazsék, tabletták, kapszulák, szuppozitóriumok, továbbá ampullák alakjában készíthetők. Ezeket a készítményeket önmagukban véve ismert módon, a szokásos keverési, granuláló, drazsírozó, oldó vagy liofilizáló eljárásokkal állítjuk elő. így például az orális alkalmazási módra szolgáló gyógyszerkészítményeket úgy lehet előállítani, hogy a hatóanyagot szilárd hordozóanyagokkal kombináljuk, az így kapott keveréket adott esetben granuláljuk, majd a keverékből, illetve a granulátumból - a kívánt vagy szükséges esetben az alkalmas segédanyagok hozzátétele után - tablettákat vagy drazsémagokat készítünk.

Alkalmas hordozóanyagok különösképpen a töltőanyagok, így bizonyos cukorféleségek, például a laktóz, a szacharóz, a mannit vagy a szorbit, cellulózszármazékok és/vagy kalcium-foszfátok, például a trikalcium-foszfát vagy a kalcium-hidrogénfoszfát, továbbá a kötőanyagok, így például a kukorica-, búza-, rizs- vagy burgonyakeményítőből készült keményítőcsiriz, a zselatin, a tragant, a metilcellulóz, és/vagy a polivinilpirrolidon, és/vagy kívánt esetben a szétesést elősegítő szerek, mint például a fent említett keményítőféleségek, továbbá a karboximetil-keményítők, a térhálósított polivinilpirrolidon, az agar, az alginsav vagy annak valamilyen sója, mint például a nátrium-alginát. A segédanyagok elsősorban csúsztató- és kenőszerek, mint például kovasav, talkum, sztearinsav vagy annak valamilyen sója, mint például magnéziumvagy kalcium-sztearát, és/vagy 'polietilén-glikol. A drazsémagokat megfelelő, adott esetben gyomorsawal szemben ellenálló bevonattal látjuk el, ennek során egyebek mellett adott esetben még gumiarábikumot, talkumot, poli(vinil-pirrolidon)t, polietilénglikolt és/vagy titán-dioxidot tartalmazó tömény cukoroldatot, megfelelő szerves oldószerben vagy oldószerelegyben oldott lakkoldatokat, vagy - a gyomorsavval szemben ellenálló bevonatok előállítása céljából - megfelelő cellulózszármazék-oldatokát, mint például acetilcellulózftalátvagy hidroxi-propíl-metilcellulóz-ftalát-oldatot használunk. A tablettákhoz vagy drazsébevonatokhoz színezékeket vagy pigmenteket adhatunk, például azonosítás céljából, vagy a különböző hatóanyag-dózisok megjelölése végett.

További orálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények még a zselatinból készült összerakható kapszulák, valamint a zselatinból valamilyen lágyítószer, igy glicerin vagy szorbit, felhasználásával készült lágy, zárt kapszulák. Az összerakható kapszulák a hatóanyagot granulátum formájában tartalmazhatják, így például töltőanyagokkal, mint például a laktózzal, kötőanyagokkal, így például keményitőféleségekkel és/vagy csúsztatószerekkel, mint például talkummal vagy magnézium-sztearáttal készült keverék alakjában, amelyhez adott esetben még stabilizálószereket is adhatunk. A lágy kapszulák a hatóanyagot előnyösen valamilyen alkalmas folyadékban, így például növényi olajokban, paraffinolajban vagy folyékony polietilénglikolban oldott vagy szuszpendált állapotban tartalmazzák, mimellett ezekhez ugyancsak adhatunk stabilizálószereket.

Rektálisan alkalmazható gyógyszerkészítményként például szuppozitóriumok jönnek tekintetbe. Ezek a hatóanyagnak és egy szuppozitórium-alapmasszának kombinációjából állnak. A szuppozitórium-alapmassza például valamilyen természetes vagy szintetikusan előállított trigliceridböl, valamilyen paraffin szénhidrogénből, polietilénglikolokból vagy magasabb molekulasúlyú alkanolokból állhat. Alkalmazhatunk még zselatin-végbélkúpokat is, ezek a hatóanyagot egy alapmasszával kombinálva tartalmazzák. Alapmasszaként például a folyékony trigliceridek, poli(etilén-glikol)-ok vagy paraffin szénhidrogének jönnek tekintetbe.

Parenterális használatra elsősorban a vízben oldható formában, mint például valamilyen vízben oldható sója formájában levő hatóanyag vizes oldata, továbbá a hatóanyag valamilyen szuszpenziója alkalmas. Ilyenek például az injekciós célokra megfelelő olajos szuszpenziók, melyek készítésénél alkalmas lipofil oldószereket vagy vivőanyagokat, így folyékony növényi olajokat, mint például szezámolajat, vagy szintetikus zsírsavésztereket, mint például etil-oleátot, vagy triglicerideket használunk, továbbá az injekciós célokra alkalmas vizes szuszpenziók, melyek viszkozitást növelő szereket, így például nátrium-karboximetil-cellulózt, szorbitot és/vagy dextránt és adott esetben még valamilyen stabilizálószert is tartalmaznak.

190 991

Helyileg alkalmazható - topikális - gyógyszerkészítményként elsősorban a krémek, a kenőcsök, a paszták, a hab-készítmények, a tinkturák és az oldatok jönnek számításba. Ezek a készítmények általában körülbelül 0,5-20% hatóanyagot tartalmaznak.

A krémek „olaj a vízben” típusú emulziók, melyek 50%-nál több vizet tartalmaznak. Olajos jellegű alapanyagként elsősorban zsíralkoholokat így például lauril-, cetil- vagy sztearilalkoholt; zsírsavakat, mint például palmitin- vagy sztearinsavat; folyékony és szilárd viaszokat, mint például izopropil-mirisztátot, gyapjúviasz vagy méhviaszt és/vagy szénhidrogéneket, mint például vazelint (petrolátumot) vagy paraffinolajat használunk. Emulgeálószerként az olyan felületaktív anyagok jönnek tekintetbe, melyek főleg hidrofil tulajdonságokkal rendelkeznek. Ilyenek a megfelelő nem ionos emulgeátorok, így a polialkoholok zsírsavakkal képezett észterei, vagy ezek etilén-oxiddal alkotott adduktumai, mint például a poliglicerin-zsírsavészterek vagy a polioxietilén-szorbitán-zsírsavészterek (Tween-féleségek), továbbá a polioxietilén-zsíralkohol-éterek vagy -zsírsavészterek; vagy pedig a megfelelő ionos emulgeátorok, így a zsíralkoholszulfátok alkálifémsói, mint például a nátriumlauril-szulfát, a nátrium-cetil-szulfát vagy a nátrium-sztearil-szulfát, melyeket szokásosan egy zsíralkohol, mint például a cetil-alkohol vagy sztearilalkohol jelenlétében alkalmazunk. A vizes fázishoz adott hozzátétanyagok feladata például a krém kiszáradásának megakadályozása; ilyenek például a polialkoholok, mint például a glicerin, a szorbit, a propilénglikol és/vagy a polietilénglikolok. A krémekhez még konzerválószereket és illatanyagokat stb. is adhatunk.

A kenőcsök „víz az olajban” típusú emulziók, amelyek legfeljebb 70%, előnyösen azonban csak mintegy 20-50% vizet vagy vizes fázist tartalmaznak. A zsirfázis elsősorban valamilyen szénhidrogén, mint például vazelin, paraffinolaj és/vagy kemény paraffin lehet. A vízmegkötő-képesség növelése céljából a zsírfázis előnyösen még valamilyen alkalmas hidroxivegyületet, így például zsiralkoholokat vagy ezek észtereit, mint például cetil-alkoholt vagy gyapjúviaszalkoholokat, illetve gyapjúviaszt tartalmaz. Emulgeátorként a megfelelő lipofil anyagok szolgálnak, ilyenek a szorbitán-zsírsavészterek (Span-féleségek), mint például a szorbitánoleát és/vagy a szorbitán-izosztearát. A vizes fázishoz adott hozzátétanyagok többek között nedvességet megtartó szerek, így polialkoholok, mint például glicerin, propilénglikol, szorbit és/vagy polietilénglikol, továbbá konzerválószerek, illatanyagok stb. lehetnek.

A zsíros kenőcsök vízmentesek, és az alapanyaguk különösen szénhidrogéneket, így például paraffint, vazelint és/vagy folyékony paraffinokat, továbbá természetes vagy félszintetikus zsírokat, mint például kókuszzsírsav-trigliceridet, vagy előnyösen valamilyen keményített olajat, mint például hidrogénezett földimogyoróolajat vagy ricinusolajat, ezeken kívül még a glicerin részleges zsírsavésztereit, mint például glicerin-monosztearátot vagy glicerin-disztearátot, valamint a kenőcsökkel kapcsolatban megemlített és a vízfelvevő képességet növelő zsírsavalkoholokat, emulgeátorokat és/vagy hozzátétanyagokat tartalmaz.

A paszták olyan krémek, illetve kenőcsök, melyek szekrétumokat abszorbeáló púderanyagokat tartalmaznak, ilyenek például a fémoxidok, igy a titán-oxid, vagy a cink-oxid, továbbá a talkum és/vagy az alumínium-szilikátok. Ezek feladata a nedvesség vagy a szekrétum megkötése.

A habokat például nyomásálló edényekből kapjuk és ezek aeroszol formájában levő, folyékony, „olaj a vízben” típusú emulziók, amikhez propellensként halogénezett szénhidrogéneket, így klórfluor-(rövidszénláncú)alkánokat, mint például diklór-tetrafluor-metánt és diklór-tetrafluor-etánt használunk. Olajos fázisként többek között szénhidrogéneket, mint például paraffinolajat, zsíralkoholokat, mint például cetil-alkoholt, zsírsav-észtereket, mint például izopropil-mirisztátot és/vagy egyéb viaszokat használunk. Emulgeátorként a túlnyomórészt hidrofil tulajdonságokkal rendelkezőket, így például polioxietilén-szorbitán-zsírsavésztereket (Tween-féleségek), továbbá a túlnyomórészt lipofil tulajdonságokkal rendelkezőket, így például szorbitán-zsírsavésztereket (Span-féleségek), illetve ezek elegyét alkalmazzuk, és a készítményhez még a szokásos hozzátétanyagokat, így például konzerválószereket is adhatunk.

A tinkturák és az oldatok esetében a gyógyszerkészítményt rendszerint vizes-etanolos alappal készítjük el, amihez a párolgási veszteségek csökkentése céljából - úgynevezett „nedvességet visszatartó szer” gyanánt - polialkoholokat, mint például glicerint, glikolt és/vagy polietilénglikolt adunk. További hozzátétanyagok a visszazsírosító szerek, mint például a kisebb molekulasúlyú polietilénglikolok zsírsavakkal alkotott észterei; vagyis vizes elegyekben oldható lipofil anyagok. Ezeknek az a feladata, hogy pótolják az etanol által a bőrből kioldott zsíros anyagokat. A készítményekhez szükséges esetben más segédanyagokat és hozzátétanyagokat is adhatunk.

A helyileg alkalmazható (topikális) gyógyszerkészítmények előállítása önmagában véve ismert módszerekkel történik. így például a hatóanyagot feloldjuk vagy felszuszpendáljuk az alapanyagban vagy annak egy részében, ha a szükség ezt kívánja. A hatóanyagnak oldat formájában történő felhasználásánál azt rendszerint még az emulgeálás előtt a két fázis közül az egyikben oldjuk. A szuszpenzió-alakban történő feldolgozás során a hatóanyagot az emulgeálást követően az alapanyag egy részével összekeverjük, és ezután adjuk hozzá a készítményhez szükséges további anyagokhoz.

Az alábbiakban következő példák az eddigiekben ismertetett találmány közelebbi bemutatására szolgálnak, anélkül azonban, hogy ezek a példák a találmány terjedelmét és oltalmi körét bármilyen értelemben korlátoznák. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokokban adjuk meg.

Az (IA) általános képletű vegyületek alapját képező pirimido-indol-gyűrűrendszer kapcsolódási helyeinek jelölése az irodalomban nem egységes.

így a régebbi irodalmi forrásokban a szóban forgó gyűrürendszer annelációs helye [3,4-a] jeló4

190 991 léssel szerepel, míg újabban az [1,6-a] jelölést használják [lásd a csatolt rajzon az (1) képletet].

Az (1) képletű gyűrűrendszert a továbbiakban elvi okokból mindig pirimido[l,6-a]indol-gyűrűrendszemek nevezzük.

A kitermelés az elméleti hozam 50-80%-a.

1. példa

3,38 g l-(2-tienil)-3,4-dihidro-pirimido[l,6a]indol-5-ecetsav-etilészter 20 ml dimetoxi-etánnal készített oldatához 0,5 óra leforgása alatt hozzácsepegtetünk egy 0,01 mólos difenil-szelénium-bisz(trifluor-acetát)-oldatot, melyet a J. Amer. Chem. Söc., 103, 4642 (1981) irodalmi közlemény szerint állítottunk elő. A reakcióelegyet még 3 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot éterrel felvesszük, az éteres oldatot nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és 80 g szilikagélen kromatografáljuk. Az l-(2tienil)-pirimido[l ,6-a]indol-5-ecetsav-etilésztert hexán-etil-acetát (4:1) eleggyel eluáljuk, és éterhexán-elegyből kristályosítjuk. Az így kapott sárgaszínű kristályos vegyűlet olvadáspontja 94-95°.

2. példa

12,3 g l-(2-tienil)-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsavetilésztert (a vegyűlet olvadáspontja 94-95°) 30 ml etanollal és 40 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal 3 órán át szobahőmérsékleten keverünk. Ezután a reakcióelegyet tömény sósavval pH = 3 értékre megsavanyítjuk, és keverés közben 30 ml propilénoxidot adunk hozzá. Rövid idő múlva kikristályosodik az I-(2-tienil)-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsav. Ezt kiszűrjük, és 90%-os etanolból átkristályosítjuk. A vegyűlet 196-200°-on (bomlás közben) olvad.

3. példa

38,4 g 7-fluor-l-(2-tienil)-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsav-etilésztert 200 ml difeniléterben, 10 g (10%-os) palládium-szén-katalizStor jelenlétében, 50 percig keverés közben 260°-ra hevítünk. Ezután a difenil-étert csökkentett nyomáson lehajtjuk, és a bepárlással kapott maradékot dietiléterrel felvesszük. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet kezdődő kristályosodásig bepároljuk, majd hexánnal és kevés dietil-éterrel keverjük, végül leszívatjuk. Ily módon 7-fluor-l-(2tienil)-pirimido[ 1,6-a]indol-5-ecetsav-etilésztert kapunk, melynek olvadáspontja 91-93°.

4. példa

A 2. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a 7-fluor-l-(2-tienil)-pirimido[l,6-a]indol-ecetsavat, melynek olvadáspontja 233-236°.

5. példa mg hatóanyagot, mint például 7-fluor-l-(2tienil)-pirimido[ 1,6-a]indol-5-ecetsávat tartalmazó tablettákat az alábbiak szerint lehet előállítani :

összetétel (1000 tablettához):
Hatóanyag	25,0 g
Tejcukor	100,7 g
Búzakeményítő	7,5 g
Polietilénglikol 6000	5,0 g
Talkum	5,0 g
Magnézium-sztearát	1,8 g
Víz (sómentesített)	q.s.

Módszer:

A szilárd komponenseket előbb 0,6 mm lukbőségű szitán átdolgozzuk. Ezután a hatóanyagot, a laktózt, a talkumot, a magnézium-sztearátot és a keményítő felét összekeverjük. A keményítő másik felét 40 ml vízben szuszpendáljuk, és ezt a szuszpenziót beleadagoljuk a polietilénglikol 100 ml vízzel készült forró oldatába. Az így kapott csirizt hozzáadjuk a fenti anyagkeverékhez, szükséges esetben vizet adunk hozzá, és granuláljuk. A granulátumot egy éjjelen át 35°-on szárítjuk, majd

1,2 mm lukbőségű szitán átdolgozzuk, és körülbelül 6 mm átmérőjű, mind a két oldalán konkáv formájú tablettákat préselünk belőle.

Analóg módon állíthatunk elő olyan tablettákat, amelyek a példákban megnevezett (I) általános képletű vegyületből 25 mg-ot tartalmaznak.

6. példa mg hatóanyagot, így például 7-fluor-l-(2tienil)-pi rimido[ 1,6-a]indol-5-ecetsavat tartalmazó rágótablettákat az alábbiak szerint lehet előállítani:

összetétel (1000 tablettához):
Hatóanyag	30,0 g
Mannit	267,0 g
Tejcukor	179,5 g
Talkum	20,0 g
Glicin	12,5 g
Sztearinsav	10,0 g
Szacharin	1,0 g
5%-os zselatinoldat	q.s.

Módszer:

Az összes szilárd komponenst előbb áttörjük egy 0,25 mm lukbőségű szitán. A mannitot és a laktózt összekeverjük, majd hozzáadjuk a zselatinoldatot és granuláljuk. A granulátumot átdolgozzuk egy 2 mm lukbőségű szitán, majd 50°-on szárítjuk, és egy 1,7 mm lukbőségű szitán újból átdolgozzuk. A hatóanyagot, a glicint és a szacharint gondosan összekeverjük, hozzáadjuk a mannit-laktóz-granulátumot, majd hozzáadagoljuk a sztearinsavat és a talkumot, és az egész anyagot nagyon alaposan összekeverjük. Ezután körülbelül 10 mm átmérőjű,

190 991 mindkét oldalán konkáv-formájú tablettákat préselünk, melyek a felső oldalukon a tabletta eltörését megkönnyítő vájattal rendelkeznek.

Analóg módon állíthatunk elő olyan rágótablettákat, melyek a példákban megnevezett (I) általános képletű vegyületből 30 mg-ot tartalmaznak.

7. példa

100 mg hatóanyagot, például 7-fluor-l-(2-tienil)pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsavat tartalmazó tablettákat az alábbiak szerint lehet előállítani:

Összetétel (1000 tablettához):	-
Hatóanyag	100,0 g
Tejcukor	248,5 g
Kukoricakeményítő	17,5 g
Polietilénglikol 6000	5,0 g
Talkum	15,0g
Magnézium-sztearát	4,0 g
Víz (sómentesített)	q.s.

Módszer:

A szilárd komponenseket előbb 0,6 mm lukbőségü szitán átdolgozzuk. Ezután a hatóanyagot, a laktózt, a talkumot, a magnézium-sztearátot és a keményítő felét alaposan összekeverjük. A keményítő másik felét 65 ml vízben szuszpendáljuk és 30 beleadagoljuk a polietilénglikol 260 ml vízzel készült forró oldatába. Az így kapott csirizt hozzáadjuk a poralakú komponensek keverékéhez, az egészet jól összekeverjük, és szükséges esetben víz hozzáadása után granuláljuk. A granulátumot egy éjjé- 35 len át 35°-on szárítjuk, majd 1,2 mm lukbőségű szitán átdolgozzuk, és körülbelül 10 mm átmérőjű, mind a két oldalán konkáv-formájú tablettákat préselünk belőle. A tabletták a felső oldalukon törési rovátkákkal vannak ellátva. 40

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az (IA) általános képletű 1-(2-tienil)pirimido[l,6-a]indol-származékok előállítására, ⁵ amelyek képletében

R, jelentése 2-tienilcsoport,

Ph jelentése 1,2-feniléncsoport, amely adott esetben a nitrogénatomhoz képest p-helyzetben fluoratommal lehet helyettesített, ⁰ R₂ jelentése karboxi-metilcsoport azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű vegyület, ahol

R₂ jelentése etoxi-karbonil-metilcsoport vagy R₂ jelentése a tárgyi kör szerinti, és R, és Ph jelentése a tárgyi kör szerinti, dehidrogénezünk és az R₂ etoxi-karbonil-metilcsoportot hidrolizáljuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 7-fluor-l-(2tienil)-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsav előállítására, azzal jellemezve, hogy 7-fluor-1 -(2-tienil)-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsav-etilésztert dehidrogénezünk, ezzel egy további vegyértékkötést alakítunk ki, és a kapott vegyületet hidrolizáljuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-(2-tienil)²⁵ pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsav előállítására, azzal jellemezve, hogy l-(2-tienil)-3,4-dihidro-pirimido[ 1,6-a]indol-5-ecetsav-etilésztert dehidrogénezünk, ezzel egy további vegyértékkötést alakítunk ki, és a kapott vegyületet hidrolizáljuk.
4. Eljárás fájdalomcsillapító hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-3. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R„ Ph és R₂ jelentése az 1. igénypont szerinti, a gyógyszertechnológiában szokásosan alkalmazott segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.