JPH0331714B2 - - Google Patents

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JPH0331714B2
JPH0331714B2 JP57198434A JP19843482A JPH0331714B2 JP H0331714 B2 JPH0331714 B2 JP H0331714B2 JP 57198434 A JP57198434 A JP 57198434A JP 19843482 A JP19843482 A JP 19843482A JP H0331714 B2 JPH0331714 B2 JP H0331714B2
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amine derivative
ethyl
nitro
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Hiroshi Hirano
Hirotoshi Arai
Yasuo Kiba
Hisatoshi Shibata
Yoshikazu Kusayanagi
Minako Yotsutsuji
Kazuhiko Hashiba
Kikuko Tanada
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Toyama Chemical Co Ltd
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Toyama Chemical Co Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、新規なアミン誘導体およびその塩に
関する。 さらに詳しくは、次の一般式〔〕 「式中、R1は、置換基を有していてもよいア
リールまたは複素環式基を、R2は、置換基を有
していてもよいフエニルまたはインダニル基を、
ｐは、０，１，２，または３を、Ｘは、酸素また
は硫黄原子を、ｑは、２，３，または４を、Ｚ
は、酸素、もしくは硫黄原子、式NR4で表わさ
れる基（式中、R4は、水素原子、またはシアノ、
ヒドロキシル、ニトロ、アルキル、アルケニル、
アルコキシ、置換基を有していてもよいアシル、
置換基を有していてもよいアリール、カルバモイ
ル、スルフアモイル、アルコキシカルボニル、ア
ルキルスルホニル、置換基を有していてもよいア
リールスルホニル、置換基を有していてもよいア
リールオキシ、置換基を有していてもよいアシル
アミノ、アルコキシカルボニルアミノまたはカル
ボキシアルキルアミノ基を示す。）、または式
CHR5で表わされる基（式中、R5は、ニトロ、置
換基を有していてもよいアシル、置換基を有して
いてもよいアリール、アルキルスルホニル、また
は置換基を有していてもよいアリールスルホニル
基をそれぞれ示す。）を、Ｙはメチレン基を、そ
してR3が、水素原子またはヒドロキシル保護基
をそれぞれ示す。」 で表わされる新規なアミン誘導体およびその塩に
関する。 而して、その目的とするところは、人および動
物に頻繁に見られる消化性潰瘍の治療に有用な化
合物およびその塩を提供せんとするにある。 さらに本発明の他の目的は、ヒスタミンH2受
容体においてヒスタミンと競合的に拮抗する新規
な化合物を提供するにある。 本発明者らは、ヒスタミンH2抑制作用を有す
る化合物が、消化性潰瘍の治療に有用であること
に着目し、H2受容体においてヒスタミンと競合
的に拮抗する化合物について、鋭意研究した結
果、一般式〔〕で表わされる新規なアミン誘導
体およびその塩が、所期の目的を満足させること
を見出し、本発明を完成するに至つた。 従来、ヒスタミンH2抑制作用を有する化合物
としては、例えば以下の文献に記載されている次
の一般式で表わされる多くのものが知られてい
る。 しかして、本発明の一般式〔〕で表わされる
アミン誘導体およびその塩は、その分子中に
【式】を有するところに特徴を有する ものである。 本明細書において、アルキル基とは、たとえ
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、sec.−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル、およびオクチルなどのC1〜8アルキ
ル基を；アルケニル基とは、たとえば、ビニル、
アリル、イソプロペニル、およびブテニルなどの
C2〜4アルケニル基を、シクロアルキル基とは、た
とえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル
などのC3〜7シクロアルキル基を；アルコキシ基と
は、たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、およびｎ−ブトキシなどの
C1〜4アルコキシ基を；アルケニルオキシ基とは、
たとえば、ビニルオキシ、アリルオキシ、イソプ
ロペニルオキシ、およびブテニルオキシなどの
C2〜4アルケニルオキシ基を；アルキルチオ基と
は、たとえば、メチルチオ、エチルチオ、プロピ
ルチオ、イソプロピルチオ、およびｎ−ブチルチ
オなどのC1〜4アルキルチオ基を；ヒドロキシアル
キル基とは、たとえば、ヒドロキシメチル、１−
ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、３−
ヒドロキシプロピル、および４−ヒドロキシブチ
ルなどのヒドロキシC1〜4アルキル基を；アルコキ
シアルキル基とは、たとえば、メトキシメチル、
エトキシメチル、２−メトキシエチル、および３
−メトキシプロピルなどのC1〜4アルコキシ−C1〜4
アルキル基を；ハロゲノアルキル基とは、たとえ
ば、モノクロロメチル、ブロモメチル、ジクロロ
メチル、ジブロモメチル、およびトリフルオロメ
チルなどのハロゲノ−C1〜4アルキル基を；アルキ
ルアミノ基とは、たとえば、メチルアミノ、エチ
ルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、およびｎ−ブチ
ルアミノなどのC1〜4アルキルアミノ基を；ジアル
キルアミノ基とは、たとえば、ジメチルアミノ、
エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、およびジ
−ｎ−ブチルアミノなどのジ−C1〜4アルキルアミ
ノ基を；アシル基とは、ホルミル基、アセチル、
プロピオニル、イソバレリル、およびピバロイル
などのC2〜5アルカノイル基を；アシルオキシ基と
は、前述したアシル基が酸素原子と結合したアシ
ル−０−基を；アリール基とは、たとえば、フエ
ニル、ナフチル、およびインダニルなどの芳香族
炭化水素から誘導される基を、アルアルキル基と
は、たとえば、ベンジル、フエネチル、およびナ
フチルメチルなどのアルアルキル基を；アシルオ
キシアルキル基とは、前述したアシルオキシ基が
アルキル基に置換したアシルオキシC1〜4アルキル
基を；カルバモイル基とは、たとえば、NH2CO
−、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカル
ボニル、およびプロピルアミノカルボニルなどの
C1〜4アルキルアミノカルボニル基、並びにジメチ
ルアミノカルボニル、およびジエチルアミノカル
ボニルなどのジ−C1〜4アルキルアミノカルボニル
基を；スルフアモイル基とは、たとえば、
NH2SO2−、メチルアミノスルホニル、エチルア
ミノスルホニル、およびプロピルアミノスルホニ
ルなどのC1〜4アルキルアミノスルホニル基、ジメ
チルアミノスルホニル、およびジエチルアミノス
ルホニルなどのジ−C1〜4アルキルアミノスルホニ
ル基を；アルキルスルホニル基とは、たとえば、
メタンスルホニル、およびエタンスルホニルなど
のC1〜4アルキルスルホニル基を；アリールスルホ
ニル基とは、たとえば、ベンゼンスルホニル、お
よびナフタレンスルホニルなどのアリールスルホ
ニル基を；アシルアミノ基とは、前述したアシル
基でアミノ基が置換されたアシルアミノ基を；ア
リールオキシ基とは、たとえば、フエニルオキ
シ、およびナフチルオキシなどのアリールオキシ
基を；、ハロゲン原子とは、たとえば、フルオ
ロ、クロロ、ブロモ、およびヨードなどのハロゲ
ン原子をそれぞれ意味する。 つぎに、本発明を更に詳細に説明する。 一般式〔〕におけるR1は、置換基を有して
いてもよいアリール、または複素環式基を示し、
そして複素環式基は、チエニル、フリル、ピロリ
ル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イ
ソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、
チアゾリジニル、オキサゾリジニル、１，３，４
−チアジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、
ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジ
ニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾ
イミダゾリル、および１，４−ベンゾジオキサニ
ルをそれぞれ示す。そして、R1のアリールまた
は複素環式基の置換基は、ハロゲン原子、ヒドロ
キシル基、ニトロ基、オキソ基、シアノ基、カル
ボキシル基、メルカプト基、アミノ基、アルキル
基、アルケニル基、アルコキシ基、アルキルチオ
基、メチルチオメチル、エチルチオメチルもしく
はメチルチオエチルであるアルキルチオアルキル
基またはそれらのＳ−オキシド体、ヒドロキシア
ルキル基、アルケニルオキシ基、アルコキシアル
キル基、２−ヒドロキシエトキシもしくは３−ヒ
ドロキシプロポキシであるヒドロキシアルコキシ
基、ハロゲノアルキル基、アルキルアミノ基、ジ
アルキルアミノ基、アシル基、アシルオキシ基、
アシルオキシアルキル基、メチレンジオキシ、エ
チレンジオキシもしくはトリメチレンジオキシで
ある環の隣接する炭素原子に結合するアルキレン
ジオキシ基、シクロアルキル基、アリール基、ア
ルアルキル基、アシルアミノ基、式
【式】で表わされる基（式中、R6および R7は、同一または異なつて、水素原子、アルキ
ル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルア
ルキル基、ヒドロキシル基、ハロゲノアルキル
基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル
基、２−アミノエチル、３−アミノプロピルなど
のアミノC1〜4アルキル基、メチルアミノメチル、
２−メチルアミノエチルなどのC1〜4アルキルアミ
ノ−C1〜4アルキル基、ジメチルアミノメチル、２
−ジメチルアミノエチルなどのジ−C1〜4アルキル
アミノ−C1〜4アルキル基、またはR6およびR7が、
それらが結合する窒素原子と一緒になつて飽和複
素環式基を、Ａは、メチレン、エチレン、プロピ
レン、トリメチレン、テトラメチレンであるアル
キレン基を示す。）を、または式
【式】で表わされる基（式中、R8 は、水素原子、アルキル基、ハロゲノアルキル基
またはアシル基を示す。）である。 これらの置換基のうち、R6およびR7がそれら
が結合する窒素原子と一緒になつて飽和複素環式
基を形成した場合の飽和複素環式基は、１−ピロ
リジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホ
リノ、１−ヘキサメチレンイミノ、１−ピペラジ
ニル、４−メチル−１−ピペラジニル、３−ヒド
ロキシ−１−ピロリジニル、３−ヒドロキシメチ
ル−１−ピロリジニル、２−ヒドロキシメチル−
１−ピロリジニル、３−ヒドロキシ−１−ピペリ
ジニル、４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル、３
−ヒドロキシメチル−１−ピペリジニル、および
４−ヒドロキシメチル−１−ピペリジニルをそれ
ぞれ示す。 R2は、置換基を有していてもよいフエニルま
たはインダニル基を示し、そして、フエニルまた
はインダニル基の置換基は、ハロゲン原子、ヒド
ロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ア
ルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル
基、アシルオキシ基またはアルキレンジオキシ基
である。 Ｚは、酸素原子、硫黄原子、式NR4で表わさ
れる基または式CHR5で表わされる基を示す。さ
らに、R4は、水素原子、シアノ基、ヒドロキシ
ル基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、ア
ルコキシ基、置換基を有していてもよいアシル
基、置換基を有していてもよいアリール基、カル
バモイル基、スルフアモイル基、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ルなどのC1〜4アルコキシカルボニル基、アルキル
スルホニル基、置換基を有していてもよいアリー
ルスルホニル基、置換基を有していてもよいアリ
ールオキシ基、置換基を有していてもよいアシル
アミノ基、メトキシカルボニルアミノ、エトキシ
カルボニルアミノ、およびｎ−ブトキシカルボニ
ルアミノなどのC1〜4アルコキシカルボニルアミノ
基、カルボキシメチルアミノ、および２−カルボ
キシエチルアミノなどのカルボキシC1〜4アルキル
アミノ基を示し、またR5は、ニトロ、置換基を
有していてもよいアシル基、置換基を有していて
もよいアリール基、アルキルスルホニル基、およ
び置換基を有していてもよいアリールスルホニル
基をそれぞれ示す。 また、R4およびR5の置換基は、アルキル基、
ハロゲノアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原
子である。 R3は、水素原子またはヒドロキシル保護基を
示し、ヒドロキシル保護基は、アシル、１，１−
ジメチルプロポキシカルボニル、tert.−ブトキシ
カルボニル、イソプロポキシカルボニル、２，
２，２−トリクロロエトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、２，２，２−トリブロモエトキシ
カルボニル、ベンジルオキシカルボニル、４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベン
ジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオ
キシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオ
キシカルボニル、４−（フエニルアゾ）ベンジル
オキシカルボニル、４−（４−メトキシフエニル
アゾ）ベンジルオキシカルボニル、モノクロロア
セチル、トリフルオロアセチル、２−フルフリル
オキシカルボニル、１−アダマンチルオキシカル
ボニル、３−キノリルオキシカルボニル、ベンジ
ル、ベンズヒドリル、トリチル、アルキル、メト
キシメチル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロ
ピラニル、２−ニトロフエニルチオ、および２，
４−ジニトロフエニルチオ基である。 一般式〔〕のアミン誘導体およびその塩の塩
としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、
およびリン酸などの無機酸との塩；酢酸、プロピ
オン酸、蓚酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、コ
ハク酸、酒石酸、マンデル酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、およびピクリン酸などの有機酸との塩；
ナトリウム、およびカリウムなどのアルカリ金属
との塩；カルシウム、およびマグネシウムなどの
アルカリ土類金属との塩；プロカイン、Ｎ−ベン
ジル−β−フエネチルアミン、１−エフエナミ
ン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、トリ
エチルアミン、およびＮ−メチルピペリジンなど
の含窒素有機塩基との塩などが挙げられる。 また、本発明の一般式〔〕のアミン誘導体お
よびその塩は、異性体（幾何異性体、互変異性
体、光学異性体およびラセミ体など）並びにすべ
ての結晶形および水和物をも包含する。 上述した本発明の一般式〔〕のアミン誘導体
およびその塩のうち好ましい化合物としては、た
とえば、R1が、置換基を有していてもよいフエ
ニル、チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリ
ル、またはイミダゾリル基から選ばれる基および
R2が置換されていてもよいフエニル基である化
合物が挙げられ、また、Ｚが酸素原子、ニトロメ
チレン、アルキルスルホニルイミノ、置換基を有
していてもよいアリールスルホニルイミノ、シア
ノイミノ、またはスルフアモイルイミノ基である
化合物が挙げられる。 さらに、好ましくは、つぎの一般式〔ａ〕，
〔ｂ〕または〔ｃ〕の化合物およびその塩が
挙げられる。 「式中、R9は水素原子またはアルキル基を、
R2，R3，R6，R7，Ap，ｑ，Ｘ，Ｙ、およびＺ
は、それぞれ前述した意味を示す。」 「式中、R2，R3，R6，R7，R9，Ａ，ｐ，ｑ，
Ｘ，Ｙ，およびＺは、それぞれ前述した意味を示
す。」 「式中、R2，R3，R6，R7，Ａ，ｑ，Ｘ，Ｙ、
およびＺは、それぞれ前述した意味を示す。」 これらの一般式〔ａ〕〜〔ｃ〕の化合物の
うち、R6およびR7が、アルキル基であるか、ま
たはR6およびR7が、それらが結合する窒素原子
と一緒になつて形成する飽和複素環式基である化
合物、ｐが１で、ｑが２または３である化合物、
Ｚが、式NR4aで表わされる基（式中、R4aはシア
ノ基またはアルキルスルホニル基を示す。）また
はCHNO2である化合物、R2が置換基を有してい
てもよいフエニル基である化合物がさらに好まし
い。 本発明によれば、以下に述べるように経口およ
び非経口で優れた酸分泌抑制作用と、抗潰瘍作用
を有し、さらに各作用が長時間持続する安全性の
高い新規な化合物を得ることができる。 つぎに、一般式〔〕のアミン誘導体およびそ
の塩の代表的化合物の薬理作用について述べる。 〔〕 酸分泌抑制作用 ） ゴーシユおよびシルド法（Ghoshおよび
Schild法） 〔エム・エヌ・ゴーシユおよびエイチ・オ
ー・シルド（M.N.Ghosh and H.O.Schild）：
ブリテイツシユ・ジヤーナル・オブ・フアーマ
コロジー（Br Ｊ Pharmacol）、第13巻、第
54頁（1958年）に準じた〕 18時間絶食したウイスター（Wistar）系ラツ
ト（雄、200〜250ｇ）をウレタン麻酔し、開腹
後、前胃部を切開し、胃内を生理食塩水で十分洗
浄し、切口を縫合した。十二指腸側よりシリコン
チユーブを胃内に約５mm挿入し、固定した。 ついで、水酸化ナトリウム水溶液でPH約10に調
整された生理食塩水を、一定速度（１ml／min）
で経口ゾンデを通して胃内を潅流させ、シリコン
チユーブより流出した潅流液のPH変化を連続的に
記録した。この間、酸分泌刺激剤としてヒスタミ
ン30μｇ／Kg／minを0.3ml／minの割合で大腿静
脈から持続注入した。 薬剤は、酸分泌がほぼ定常（PH3.3±0.2）にな
つたところで静脈内投与し、各用量の酸分泌抑制
作用がプラトーに達したところで累積的に追加投
与した。 薬剤の累積投与によつて酸分泌が、ほぼ完全に
抑制され、流出潅流液のPH値がヒスタミン投与前
のPH値とほぼ同じになつた時点から、PH値が４と
なるまでの時間を作用持続時間とした。 実験例数は各用量につき３例とした。 その結果を表−１に示す。
【表】 薬 剤 １ Ｎ−シアノ−N′−｛２−〔（２−ジアミノメチ
レンアミノ−４−チアゾリル）メチルチオ〕エ
チル｝−N″−〔（２−ヒドロキシ−２−フエニ
ル）エチル〕グアニジン ２ Ｎ−｛２−〔（２−ジアミノメチレンアミノ−
４−チアゾリル）メチルチオ〕エチル｝−N′−
〔（２−ヒドロキシ−２−フエニル）エチル〕−
２−ニトロ−１，１−エテンジアミン ３ Ｎ−＜２−｛〔５−（ジメチルアミノ）メチル
−２−フリル〕メチルチオ｝エチル＞−N′−
｛〔２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフエ
ニル）〕エチル｝−２−ニトロ−１，１−エテン
ジアミン ４ Ｎ−＜２−｛〔５−（ジメチルアミノ）メチル
−２−フリル〕メチルチオ｝エチル＞−N′−
｛〔２−（２−フルオロフエニル）−２−ヒドロキ
シ〕エチル｝−２−ニトロ１，１−エテンジア
ミン ５ Ｎ−｛〔２−（４−クロロフエニル）−２−ヒド
ロキシ〕エチル｝−N′−＜２−｛〔５−（ジメチ
ルアミノ）メチル−２−フリル〕メチルチオ｝
エチル＞−２−ニトロ−１，１−エテンジアミ
ン ６ Ｎ−＜２−｛〔５−（ジメチルアミノ）メチル
−４−メチル−２−チエニル〕メチルチオ｝エ
チル＞−N′−｛〔２−ヒドロキシ−２−（３−メ
トキシフエニル）〕エチル｝−２−ニトロ−１，
１−エテンジアミン ７ Ｎ−＜２−｛〔５−（ジメチルアミノ）メチル
−４−メチル−２−チエニル〕メチルチオ｝エ
チル＞−N′−｛〔２−ヒドロキシ−２−（４−ヒ
ドロキシフエニル）〕エチル｝−２−ニトロ−
１，１−エテンジアミン ８ Ｎ−〔（２−ヒドロキシ−２−フエニル）エチ
ル〕−２−ニトロ−N′−〔３−（３−ピペリジノ
メチルフエノキシ）プロピル〕−１，１−エテ
ンジアミン ９ Ｎ−｛〔２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキ
シフエニル）〕エチル｝−２−ニトロ−N′−〔３
−（３−ピペリジノメチルフエノキシ）プロピ
ル〕−１，１−エテンジアミン 10 Ｎ−｛〔２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキ
シフエニル）〕エチル｝−２−ニトロ−N′−〔３
−（３−ピペリジノメチルフエノキシ）プロピ
ル〕−１，１−エテンジアミン 11 Ｎ−｛〔２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ
フエニル）〕エチル｝−２−ニトロ−N′−〔３−
（３−ピペリジノメチルフエノキシ）プロピル〕
−１，１−エテンジアミン 12 Ｎ−｛〔２−（４−フルオロフエニル）−２−ヒ
ドロキシ〕エチル｝−２−ニトロ−N′−〔３−
（３−ピペリジノメチルフエノキシ）プロピル〕
−１，１−エテンジアミン 13 Ｎ−｛〔２−（４−クロロフエニル）−２−ヒド
ロキシ〕エチル｝−２−ニトロ−N′−〔３−（３
−ピペリジノメチルフエノキシ）プロピル〕−
１，１−エテンジアミン 14 Ｎ−｛〔２−ヒドロキシ−２−（３，４−メチ
レンジオキシフエニル）〕エチル｝−２−ニトロ
−N′−〔３−（３−ピペリジノメチルフエノキ
シ）プロピル〕−１，１−エテンジアミン 15 Ｎ−｛〔２−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフ
エニル）〕エチル｝−２−ニトロ−N′−〔３−
（３−ピペリジノメチルフエノキシ）プロピル〕
−１，１−エテンジアミン 16 Ｎ−〔（２−ヒドロキシ−２−フエニル）エチ
ル〕−N′−メタンスルホニル−N′−〔３−（３−
ピペリジノメチルフエノキシ）プロピル〕グア
ニジン 17 Ｎ−＜２−｛〔５−（ジメチルアミノ）メチル
−２−フリル〕メチルチオ｝エチル＞−N′−
｛Ｓ（＋）−〔２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロ
キシフエニル）〕エチル｝−２−ニトロ−１，１
−エテンジアミン 18 Ｎ−＜２−｛〔５−（ジメチルアミノ）メチル
−２−フリル〕メチルチオ｝エチル＞−N′−
｛〔２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフエニ
ル）〕エチル｝−２−ニトロ−１，１−エテンジ
アミン 19 Ｎ−＜２−｛〔５−（ジメチルアミノ）メチル
−２−フリル〕メチルチオ｝エチル＞−N′−
｛〔２−（３，４−ジフルオロフエニル）−２−ヒ
ドロキシ〕エチル｝−２−ニトロ−１，１−エ
テンジアミン ２ Ｎ−｛〔２−（３−クロロフエニル）−２−ヒド
ロキシ〕エチル｝−N′−＜２−｛〔５−（ジメチ
ルアミノ）メチル−４−メチル−２−チエニ
ル〕メチルチオ｝エチル＞−２−ニトロ−１，
１−エテンジアミン 21 Ｎ−＜２−｛〔５−（ジメチルアミノ）メチル
−４−メチル−２−チエニル〕メチルチオ｝エ
チル＞−N′−｛〔２−ヒドロキシ−２−（３−メ
チルフエニル）〕エチル｝−２−ニトロ−１，１
−エテンジアミン 22 Ｎ−｛〔２−（３，４−ジフルオロフエニル）−
２−ヒドロキシ〕エチル｝−２−ニトロ−N′−
〔３−（３−ピペリジノメチルフエノキシ）プロ
ピル−１，１−エテンジアミン 23 Ｎ−＜２−｛〔５−（ジメチルアミノ）メチル
−４−メチル−２−チエニル〕メチルチオ｝エ
チル＞−N′−｛〔２−（３−エチルフエニル）−
２−ヒドロキシ〕エチル｝−２−ニトロ−１，
１−エテンジアミン 24 Ｎ−｛〔２−（３−ブロモフエニル）−２−ヒド
ロキシ〕エチル｝−N′−＜２−｛〔５−（ジメチ
ルアミノ）メチル−４−メチル−２−チエニ
ル〕メチルチオ｝エチル＞−２−ニトロ−１，
１−エテンジアミン シメチジン：１−シアノ−２−メチル−３−｛２
−〔（５−メチル−４−イミダゾリル）メチルチ
オ〕エチル｝グアニジン ラニチジン：Ｎ−＜２−｛〔５−（ジメチルアミノ）
メチル−２−フリル〕メチルチオ｝エチル＞−
N′−メチル−２−ニトロ−１，１−エテンジ
アミン Ｃ：Ｎ−＜２−｛〔５−（ジメチルアミノ）メチル
−２−フリル〕メチルチオ｝エチル＞−２−ニ
トロ−N′−フエネチル−１，１−エテンジア
ミン Ｄ：Ｎ−＜２−｛〔５−（ジメチルアミノ）メチル
−４−メチル−２−チエニル〕メチルチオ｝エ
チル＞−２−ニトロ−N′−フエネチル−１，
１−エテンジアミン Ｅ：２−ニトロ−Ｎ−フエネチル−N′−〔３−
（３−ピペリジノメチルフエノキシ）プロピル〕
−１，１−エテンジアミン ） 幽門結紮法 〔エイチ・シエイら（H.Shay et al）：ガス
トロエンテロロジー（Gastroenterology）、第
５巻、第43頁（1945年）に準じた。〕 １群５〜６匹のウイスター（Wistar）系ラツ
ト（雄、190〜230ｇ）を35時間絶食させた後、薬
剤を経口投与し、２時間後エーテル麻酔下に幽門
部を結紮した。ついで、腹壁を縫合し、ただちに
ヒスタミン25mg／Kgを背部皮下に投与し、３時間
後に屠殺して、噴門部を結紮し、胃を摘出した。
摘出した胃内に蒸留水１mlを注入した後、胃液を
遠心分離し胃液の量を測定した。分離した胃液１
mlを、0.1N水酸化ナトリウム水溶液で滴定し、
PH7.0を終点としてその胃液の酸度を測定して酸
産出量を求めた。 対照群には生理食塩水を投与した。 胃酸分泌抑制率は次式により求めた。 胃酸分泌抑制率（％） ＝対照群の酸産出量−薬剤投与群の酸産出量／対照群
の酸産出量 ×100 その結果を表−２に示す。
【表】
【表】 薬 剤 25 Ｎ−＜２−｛〔５−（ジメチルアミノ）メチル
−４−メチル−２−チエニル〕メチルチオ｝エ
チル＞−N′−｛〔２−（２，６−ジフルオロフエ
ニル）−２−ヒドロキシ〕エチル｝−２−ニトロ
−１，１−エテンジアミン 26 Ｎ−＜２−｛〔５−（ジメチルアミノ）メチル
−４−メチル−２−チエニル〕メチルチオ｝エ
チル＞−N′−｛〔２−（２，４−ジフルオロフエ
ニル）−２−ヒドロキシ〕エチル｝−２−ニトロ
−１，１−エテンジアミン 27 Ｎ−＜２−｛〔２−（フルオロフエニル）−２−
ヒドロキシ〕エチル｝−２−ニトロ−N′−〔３
−（３−ピペリジノメチルフエノキシ）プロピ
ル〕−１，１−エテンジアミン 28 Ｎ−＜２−｛〔５−（ジメチルアミノ）メチル
−２−フリル〕メチルチオ｝エチル＞−N′−
｛〔２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフエニ
ル〕エチル｝−２−ニトロ−１，１−エテンジ
アミン 29 Ｎ−＜２−｛〔５−（ジメチルアミノ）メチル
−２−フリル−２−〕メチルチオ｝エチル＞−
N′−｛〔２−（４−フルオロフエニル）−２−ヒ
ドロキシ〕エチル｝−２−ニトロ−１，１−エ
チルジアミン 30 Ｎ−＜２−｛〔５−（ジメチルアミノ）メチル
−２−フリル〕メチルチオ｝エチル＞−N′−
｛〔２−ヒドロキシ−２−（２−メチルフエニ
ル）〕エチル｝−２−ニトロ−１，１−エテンジ
アミン 31 Ｎ−＜２−｛〔５−（ジメチルアミノ）メチル
−４−メチル−２−チエニル〕メチルチオ｝エ
チル＞−N′−｛〔２−ヒドロキシ−２−フエニ
ル）エチル〕−２−ニトロ−１，１−エテンジ
アミン 32 Ｎ−＜２−｛〔５−（ジメチルアミノ）メチル
−４−メチル−２−チエニル〕メチルチオ｝エ
チル＞−N′−｛〔２−（４−フルオロフエニル）
−２−ヒドロキシ〕エチル｝−２−ニトロ−１，
１−エテンジアミン 33 Ｎ−＜２−｛〔５−（ジメチルアミノ）メチル
−４−メチル−２−チエニル〕メチルチオ｝エ
チル＞−N′−｛〔２−（４−エチルフエニル）−
２−ヒドロキシ〕エチル｝−２−ニトロ−１，
１−エテンジアミン 34 Ｎ−｛〔２−（フルオロフエニル）−２−ヒドロ
キシ〕エチル〕−２−ニトロ−N′−〔３−（３−
ピペリジノメチルフエノキシ）プロピル−１，
１−エテンジアミン 35 Ｎ−｛〔２−ヒドロキシ−２−（２−メチルフ
エニル〕エチル｝−２−ニトロ−N′−〔３−（３
−ピペリジノメチルフエノキシ）プロピル〕−
１，１−エテンジアミン 36 Ｎ−｛〔２−（４−アミノフエニル）−２−ヒド
ロキシ〕エチル｝−２−ニトロ−N′−〔３−（３
−ピペリジノメチルフエノキシ）プロピル〕−
１，１−エテンジアミン 37 Ｎ−＜２−｛〔５−（ジメチルアミノ）メチル
−２−フリル〕メチルチオ｝エチル＞−N′−
〔（２−ヒドロキシ−２−フエニル）エチル〕−
２−ニトロ−１，１−エテンジアミン 〔〕モルモツト摘出心房試験 ハートレー（Hartley）系モルモツト（雄，
300〜400ｇ）を放血死させ、直ちに心臓を摘出
し、クレブス−ヘンゼライト（Krebs−
Henseleit）液中で右心房を分離し、これを標本
とした。95％O2−５％CO2の混合ガスを通じたク
レブス−ヘンゼライト（Krebs−Henseleit）液
（30℃）の入つたマグヌス（Magnus）管中に懸
垂し（荷重１ｇ）、その運動を等尺性にポリグラ
フに記録した。標本を栄養液中で慣らし、心拍数
が一定になつてから、ヒスタミン５×10-6Mを標
本の入つた栄養液に加え、心拍数が一定になるの
をまつて薬剤を加えた。薬剤は１用量毎に心拍数
が減少し、一定数となつたことを確認してから累
積的に３用量を加えた。 抑制率は次式により求めた。 抑制率（％）＝HRmax−HRx／HRmax−HRmin×100 HRmin：ヒスタミン投与前の心拍数 HRmax：ヒスタミン投与後の心拍数 HRx ：薬剤投与時の心拍数 用量と抑制率を対数確率紙にプロツトし、50％
抑制用量（ID50）を求めた。 実験例数は各用量につき５例とした。 その結果を表−３に示す。
【表】 〔〕 インドメサシン潰瘍 一群６匹のウイスター（Wistar）系ラツト
（雄，200〜500ｇ）を24時間絶食させた後、薬剤
を経口投与し、30分後にインドメサシン30mg／Kg
を皮下注射した。５時間後に屠殺して胃を摘出
し、その胃を３％ホルマリンで固定した後、胃に
発生した潰瘍の長さを実体顕微鏡で測定した。そ
の長さの総和を求め、潰瘍係数とした。 対照群には0.5％トウイーン（Tween）80生理
食塩水を投与した。 抑制率は次式により求めた。 抑制率（％）＝
対照群の潰瘍係数−薬剤投与群の潰瘍係数／対照群の潰
瘍係数 ×100 また、用量と抑制率を対数確率紙にプロツト
し、50％抑制用量（ID50）を求めた。 その結果を表−４に示す。
【表】 〔〕 メピリゾール誘起十二指腸潰瘍 〔岡部らの方法〔ガストロエンテロロジー
（Gastroenterology）、第80巻、第1241頁（1981
年）に準じた。〕 一群６匹のウイスター（Wistar）系ラツト
（雄，200〜500ｇ）を24時間絶食させた後、薬剤
を経口投与し、30分後にメピリゾール200mg／Kg
を皮下注射した。18時間後に胃・十二指腸を摘出
して、３％ホルマリンで固定した後、十二指腸に
発生した潰瘍の面積と深さを実体顕微鏡で測定し
た。潰瘍の面積および深さの程度により７段階に
スコアづけし、スコアの総和を潰瘍係数とした。
スコアづけはつぎのように行つた。 すなわち、潰瘍の面積が０〜0.2mm2で０、0.2〜
1.0mm2で１，１〜３mm2で２，３〜６mm2で３，６〜
10mm2で４，10mm2以上で５、穿孔寸前の状態を６、
穿孔したものを７とした。 対照群には、0.5％トウイーン（Tween）80生
理食塩水を投与した。 抑制率は次式により求めた。 抑制率（％）＝
対照群の潰瘍係数−薬剤投与群の潰瘍係数／対照群の潰
瘍係数 ×100 また、用量と抑制率を対数確率紙にプロツト
し、50％抑制用量（ID50）を求めた。 その結果を表−５に示す。
【表】 〔〕 水浸拘束ストレス潰瘍 〔高木らの方法〔ジヤパニーズ・ジヤーナル・
オブ・フアーマコロジー（Jap Ｊ
Pharmacol），第18巻，第９頁（1968年）〕に準
じた。〕 一群６匹のウイスター（Wistar）系ラツト
（雄，230〜280ｇ）を24時間絶食させた後、薬剤
を経口投与した。30分後にラツトをストレス用ケ
ージに入れ、23℃の水中に胸部まで浸し、15時間
放置してから胃を摘出し、摘出した胃を３％ホル
マリンで固定した後、形成された潰瘍の面積を実
体顕微鏡で測定し、その総和を潰瘍係数とした。
対照群には0.5％トウイーン（Tween）80生理食
塩水を投与した。 抑制率は次式により求めた。 抑制率（％）＝
対照群の潰瘍係数−薬剤投与群の潰瘍係数／対照群の潰
瘍係数 ×100 また、用量と抑制率を対数確率紙にプロツト
し、50％抑制用量（ID50）を求めた。 その結果を表−６に示す。
【表】
【表】 〔〕 急性毒性 ICR系マウス（雄，20〜25ｇ）に薬剤を経口投
与し、１週間後まで観察した。 その結果を表−７に示す。
【表】 表−１〜７から、一般式〔〕のアミン誘導体
およびその塩は、優れた酸分泌抑制作用を有し、
抗潰瘍作用が優れていること、その作用は長時間
持続すること、低用量で効力を発揮すること、低
毒性で、安全域が広いなどの優れた性質を有する
ことが明らかである。 つぎに、一般式〔〕のアミン誘導体またはそ
の塩の製造法について述べる。 一般式〔〕のアミン誘導体またはその塩は、
自体公知の方法によつて製造できるが、たとえ
ば、つぎの製造工程によつて製造することができ
る。
【表】 「式中、Ｑ，Q′およびQ″は、同一または異な
つて脱離しうる基を、R3aは、ヒドロキシル保護
基を、R10はアルキル基またはアルアルキル基
を、R4bは、水素原子、シアノ基、ヒドロキシル
基、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、
置換基を有していてもよいアリール基、置換基を
有していてもよいアリールオキシ基、またはアミ
ノ基を、R1，R2，R3，ｐ，ｑ，Ｘ，Ｙ，および
Ｚは、それぞれ前述した意味を示す。」 以下、各製造ルートについて述べる。 ）〔〕＋〔〕→〔〕および〔〕＋〔〕→
〔〕の工程 一般式〔〕のアミン誘導体およびその塩は、
一般式〔〕の化合物と一般式〔〕の化合物ま
たはその塩の溶媒の存在下、あるいは不存在下に
反応させることによつて得ることができる。 一般式〔〕におけるＱの脱離しうる基として
は、たとえば、ハロゲン原子；アルキルチオ基；
メチルスルフイニル、およびエチルスルフイニル
などのアルキルスルフイニル基；ベンジルチオな
どのアルアルキルチオ基；アルコキシ基；１−イ
ミダゾリル基；３，５−ジメチルピラゾリル基な
どの通常知られている脱離しうる基が挙げられ
る。 一般式〔〕の化合物の塩としては、一般式
〔〕のアミン誘導体の塩で例示したと同様の塩
が挙げられるが、酸付加塩の場合は、たとえば、
ナトリウムメトキシド、炭酸カリウムなどの適当
な塩基で処理し、遊離塩基として使用することが
好ましい。 溶媒を使用する場合には、反応に悪影響を与え
ない溶媒であれば特に限定されることなく使用さ
れ、たとえば、メタノール、エタノール、イソプ
ロパノール、およびエチレングリコールなどのア
ルコール類；アセトニトリル、およびプロピオニ
トリルなどのニトリル類；ジエチルエーテル、ジ
イソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタ
ン、テトラヒドロフラン、およびジオキサンなど
のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、お
よび１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭
化水素類；ベンゼン、トルエン、およびキシレン
などの芳香族炭化水素類；ジメチルホルムアミ
ド、およびジメチルアセトアミドなどのアミド
類；ジメチルスルホキシド；ピリジン；および水
などの溶媒を単独あるいはこれらの二種以上を混
合して使用することができる。 さらに、一般式〔〕の化合物と一般式〔〕
の化合物またはその塩との反応では、必要に応じ
て塩基や重金属塩が使用でき、かかる塩基として
は、水酸化カリウム、および水酸化ナトリウムな
どの水酸化アルカリ類；炭酸カリウム、および炭
酸ナトリウムなどの炭酸アルカリ類；炭酸水素カ
リウム、および炭酸水素ナトリウムなどの炭酸水
素アルカリ類などの無機塩基；またはトリエチル
アミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペ
リジン、およびピリジンなどの第三アミン類が挙
げられる。 また、一般式〔〕の化合物を過剰に使用する
ことによつて塩基に代えることもできる。重金属
塩としては、硝酸銀、酢酸第二鉛、および酢酸第
二水銀などが挙げられる。 一般式〔〕の化合物並びに一般式〔〕の化
合物およびその塩には、幾何異性体、互変異性
体、光学異性体およびラセミ体が存在するが、そ
れらのいずれも使用することができる。特に、一
般式〔〕の化合物またはその塩はその分子中に
不斉炭素を有することから、一般式〔〕のアミ
ン誘導体またはその塩の光学活性体を得る場合
は、一般式〔〕の化合物またはその塩の光学活
性体を使用することが好ましい。このことは、他
の工程においても同様である。 一般式〔〕の化合物またはその塩の使用量
は、一般式〔〕の化合物に対して当モル以上使
用することが好ましい。 この工程における反応温度および反応時間は特
に限定されないが、通常、−５℃から200℃、好ま
しくは５℃から120℃、10分から48時間である。 つぎに、一般式〔〕の化合物は、一般式
〔〕の化合物またはその塩と一般式〔〕の化
合物を溶媒の存在下あるいは不存在下に反応させ
ることによつて得ることができる。 一般式〔〕におけるＱおよびQ′は、同一ま
たは異なつて、脱離しうる基を示し、そのような
基としては、たとえば、前述した一般式〔〕の
Ｑで説明したのと同様な基が挙げられる。 一般式〔〕の化合物の塩としては、一般式
〔〕の化合物の塩で説明したのと同様な塩が挙
げられる。 この反応は、前述した一般式〔〕の化合物と
一般式〔〕の化合物またはその塩を反応させる
場合に準じて行われるが、一般式〔〕の化合物
の使用量は、一般式〔〕の化合物またはその塩
に対して当モル以上使用するのが好ましい。 この工程において、一般式〔〕の化合物を単
離することなく、一般式〔〕の目的化合物を製
造することもできる。 ）〔〕＋〔〕→〔〕の工程 一般式〔〕のアミン誘導体およびその塩は、
一般式〔〕の化合物またはその塩と一般式
〔〕の化合物を溶媒の存在下あるいは不存在下
に反応させることによつて得ることができる。 一般式〔〕におけるR3aのヒドロキシル保護
基としては、ベンズヒドリル、ベンジル、トリチ
ル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニ
ル、メトキシメチル、２−ニトロフエニルチオ、
２，４−ジニトロフエニルチオ、およびアルキル
基が挙げられる。 この工程は、前述した一般式〔〕の化合物と
一般式〔〕の化合物またはその塩を反応させる
場合に準じて行われる。 また、一般式〔〕の化合物は、一般式〔〕
の化合物と対応するアミン化合物を先の）で述
べたと同様にして製造することができる。 ） 〔〕→〔〕→〔ｂ〕の工程 一般式〔ｂ〕の化合物は、常法により得られ
る一般式〔〕のイチオシアネート類と一般式
〔〕の化合物またはその塩を反応させることに
よつて得られる。 一般式〔〕のイソチオシアネート類は、従来
公知の方法、たとえば、一般式〔〕の化合物に
カルボジイミド類、たとえばＮ，N′−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミドの存在下、二硫化炭素を
反応させることによつて得ることができる。 また、一般式〔〕のイソチオシアネート類と
一般式〔〕の化合物またはその塩の反応は、溶
媒中で行われる。 使用される溶媒は、反応に悪影響を与えない溶
媒であれば特に限定されることなく使用され、た
とえば、エタノール、およびイソプロパノールな
どのアルコール類；アセトニトリル、およびプロ
ピオニトリルなどのニトリル類；ベンゼン、トル
エン、およびキシレンなどの芳香族炭化水素類；
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、および
ジオキサンなどのエーテル類；および水などの溶
媒を単独あるいはこれらの二種以上を混合して使
用することができる。 この工程における反応温度および反応時間は特
に限定されないが、通常、５〜120℃、５分から
24時間で十分である。 さらに、この工程は、トリエチルアミン、Ｎ−
メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリ
ジン、およびＮ−メチルイミダゾールなどの第三
アミンなどの存在下に行うこともできる。 ） 〔ｂ〕＋〔〕→〔〕の工程 一般式〔〕の化合物は、一般式〔ｂ〕の化
合物と一般式〔〕の化合物を溶媒の存在下反応
させることによつて得ることができる。 一般式〔〕におけるQ″の脱離しうる基とし
ては、ハロゲン原子、メチルスルホネート、およ
びｐ−トルエンスルホネートなどのスルホネート
基が挙げられ、R10Q″のアルキル化剤およびアル
アルキル化剤としては、たとえば、ヨウ化メチ
ル、ジメチル硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸メチ
ルエステル、臭化ベンジルおよびメタノール−塩
化水素などが挙げられる。 溶媒としては、たとえば、ジメチルホルムアミ
ドおよびジメチルアセトアミドなどのアミド類；
メタノールおよびエタノールなどのアルコール
類；並びに水など通常、アルキル化反応に使用さ
れる溶媒が挙げられる。 さらに、ナトリウムメトキシド、またはナトリ
ウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシ
ド；炭酸カリウム、または炭酸ナトリウムなどの
炭酸アルカリ；炭酸水素カリウム、または炭酸水
素ナトリウムなどの炭酸水素アルカリ；水酸化カ
リウム、または水酸化ナトリウムなどの水酸化ア
ルカリなどの塩基の存在下に反応を行つてもよ
い。 この工程における反応温度および反応時間は特
に限定されないが、通常、20〜100℃、30分から
12時間で十分である。 〔〕＋〔〕→〔ｅ〕の工程 一般式〔ｅ〕の化合物は、一般式〔〕の化
合物と一般式〔〕の化合物またはその塩を溶媒
の存在下に反応させることによつて得ることがで
きる。 一般式〔〕におけるR4bの各基はR4で説明し
たのと同様の意味を示す。 一般式〔〕の化合物の塩としては、一般式
〔〕の化合物の塩で説明したのと同様な塩が挙
げられる。 使用される溶媒は、反応に悪影響を与えない溶
媒であれば、特に限定されることなく使用され、
たとえば、ジメチルホルムアミド、およびジメチ
ルアセトアミドなどのアミド類；テトラヒドロフ
ラン、およびジオキサンなどのエーテル類；tert
−ブタノール、エチレングリコール、およびプロ
ピレングリコールなどのアルコール類；ベンゼ
ン、トルエン、およびキシレンなどの芳香族炭化
水素類；およびジメチルスルホキシドなどの溶媒
を単独あるいはこれらの二種以上を混合して使用
することができる。 また、この工程では、塩基や重金属塩が使用で
き、かかる塩基としては、トリエチルアミン、１
−メチルピペリジン、１−メチルモルホリン、お
よびピリジンなどの第三アミン；ナトリウムメト
キシド、およびカリウムtert−ブトキシドなどの
アルカリ金属アルコキシドなどが挙げられる。重
金属塩としては、硝酸銀、酢酸第二鉛、および酢
酸第二水銀などが挙げられる。さらには、一般式
〔〕の化合物を過剰に使用することもできる。 一般式〔〕の化合物またはその塩の使用量
は、一般式〔〕の化合物に対して当モル以上使
用することが好ましい。 この工程における反応温度および反応時間は特
に限定されないが、通常、20〜150℃、30分から
48時間で十分である。 上述した各製造工程において、一般式〔〕，
〔〕，〔〕，〔〕、および〔〕の原料化合物
は、自体公知の方法、実施例で記載された方法お
よびこれらに準じた方法によつて製造される。 かくして、得られた一般式〔〕のアミン誘導
体またはその塩は、通常の操作、たとえば、再結
晶、抽出、光学分割、およびカラムクロマトグラ
フイーなどにより容易に単離採取することができ
る。また、R3が、水素原子である化合物は、さ
らにR3が、ヒドロキシル保護基である化合物に
常法により変換することができるし、またR3が、
ヒドロキシル保護基である化合物は、常法により
ヒドロキシル保護基を脱離させることによつて
R3が、水素原子である化合物に変換することが
できる。そして、R1またはR2の置換基が、たと
えば、ヒドロキシル基である場合は、一般式
〔〕のアミン誘導体またはその塩を、アシル化
反応に付すことによつて、R1またはR2が、アシ
ルオキシ基で置換された目的物に変換することが
できるし、R1またはR2の置換基が、ニトロ基で
ある場合は、還元することによつて、R1または
R2の置換基が、アミノ基である目的物に変換す
ることができる。 このようにR1またはR2の各置換基は、常法に
より目的とするR1またはR2の置換基へ変換する
ことができる。 さらにＺについても、たとえば、Ｚが、＝NCN
である化合物を、30〜60℃で希塩酸などの酸性下
で加水分解することによつて、Ｚが、＝NCONH2
である化合物へ変換することができる。 このようにＺは、常法によつて容易に他の目的
とする化合物へ変換することもできる。一般式
〔〕のアミン誘導体の塩は、遊離体から常法に
よつて容易に得ることができる。 一般式〔〕のアミン誘導体またはその塩を含
有する抗潰瘍剤は、たとえば、錠剤、硬カプセル
剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、丸
剤、トローチ錠、軟膏、坐剤、注射剤、懸濁剤、
乳剤、点滴剤、あるいはシロツプ剤などの形に常
法により調製し、経口または非経口的経路で投与
することができるが、特に経口投与が好ましい。 経口または非経口的投与に適した種々の形態に
製剤するには、通常使用される無毒性の賦形剤、
結合剤、滑沢剤、崩壊剤、または坐剤基剤などの
添加物を使用して製剤することができ、さらに必
要に応じて等張化剤、安定化剤、分散剤、酸化防
止剤、着色剤、香味剤、または緩衝剤などの添加
物を使用することもできる。 また、治療上有用な他の薬剤を含有させること
もできる。 一般式〔〕のアミン誘導体またはその塩の投
与量は、経口または非経口的投与にて、一般に成
人で１日当り0.001mg／Kg〜10mg／Kgを１回から
４回であるが、投与経路、患者の症状の違いによ
り投与量および投与回数は適宜変更が可能であ
る。 つぎに、本発明を実施例および製剤例を挙げて
説明するが、本発明は、これらに限定されるもの
ではない。 実施例 １ (1) フルフリルアルコール153ｇ、ジメチルアミ
ン塩酸塩128ｇおよびパラホルムアルデヒド70
ｇをエタノール600mlに混合させて得られる混
合物を還流下に２時間反応させる。その後、さ
らにパラホルムアルデヒド70ｇを加えて、還流
下で18時間反応させる。反応終了後、減圧下に
反応液から溶媒を留去して、残留物に水500ml
および無水炭酸ナトリウム86ｇを加え油状物を
分取する。油状物をジエチルエーテル500mlで
それぞれ３回抽出し、抽出液を合わせた後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒
を留去すれば油状物が得られる。得られた油状
物を減圧蒸留すれば、沸点128〜133℃／15mm
Hgを示す５−（ジメチルアミノ）メチル−２−
フルフリルアルコール105ｇ（収率43.4％）を
得る。 (2) システアミン塩酸塩50.0ｇを濃塩酸180mlに
溶解させた溶液に(1)で得られた５−（ジメチル
アミノ）メチル−２−フルフリルアルコール
68.3ｇを撹拌しながら、０〜５℃で滴下する。
滴下後、０〜５℃で20時間反応させる。これ
に、水400mlを加え、炭酸ナトリウムで中和し
た後、10N水酸化ナトリウム水溶液でPH10に調
整し、油状物を分取する。得られた油状物をク
ロロホルム500mlで抽出し、その抽出液を無水
硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下にこ
の抽出液から溶媒を留去すれば油状物が得られ
る。得られた油状物を減圧蒸留すれば、沸点
120〜130℃／１mmHgを示す２−｛〔５−（ジメチ
ルアミノ）メチル−２−フリル〕メチルチオ｝
エチルアミン42.5ｇ（収率45％）を得る。 (3) (2)で得られた２−｛（５−（ジメチルアミノ）
メチル−２−フリル〕メチルチオ｝エチルアミ
ン40.0ｇおよび１，１−ビス（メチルチオ）−
２−ニトロエテン61.7ｇをジオキサン200mlに
加えて得られる混合物を加熱還流下、10分間反
応させる。反応終了後、減圧下に反応液から溶
媒を留去し、残留物にエタノール200mlを加え
て、不溶物を去した後、減圧下に液から溶
媒を留去して、残留物をカラムクロマトグラフ
イー（ワコーゲルＣ−200シリカゲル；溶離剤、
クロロホルム：エタノール＝30：１）で精製す
れば、融点71℃を示す１−＜２−｛〔５−（ジメ
チルアミノ）メチル−２−フリル〕メチルチ
オ｝エチルアミノ＞−１−メチルチオ−２−ニ
トロエテン44ｇ（収率71.3％）を得る。 NMR（CDCl3）δ値：2.19（6H，ｓ，−CH3×
２），2.59（3H，ｓ，−CH3），2.76〜2.97
（2H，ｍ，CH2），3.46（2H，ｓ，
CH2），3.51〜3.83（2H，ｍ，CH2），
3.91（2H，ｓ，CH2），6.32（1H，ｄ，フ
ラン環Ｈ），6.42（1H，ｄ，フラン環Ｈ），
6.82（1H，ｓ，＝CH−），10.1〜10.5（1H，
ｂ，NH） (4) (3)で得られた１−＜２−｛〔５−（ジメチルア
ミノ）メチル−２−フリル〕メチルチオ｝エチ
ルアミノ＞−１−メチルチオ−２−ニトロエテ
ン1.0ｇおよびDL−β−ヒドロキシフエネチル
アミン2.0ｇをエタノール６mlに溶解させて得
られる溶液を加熱還流下、２時間反応させる。
反応終了後、減圧下に反応液から溶媒を留去し
て、残留物をカラムクロマトグラフイー（ワコ
ーゲルＣ−200シリカゲル；溶離剤、クロロホ
ルム：エタノール＝10：１）で精製し、アセト
ニトリルから再結晶すれば、融点115〜116℃を
示すＮ−＜２−｛〔５−（ジメチルアミノ）メチ
ル−２−フリル〕メチルチオ｝エチル＞−
N′−〔（２−ヒドロキシ−２−フエニル）エチ
ル〕−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン
0.95ｇ（収率71％）を得る。 元素分析値（C20H28N4O4S1として） 計算値（％）Ｃ；57.12，Ｈ；6.71，Ｎ；13.32 実測値（％）Ｃ；57.34，Ｈ；6.97，Ｎ；13.23 NMR（CDCl3）δ値：2.03（6H，ｓ，−CH3×
２），2.56〜2.92（2H，ｍ，CH2），3.11
〜3.59（4H，ｍ，CH2×２），3.28（2H，
ｓ，CH2），3.71（2H，ｓ，CH2），
4.90（1H，ｍ，
【式】），6.80（2H， ｓ，フラン環Ｈ×２）， 6.50（1H，ｓ，＝CH−），7.28（5H，ｓ，ベ
ンゼン環Ｈ×５），10.14（1H，bs，NH） 同様にして、次式のR2がそれぞれ置換された
表−８に示す化合物を得た。
【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 「式中、R1は置換基を有していてもよいアリ
    ールまたは複素環式基を、R2は置換基を有して
    いてもよいフエニルまたはインダニル基を、ｐは
    ０，１，２または３を、Ｘは酸素または硫黄原子
    を、ｑは２，３または４を、Ｚは酸素もしくは硫
    黄原子、式NR4で表わされる基（式中、R4は水
    素原子、またはシアノ、ヒドロキシル、ニトロ、
    アルキル、アルケニル、アルコキシ、置換基を有
    していてもよいアシル、置換基を有していてもよ
    いアリール、カルバモイル、スルフアモイル、ア
    ルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、置換
    基を有していてもよいアリールスルホニル、置換
    基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を
    有していてもよいアシルアミノ、アルコキシカル
    ボニルアミノまたはカルボキシアルキルアミノ基
    を示す。）または式CHR5で表わされる基（式中、
    R5はニトロ、置換基を有していてもよいアシル、
    置換基を有していてもよいアリール、アルキルス
    ルホニルまたは置換基を有していてもよいアリー
    ルスルホニル基をそれぞれ示す。）を、Ｙはメチ
    レン基を、そしてR3が水素原子またはヒドロキ
    シル保護基をそれぞれ示す。」 で表わされるアミン誘導体およびその塩。 ２ R1が、置換基を有していてもよいフエニル、
    チエニル、フリル、チアゾリルまたはイミダゾリ
    ル基である特許請求の範囲第１項記載のアミン誘
    導体およびその塩。 ３ R1およびR2の置換基が、ハロゲン原子また
    はヒドロキシル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシア
    ルキル、シアノ、アルキル、アルコキシ、アシル
    オキシ、アルキレンジオキシ、ジアルキルアミノ
    アルキル、ジアミノメチレンアミノ、ピペリジノ
    アルキルまたは３−ヒドロキシ−１−ピペリジニ
    ルアルキル基である特許請求の範囲第１項または
    第２項記載のアミン誘導体およびその塩。 ４ Ｚが、酸素原子、ニトロメチレン、アルキル
    スルホニルイミノ、置換基を有していてもよいア
    リールスルホニルイミノ、シアノイミノまたはス
    ルフアモイルイミノ基である特許請求の範囲第１
    項〜第３項いずれかの項記載のアミン誘導体およ
    びその塩。 ５ 一般式 「式中、R6およびR7は、同一または異なつて
    水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アル
    ケニル基、アルアルキル基、ヒドロキシル基、ハ
    ロゲノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アル
    コキシアルキル基、アミノ−C1〜4アルキル基、
    C1〜4アルキルアミノ−C1〜4アルキル基、ジ−C1〜4
    アルキルアミノ−C1〜4アルキル基、またはR6お
    よびR7が、それらが結合する窒素原子と一緒に
    なつて飽和複素環式基を、Ａはアルキレン基を、
    R9は水素原子またはアルキル基を、ｐ，ｑ，Ｘ，
    Ｙ，Ｚ，R2、およびR3はそれぞれ前述した意味
    を示す。」 で表わされる特許請求の範囲第１項記載のアミン
    誘導体およびその塩。 ６ R6およびR7が、同一または異なつて、アル
    キル基である特許請求の範囲第５項記載のアミン
    誘導体およびその塩。 ７ Ｚが、式NR4aで表わされる基（式中、R4aは
    シアノ基またはアルキルスルホニル基を示す。）
    またはCHNO2である特許請求の範囲第５項また
    は第６項記載のアミン誘導体およびその塩。 ８ ｐが、１である特許請求の範囲第５項〜第７
    項いずれかの項記載のアミン誘導体およびその
    塩。 ９ Ｘが、硫黄原子である特許請求の範囲第５項
    〜第８項いずれかの項記載のアミン誘導体および
    その塩。 １０ ｑが、２である特許請求の範囲第５項〜第
    ９項いずれかの項記載のアミン誘導体およびその
    塩。 １１ 一般式 「式中、R2，R3，R6，R7，R9，Ａ，Ｘ，Ｙ，
    Ｚ，ｐ、およびｑは前述した意味を示す。」 で表わされる特許請求の範囲第１項記載のアミン
    誘導体およびその塩。 １２ R6およびR7が、同一または異なつて、ア
    ルキル基である特許請求の範囲第１１項記載のア
    ミン誘導体およびその塩。 １３ Ｚが、式NR4aで表わされる基（式中、R4a
    はシアノ基またはアルキルスルホニル基を示す。）
    またはCHNO2である特許請求の範囲第１１項ま
    たは第１２項記載のアミン誘導体およびその塩。 １４ ｐが、１である特許請求の範囲第１１項〜
    第１３項いずれかの項記載のアミン誘導体および
    その塩。 １５ Ｘが、硫黄原子である特許請求の範囲第１
    １項〜第１４項いずれかの項記載のアミン誘導体
    およびその塩。 １６ ｑが、２である特許請求の範囲第１１項〜
    第１５項いずれかの項記載のアミン誘導体および
    その塩。 １７ 一般式 「式中、R2，R3，R6，R7，Ａ，Ｘ，Ｙ，Ｚ、
    およびｑは前述した意味を示す。」 で表わされる特許請求の範囲第１項記載のアミン
    誘導体およびその塩。 １８ R6およびR7が、それらが結合する窒素原
    子と一緒になつて飽和複素環式基である特許請求
    の範囲第１７項記載のアミン誘導体およびその
    塩。 １９ Ｚが、式NR4aで表わされる基（式中、R4a
    はシアノ基またはアルキルスルホニル基を示す。）
    またはCHNO2である特許請求の範囲第１７項ま
    たは第１８項記載のアミン誘導体およびその塩。 ２０ Ｘが、酸素原子である特許請求の範囲第１
    ７項〜第１９項いずれかの項記載のアミン誘導体
    およびその塩。 ２１ ｑが、３である特許請求の範囲第１７項〜
    第２０項いずれかの項記載のアミン誘導体および
    その塩。 ２２ R3が、水素原子である特許請求の範囲第
    １項〜第２１項いずれかの項記載のアミン誘導体
    およびその塩。 ２３ R3が、ヒドロキシル保護基である特許請
    求の範囲第１項〜第２１項いずれかの項記載のア
    ミン誘導体およびその塩。 ２４ Ｎ−２−｛〔５−（ジメチルアミノ）メチ
    ル−２−フリル〕メチルチオ｝エチル−N′−
    ｛〔２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフエニ
    ル）〕エチル｝−２−ニトロ−１，１−エテンジア
    ミンまたはその塩である特許請求の範囲第１項記
    載のアミン誘導体およびその塩。 ２５ Ｎ−２−｛〔５−（ジメチルアミノ）メチ
    ル−２−フリル〕メチルチオ｝エチル−N′−
    ｛〔２−（２−フルオロフエニル）−２−ヒドロキ
    シ〕エチル｝−２−ニトロ−１，１−エテンジア
    ミンまたはその塩である特許請求の範囲第１項記
    載のアミン誘導体およびその塩。 ２６ Ｎ−２−｛〔５−（ジメチルアミノ）メチ
    ル−４−メチル−２−チエニル〕メチルチオ｝エ
    チル−N′−｛〔２−ヒドロキシ−２−（３−メト
    キシフエニル）〕エチル｝−２−ニトロ−１，１−
    エテンジアミンまたはその塩である特許請求の範
    囲第１項記載のアミン誘導体およびその塩。 ２７ Ｎ−｛〔２−（４−フルオロフエニル）−２−
    ヒドロキシ〕エチル｝−２−ニトロ−N′−〔３−
    （３−ピペリジノメチルフエノキシ）プロピル〕−
    １，１−エテンジアミンまたはその塩である特許
    請求の範囲第１項記載のアミン誘導体およびその
    塩。 ２８ Ｎ−｛〔２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロ
    キシフエニル）〕エチル｝−２−ニトロ−N′−〔３
    −（３−ピペリジノメチルフエノキシ）プロピル〕
    −１，１−エテンジアミンまたはその塩である特
    許請求の範囲第１項記載のアミン誘導体およびそ
    の塩。 ２９ Ｎ−｛〔２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロ
    キシフエニル）〕エチル｝−２−ニトロ−N′−〔３
    −（３−ピペリジノメチルフエノキシ）プロピル〕
    −１，１−エテンジアミンまたはその塩である特
    許請求の範囲第１項記載のアミン誘導体およびそ
    の塩。 ３０ Ｎ−｛〔２−（４−クロロフエニル）−２−ヒ
    ドロキシ〕エチル｝−２−ニトロ−N′−〔３−（３
    −ピペリジノメチルフエノキシ）プロピル〕−１，
    １−エテンジアミンまたはその塩である特許請求
    の範囲第１項記載のアミン誘導体およびその塩。 ３１ Ｎ−｛〔２−（４−アミノフエニル）−２−ヒ
    ドロキシ〕エチル｝−２−ニトロ−N′−〔３−（３
    −ピペリジノメチルフエノキシ）プロピル〕−１，
    １−エテンジアミンまたはその塩である特許請求
    の範囲第１項記載のアミン誘導体およびその塩。 ３２ Ｎ−｛〔２−ヒドロキシ−２−（３，４−メ
    チレンジオキシフエニル）〕エチル｝−２−ニトロ
    −N′−〔３−（３−ピペリジノメチルフエノキシ）
    プロピル〕−１，１−エテンジアミンまたはその
    塩である特許請求の範囲第１項記載のアミン誘導
    体およびその塩。 ３３ Ｎ−２−｛〔５−（ジメチルアミノ）メチ
    ル−４−メチル−２−チエニル〕メチルチオ｝エ
    チル−N′−｛〔２−（４−エチルフエニル）−２
    −ヒドロキシ〕エチル｝−２−ニトロ−１，１−
    エテンジアミンまたはその塩である特許請求の範
    囲第１項記載のアミン誘導体およびその塩。 ３４ Ｎ−〔（２−ヒドロキシ−２−フエニル）エ
    チル〕−N′−メタンスルホニル−N″−〔３−（３−
    ピペリジノメチルフエノキシ）プロピル〕グアニ
    ジンまたはその塩である特許請求の範囲第１項記
    載のアミン誘導体およびその塩。 ３５ Ｎ−２−｛〔５−（ジメチルアミノ）メチ
    ル−２−フリル〕メチルチオ｝エチル−N′−
    ｛Ｓ（＋）−〔２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキ
    シフエニル）〕エチル｝−２−ニトロ−１，１−エ
    テンジアミンまたはその塩である特許請求の範囲
    第１項記載のアミン誘導体およびその塩。
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