WO2006106800A1 - スルファミンカルボン酸誘導体の製造方法 - Google Patents

スルファミンカルボン酸誘導体の製造方法 Download PDF

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WO2006106800A1
WO2006106800A1 PCT/JP2006/306616 JP2006306616W WO2006106800A1 WO 2006106800 A1 WO2006106800 A1 WO 2006106800A1 JP 2006306616 W JP2006306616 W JP 2006306616W WO 2006106800 A1 WO2006106800 A1 WO 2006106800A1
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salt
solvate
lower alkyl
formula
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Toshiaki Masui
Kazuhiro Yoshida
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Shionogi & Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a sulfamine carboxylic acid derivative.
  • a sulfamine carboxylic acid derivative is a compound useful as a raw material for pharmaceutical synthesis or an intermediate, and can be used as a synthetic intermediate for a compound having NPY Y5 receptor antagonistic activity described in Patent Document 1, for example.
  • Patent Document 1 4-amino-1 cyclohexanecarboxylic acid methyl ester and t-butylsulfuryl chloride are subjected to a coupling reaction in a dichloromethane solvent, and the resulting compound is oxidized and finally hydrolyzed.
  • a process for the preparation of 4- (2-methylpropane-2-sulfonylamino-1-cyclohexanecarboxylic acid is described. According to this reaction, the product is chromatographed using dichloromethane with limited use. Therefore, industrial use was difficult.
  • Patent Document 2 cis-4-amino-1-cyclohexanecarboxylic acid methyl ester and t-butylsulfuryl chloride are coupled in an ethyl acetate solvent and subjected to an oxidation reaction, a conversion reaction into a trans form, and hydrolysis. Describes a process for producing trans-methyl (2-methylpropan-2-sulfonylamino-1 cyclohexane carboxylic acid. According to this reaction, loss in the conversion reaction to the trans isomer is excluded.
  • the yield from cis-4 amino-1 cyclohexanecarboxylic acid to trans 4- (2-methylpropane-1-sulfo-lamino) cyclohexanecarboxylic acid is 70% or less, and the production method is high yield. That was a difficult thing.
  • the document also discloses an example using tetrahydrofuran in the coupling step.
  • this method it is necessary to separate the reaction intermediate for each step, and the operation is complicated and the production efficiency is not high. Therefore, the industrial production method requires improvement.
  • Patent Document 1 International Publication No. WO01Z37826 Pamphlet
  • Patent Document 2 International Publication No. WO2003Z076374 Pamphlet
  • An object of the present invention is to provide an efficient method for producing a sulfamine carboxylic acid derivative useful as a synthetic raw material or intermediate for pharmaceutical products. Means for solving the problem
  • the present invention provides:
  • R 1 is hydrogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted aryl or substituted, optionally aryl aryl
  • compound (I) is selected from the group forces of water, alcohol, dimethylformamide, dimethylacetamide, and dimethoxyethane in a toluene solvent.
  • compound ( ⁇ ) in the presence of one or more additives:
  • R 2 is optionally substituted lower alkyl, optionally substituted cycloalkyl or optionally substituted, aryl, and Hal is halogen.
  • R 2 is optionally substituted lower alkyl, optionally substituted cycloalkyl or optionally substituted, aryl, and Hal is halogen.
  • R la is optionally substituted lower alkyl, optionally substituted aryl, or optionally substituted aryl, lower alkyl, R (2 is the same as above)
  • a salt thereof or a solvate thereof hereinafter referred to as compound (Ilia) is hydrolyzed to formula (nib):
  • a compound represented by the formula (IVb) or a salt thereof or a solvate thereof is obtained by reacting the compound represented by the formula (Ilia) or (nib) or a salt thereof without isolation. And the production method according to (5) above,
  • a compound represented by the formula (IV) or (IVb) or a salt thereof or a solvate thereof is obtained by the method described in any one of (3) to (6) above, and the obtained combination Or a salt thereof or a solvate thereof, the compound of formula (V):
  • R 3 is hydrogen or lower alkyl; Z may have a substituent, may be lower alkyl, may have a lower alkyl, or may have a substituent. It may have a good amino substituent, may be lower alkoxy, may have a substituent, may have a hydrocarbon cyclic group, or may have a substituent, may be a heterocyclic group )
  • the compounds (i) and (IV) can be obtained safely and simply in a high yield, and the point of green chemistry is also useful.
  • lower alkyl includes linear or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms, more preferably 1 to 3 carbon atoms, For example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl, n-heptyl, isoheptyl, n- Octyl, isooctyl, n-nor, n-decyl and the like.
  • “Lower alkyl” represented by R 1 R la or R 3 is preferably methyl or ethyl
  • “lower alkyl” represented by R 2 is preferably ethyl, isopropyl or t-butyl.
  • Examples of the substituent of “lower alkyl optionally having substituent (s)” in Z include, for example, (1) halogen; (2) cyano; (3) a substituent group force as defined below, respectively.
  • Examples of the substituent of “having a substituent, may be lower alkyl” in R 1 or R la include halogen, optionally protected hydroxy, mercapto, lower alkoxy, lower alkali, di-lower alkylamino. Incorporated lower alkylthio, acyl, carboxy, lower alkoxy carbo, force rubermoyl, sialic cycloalkyl, phenoxy, and heterocyclic groups are selected from one or more groups selected.
  • the substituent of “having a substituent, but may be a lower alkyl” other than Z, R 1 and R la includes one or more groups selected from the substituent group ⁇ force defined below.
  • “Lower alcohol” means a straight chain having 2 to 10, preferably 2 to 8, more preferably 3 to 6 carbon atoms having one or more double bonds at any position. Includes branched alkenyl. Specifically, bur, probe, isoprobe, butur, isobuteninore, preninore, butageninore, penteninore, isopenteninore, pentageninore, hexenore, isohexenyl, hexagenyl, heptenyl, octenyl , Nonenyl, decenyl and the like.
  • Substituents of “lower alkyl optionally having substituent (s)” include halogen, lower alkyloxy, lower alkenyl, amide-containing lower alkylamino-containing lower alkoxycarbo amide-containing lower alkylthio, acyl, carboxy , Lower alkoxycarbonyl, strong rubermoyl, cycloalkyl, cycloalkyl, phenyl, lower alkylphenyl, lower alkoxyphenyl, naphthyl, and ⁇ or heterocyclic group.
  • substituent of "having a substituent may be an amino"
  • substituent group ⁇ having a substituent, may have a benzoyl and / or a substituent Or a heterocyclic carbocycle (wherein the substituent is hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy and / or lower alkylthio).
  • Examples of the substituent of "having a substituent and may be lower alkoxy" include one or more groups selected from the above-mentioned substituent group ⁇ force, preferably a file or lower alkyl. It is a phenyl, a lower alkoxy phenyl, a naphthyl or a heterocyclic group.
  • “Asil” means (1) 1 to 10 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms, most preferably carbon A linear or branched alkyl or alkyl carbonate having 1 to 4 carbon atoms, (2) cycloalkyl carbonyl having 4 to 9 carbon atoms, preferably 4 to 7 carbon atoms, and (3) 7 carbon atoms.
  • ⁇ Includes L 1 carbocycle.
  • acyl part of “acyloxy” is the same as above.
  • Examples of the protecting group of “protected or hydroxy” or “protected or hydroxy lower alkyl” include all conventionally used hydroxy protecting groups.
  • acyl acetyl, trichloroacetyl, benzoyl, etc.
  • lower alkoxy carbo eg, tert-oxy carbole
  • lower alkyl sulphone eg, methane sulphone
  • lower alkoxy lower alkyl methoxymethyl, etc.
  • Trialkylsilyl t-butyldimethylsilyl, etc.
  • Halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Particularly preferred are fluorine and chlorine.
  • halogen part of “halogenol” or “halogeno lower alkyl” is the same as the above “norogen”.
  • Alkylenedioxy includes methylenedioxy, ethylenedioxy, trimethylenedioxy, tetramethylenedioxy, pentamethylenedioxy and hexamethylenedioxy, preferably methylenedioxy or ethylenedioxy.
  • Hydrocarbon cyclic group includes “cycloalkyl”, “cycloalkenyl”, “bicycloalkyl” and “aryl”.
  • Cycloalkyl includes cyclic alkyl having 3 to 8, preferably 5 or 6, carbon atoms. Specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl.
  • Examples of the substituent of “having a substituent and may be cycloalkyl” include one or more groups selected from the following substituent group ⁇ .
  • Cycloalkenyl means one or more double bonds at any position in the cycloalkyl ring. Specific examples include those having a bond, and specific examples include cycloprobes, cyclobutules, cyclopentanes, cyclohexels and cyclohexagels.
  • “Bicycloalkyl” includes a group formed by removing one hydrogen from an aliphatic ring force of 5 to 8 carbon atoms in which two rings share two or more atoms. Specific examples include bicyclic [2.1.0] pentyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl and bicyclo [3.2.1] octyl. .
  • Aryl is a monocyclic or polycyclic aromatic carbocyclic group, and includes phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl and the like. Further, aryls condensed with other non-aromatic hydrocarbon cyclic groups are also included, and specific examples include indanyl, indul, bifuryl, acenaphthyl, tetrahydronaphthyl and fluorenyl. In particular, ferrule is preferable.
  • Examples of the substituent of the “hydrocarbon cyclic group having a substituent” include one or more groups selected from the following substituent group a and j8 force, and any position is substituted. It may be.
  • Substituents of “having a substituent, may be aryl”, and “having substituent! /, May! /,
  • Aryl lower alkyl” in R 1 or R la may be halogenated, protected Hydroxy, mercapto, lower alkyl, halogeno lower alkyl, hydroxy lower alkyl, lower alkoxy, lower alkenyl, di-lower alkylamino-containing lower alkylthio, asil, carboxy, lower alkoxycarbol, strength ruvamoyl
  • the other substituents of “having a substituent, but arele” include one or more groups in which the following substituent group ⁇ force is also selected.
  • the cycloalkyl part of “kilooxy” is the same as the above “cycloalkyl”.
  • aryl reel and “aryl aryl” is the same as the above “aryl”.
  • Heterocyclic group includes a heterocycle having one or more heteroatoms in the ring, optionally selected from 0, S, and repulsive force, specifically pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, 5- to 6-membered heteroaryl such as pyridazil, pyrimidyl, pyrajyl, triazolyl, triazyl, tetrazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, furyl and chenyl; indolyl, isoindryl, Indazolyl, indolizyl, indolyl, isoindoleyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, phthalajur, quinazolinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, purinyl
  • the condensed heterocyclic group (for example, benzothiazolyl and the like) which is condensed with a ring other than a heterocycle may have a bond on any ring.
  • heterocyclic group for Z imidazolyl, benzothiazolyl, isothiazolyl, benzobilal, morpholypyridyl, quinolyl, pyrimidyl and the like are preferable.
  • heterocyclic moiety of “heterocyclicoxy”, “heterocyclic thio”, “heterocyclic carbocycle”, and “heterocyclic sulfone” is the same as the above “heterocyclic group”.
  • Substituent group ⁇ is (1) halogen; (2) oxo; (3) cyan; (4) -toro; (5) substituted with lower alkyl or hydroxy, or imino; (6)
  • substituent group ⁇ Optionally substituted with one or more substitutable groups (i) hydroxy, (ii) lower alkyl, (i ii) lower alkenyl, (iv) lower alkoxy, (V) carboxy, (vi) lower Alkoxycarboxyl, (vii) acyl, (viii) acyloleoxy, (ix) imino, (X) mercapto, (xi) lower alkylthio, (xii) force rumomoyl, (xiii) lower alkyl force rubamoyl, (xiv) Cycloalkylcarbamoyl, (XV) thiocarbamoyl, (xvi) lower alkylthio strength rubermoyl, (Xvii) lower
  • Substituent group ⁇ is halogen, optionally protected hydroxy, mercapto, lower alkoxy, lower alcohol, amino, lower alkylamido-lower alkoxy carboamino, lower alkylthio, acyl, carboxy, lower alkoxy carbo. , Rubamoyl, sheared cycloalkyl, phenol, phenol, lower alkylphenol, lower alkoxyphenol, halogenophenol, naphthyl, and heterocyclic group.
  • the compound represented by the formula (I), (III), (IV) or (VI) in the present invention may be a salt thereof.
  • Salts of inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid or phosphoric acid; Salts of organic acids such as acetic acid, formic acid, ⁇ -toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, oxalic acid or citrate; ammonia, trimethylammonium And salts of organic bases such as sodium or potassium; alkali metal salts such as sodium or potassium; and alkaline earth metal salts such as calcium or magnesium.
  • R 1 is hydrogen, optionally substituted lower alkyl, may have a substituent, or may have a substituent or a substituent! /, May! /
  • R 2 is a lower alkyl group, R 2 may have a substituent, may be a lower alkyl group, may have a substituent group, or may be a cycloalkyl group or an aryl group that may have a substituent group.
  • Hal is halogen
  • Compound (I) is dissolved in toluene solvent with water, alcohol, dimethylformamide, dimethylacetamide, and dimethoxyethane. In the presence of one or more selected additives, a base is added as necessary.
  • the compound (III) is obtained by reacting with the sulfier halide compound ( ⁇ ).
  • Compound ( ⁇ ) is used in an amount of about 1 molar equivalent or more, preferably about 1.3 molar equivalent or more, and about 3 molar equivalent or less, about 1.5 molar equivalent or less with respect to 1 mole of Compound (I). Good.
  • the additive include water, methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol, t-butanol, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethoxyethane, or a mixture of two to three selected.
  • Preferably used is water or isopropanol.
  • the amount of additives is about 0.5 v (ml) or more, preferably about lv (ml) or more, preferably about 5 v (ml) or less. Use about 2v (ml) or less!
  • the amount of the toluene solvent used is not particularly limited, and any amount capable of forming a solution or slurry capable of reacting can be used.
  • the solvent may be about lv (ml) or more, preferably about 2 v (ml) or more. Maximum amount is especially limited although not specified, in view of production efficiency, it is about 10 v (ml), preferably about 8 v (ml), more preferably about 5 v (ml).
  • Examples of the base that can be used include triethylamine, pyridine, diisopropylethylamine, sodium hydroxide, potassium carbonate, or sodium bicarbonate.
  • the base is used in an amount of about 1 molar equivalent or more, preferably about 2 molar equivalents or more, and about 5 molar equivalents or less, preferably about 4 molar equivalents or less, relative to the mole of the compound (I).
  • the reaction is performed at ⁇ 20 ° C. to heating, preferably about ⁇ 10 ° C. to 50 ° C., more preferably about 0 ° C. to about 20 ° C. for about 5 minutes to 10 hours, preferably about 1 hour to 3 hours. It is sufficient to react for about an hour.
  • the obtained compound ( ⁇ ) may or may not be isolated and may be used in the subsequent process without isolation. If it is used as it is in the next step without isolation, it is advantageous in that the work can be performed continuously.
  • the solvent used in this process is particularly preferably toluene, but acetates (ethyl acetate, methyl acetate, isopropyl acetate or isobutyl acetate), tetrahydrofuran, benzene, xylene, black benzene, dichloromethane, etc. are used. It is also possible to do. (Second process)
  • Compound (IV) is obtained by subjecting compound (IV) to acid-acid reaction by an ordinary method using an arbitrary oxidizing agent in a suitable solvent.
  • the solvent can be selected in consideration of the properties of the substrate and the oxidizing agent, and examples thereof include toluene, dimethylformamide, tetrahydrofuran, and ethyl acetate.
  • the compound ( ⁇ ) is also possible to subject the compound ( ⁇ ) to the acid-rich reaction as it is in the reaction solution obtained in the first step without isolation.
  • the compound ( 1 ) in the reaction solution obtained in the first step is R 1 is hydrogen
  • the compound (III) is converted into a salt by a conventional method, and water is added.
  • the oxidation reaction may be performed in an aqueous solution.
  • the same force using toluene as in the previous step or water is used as the solvent.
  • the amount of the solvent used is not particularly limited, and any amount capable of forming a solution or slurry capable of reacting can be used.
  • the minimum amount of the solvent is about lv (ml), preferably about 2v (ml), more preferably about 3v (ml).
  • the maximum amount is not particularly limited, but about 10v (ml), preferably about 8v (m 1), more preferably about 5v (ml).
  • Any oxidizing agent can be used, such as peracetic acid, m-chloroperbenzoic acid, pertrifluoroacetic acid, sodium periodate, magnesium monoperoxyphthalate (M MPP), potassium permanganate.
  • oxidizing agent such as peracetic acid, m-chloroperbenzoic acid, pertrifluoroacetic acid, sodium periodate, magnesium monoperoxyphthalate (M MPP), potassium permanganate.
  • M MPP magnesium monoperoxyphthalate
  • potassium permanganate examples include sodium hypochlorite, calcium hypochlorite, perchloric acid, chlorous acid, oxone (2KHSO-KHSO ⁇ ⁇ SO) or O.
  • Peracid-hydrogen can be used as peracid-hydrogen water as a catalyst.
  • Etc. can be used.
  • the peroxide used is about 0.5 molar equivalents or more, preferably about 1 molar equivalents or more, and about 3 molar equivalents or less, preferably 2 molar equivalents or less, per 1 mol of the compound (ii). Good.
  • the minimum amount of catalyst used is about 0.005 molar equivalents or more, preferably about 0.01 molar equivalents or more, preferably about 0.1 molar equivalents or less, preferably about 0.001 mole equivalent to 1 mole of Compound (III). 06 molar equivalent or less may be used.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually about 0 to: L00 ° C, preferably about 20 to 60 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually about 1 hour to 24 hours, preferably about 1 hour to 5 hours.
  • an acid such as sulfuric acid or hydrochloric acid is added at about 10 ° C to 50 ° C, preferably about 20 ° C to 30 ° C for about 15 minutes to 10 hours, preferably about 30 minutes to 3 hours.
  • the target compound (IV) is crystallized by stirring to a certain extent. Thereafter, the desired compound (IV) can be obtained by washing, filtering and drying by a conventional method.
  • the first and second steps can be continuously performed, and the target compound can be obtained safely without using dichloromethane or the like, which is not preferred for environmental use. Therefore, it is useful as an industrial production method.
  • the A method I ⁇ material obtained by the first step (III) is R 1 is lower alkyl which may have a substituent, a substituent group, even by the Ariru or substituent
  • the compound (nib) is obtained by subjecting it to a hydrolysis step prior to the above-mentioned Method A, the second step, and then subjected to an acid-acid reaction. Can do.
  • R la is optionally substituted lower alkyl, optionally substituted aryl or substituted, optionally aryl substituted lower alkyl
  • R 2 May have a substituent, may be lower alkyl, may have a substituent! /, May have cycloalkyl or a substituent, and may be aryl
  • Hal is halogen.
  • Compound (Illb) is obtained by hydrolyzing compound (Ilia) by a conventional method using an arbitrary base and water in an appropriate solvent.
  • the solvent can be selected in consideration of the nature of the substrate and the oxidizing agent, and examples thereof include toluene, dimethylformamide, tetrahydrofuran, benzene, xylene, black benzene, dichloromethane and the like.
  • the amount of the solvent used is not particularly limited, and any amount capable of forming a solution or slurry capable of reacting can be used.
  • the minimum amount of the solvent is about lv (ml), preferably about 2v (ml), more preferably about 3v (ml).
  • the maximum amount is not particularly limited, but is about 10 v (ml), preferably about 8 v (m 1), more preferably about 5 v (ml) in view of production efficiency.
  • the base and water are added to the solution thus prepared. Alternatively, the base and water may be added to the reaction solution without isolating the compound (Ilia) obtained in the first step.
  • the amount of water added is not particularly limited.
  • the minimum amount of water added is about lv (ml), preferably about 2v (ml), more preferably Is about 3v (ml).
  • the maximum amount is not particularly limited, it is about lOv (ml), preferably about 8 v (ml), more preferably about 5 v (ml) in view of production efficiency.
  • the minimum amount of water to be added is about 0.5 times the volume of the reaction solution, preferably about 1
  • the maximum amount is about 10 times, preferably about 3 times.
  • sodium hydroxide, sodium methoxide, potassium hydroxide, etc. can be used as the base.
  • the amount of the base used is about 1 molar equivalent or more, preferably about 2 molar equivalents or more, and about 5 molar equivalents or less, preferably about 3 molar equivalents or less with respect to 1 mol of Compound (Ilia). That's fine.
  • the reaction temperature is not particularly limited but is usually about 0 to 80 ° C, preferably about 20 to 50 ° C.
  • the reaction time is preferably about 1 hour to 24 hours, more preferably about 1 hour to 10 hours. Between.
  • the compound (nib) may or may not be isolated from the aqueous layer of the obtained reaction solution, and the aqueous layer may be used for the next step without isolation. If it is used as it is in the next step without isolation, it is advantageous in that the work can be performed continuously.
  • the acid-oxygen reaction can be suitably advanced by previously neutralizing the reaction solution using an acid such as sulfuric acid or hydrochloric acid.
  • the target compound (IVb) is obtained in the same manner as in Method A, Step 2, above.
  • the present inventors have found that the compound (Ilia) decomposes under acidic conditions, and after subjecting it to alkaline water decomposition, it is subjected to an acid-acid reaction to give about 90% of the target compound (IVb) (compound ( A method for obtaining a high yield from (I) was found.
  • the first to third steps can be continuously performed, and dichloromethane and the like are not used, so that the target compound can be obtained efficiently and safely.
  • Compound (VI) can be produced by reacting compound (IV) with compound (IVb) obtained by Method A or Method B above.
  • R la is optionally substituted lower alkyl, optionally substituted aryl, or optionally substituted aryl, lower alkyl
  • R 2 May have a substituent, may be lower alkyl, may have a substituent! /, May be cycloalkyl or an aryl which may have a substituent
  • R 3 is hydrogen or
  • Z may have a substituent, may be a lower alkyl, may have a substituent, or may have a lower alkyl, a substituent; May have a lower alkoxy group, may have a substituent! / ⁇ may have! / ⁇ may have a hydrocarbon cyclic group, or may have a substituent! / ⁇ may have! / ⁇ heterocycle Formula group)
  • Compound (VI) can be obtained by reacting compound (IVb) with compound (V).
  • the reaction may be performed according to the amidation reaction described in Patent Document 1 above.
  • an activated form such as an acid halide of compound (IVb) and compound (V) (for example, using sodium chloride, oxalyl chloride or phosphorus oxychloride), acid anhydride, activated ester, etc.
  • the reaction is carried out in a suitable solvent at about 0 ° C. to 100 ° C. for about 3 minutes to 10 hours.
  • Solvents include tetrahydrofuran, dimethylformamide, jetyl ether, dichloromethane, toluene, benzene, xylene, cyclohexane, hexane, chloroform, ethyl acetate, butyl acetate, pentane, heptane, dioxane, acetone, acetonitrile, water. And a mixed solvent thereof can be used, and toluene or tetrahydrofuran is preferred.
  • a base preferably triethylamine, pyridine, etc.
  • salt thiothionyl eg salt thiothionyl, oxalyl chloride or oxychloride phosphide
  • acid anhydride eg salt thiothionyl, oxalyl chloride or oxychloride phosphide
  • active an activator such as ⁇ ester
  • compound (IVb) and compound (V) may be combined with a suitable solvent (e.g. tetrahydrofuran, dimethylformamide, jetyl ether, dichloromethane, toluene, benzene, xylene, cyclohexane, hexane, black mouth form, acetic acid.
  • a suitable solvent e.g. tetrahydrofuran, dimethylformamide, jetyl ether, dichloromethane, toluene, benzene, xylene, cyclohexane, hexane, black mouth form, acetic acid.
  • a suitable solvent e.g. tetrahydrofuran, dimethylformamide, jetyl ether, dichloromethane, toluene, benzene, xylene, cyclohexane, hexane, black mouth form, acetic acid.
  • the target compound can also be obtained by reacting at about 0 ° C to 100 ° C for about 3 minutes to 10 hours in the presence of a condensing agent.
  • 1,1 carbodiimidazole, dicyclohexylcarbodiimide or water-soluble carbodiimide for example, 1,1 carbodiimidazole, dicyclohexylcarbodiimide or water-soluble carbodiimide (1-ethyl-3- (3′-dimethylaminopropyl) carbodiimide) can be used.
  • the compound (VI) thus obtained is useful as an NPY Y5 receptor antagonist.
  • reaction mixture (nib-1) The pH was adjusted to 6.5 by dropping the force at 48 ° C (reaction mixture (nib-1)).
  • reaction mixture (nib-1) 794 mg of sodium tungstate dihydrate was added, and 9.36 g of 35% aqueous hydrogen peroxide was added dropwise between 32 ° C. and 52 ° C. over 61 minutes.
  • the reaction solution was stirred at around 40 ° C. for 90 minutes, and then 18.12 g of a solution in which 8.00 g of sodium sulfite was dissolved in 100 g of tap water was added dropwise to remove excess peroxide.
  • the additive amount IV indicates 1 mL per 1 g of the substrate.
  • the compound (Ilia-1) is not isolated, but the next reaction is carried out.
  • the production rate was calculated by quantifying the amount by HPLC.
  • the compounds (i) and (IV) can be produced safely and efficiently, which is useful as an industrial production method.

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Abstract

　化合物（Ｉ）もしくはその塩またはそれらの溶媒和物をトルエン溶媒中、水またはアルコールの添加剤存在下で化合物（ＩＩ）と反応させることにより化合物（ＩＩＩ）もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を製造する方法を提供する。さらに、得られた化合物（ＩＩＩ）を、必要であれば加水分解した後に、酸化することにより化合物（ＩＶ）の製造方法を提供する。 （式中、Ｒ１は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいアリール低級アルキルであり、Ｒ２は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキルまたは置換基を有していてもよいアリール低級アルキルである）

Description

スルファミンカルボン酸誘導体の製造方法
技術分野
[0001] 本発明はスルファミンカルボン酸誘導体の製造方法に関する。
背景技術
[0002] スルファミンカルボン酸誘導体は医薬品合成原料または中間体として有用な化合 物であり、例えば特許文献 1に記載の NPY Y5受容体拮抗活性を有する化合物の 合成中間体として利用可能である。
特許文献 1には、 4 ァミノ 1 シクロへキサンカルボン酸メチルエステルと t—ブ チルスルフィユルクロリドをジクロロメタン溶媒中でカツプリング反応に付し、得られた 化合物を酸化し、最後に加水分解することにより 4一（2 メチルプロパンー2—スル ホニルアミノー 1ーシクロへキサンカルボン酸を製造する方法が記載されて 、る。本 反応によれば、利用が制限されているジクロロメタンを使用し、生成物をクロマトグラフ ィ一で単離する必要があり、工業的利用は困難であった。
特許文献 2には、シスー4 アミノー 1ーシクロへキサンカルボン酸メチルエステルと tーブチルスルフィエルクロリドを酢酸ェチル溶媒中でカップリングさせ、酸化反応、ト ランス体への変換反応、加水分解に付すことにより、トランス一 4一（2 メチルプロパ ン 2—スルホニルァミノ 1 シクロへキサンカルボン酸を製造する方法が記載さ れている。本反応によれば、トランス体への変換反応におけるロスを除外しても、シス —4 アミノー 1 シクロへキサンカルボン酸からトランス一 4— (2—メチルプロパン一 2 スルホ -ルァミノ）シクロへキサンカルボン酸までの収率が 70%以下であり、高収 率な製造法とは言 、難 、ものであった。
また、当該文献にはカップリング工程にテトラヒドロフランを用いた例も開示されてい る。しかし、当該方法によると 1工程ごとに反応中間体の分離が必要となり、操作が煩 雑で生産効率が高くないため、工業的製造法としては改善が必要とされる方法であ つた o
特許文献 1：国際公開第 WO01Z37826号パンフレット 特許文献 2：国際公開第 WO2003Z076374号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0003] 本発明の目的は、医薬品の合成原料または中間体として有用なスルファミンカルボ ン酸誘導体の効率的な製造法を提供することにある。 課題を解決するための手段
[0004] 本発明は、
(1)式 (I) :
[化 1]
Figure imgf000003_0001
(式中、 R1は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していても ょ ヽァリールまたは置換基を有して 、てもよ 、ァリール低級アルキル）
で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物（以下、化合物 (I)とする） をトルエン溶媒中、水、アルコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミドおよび ジメトキシェタン力 なる群力 選択される 1種以上の添加剤存在下で式 (Π) :
[化 2]
R2- S-Hal (II)
I I \ '
0
(式中、 R2は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシ クロアルキルまたは置換基を有して 、てもよ 、ァリールであり、 Halはハロゲンである） で示される化合物 (以下、化合物 (Π)とする）と反応させることを特徴とする、式 (ΠΙ)： (III)
Figure imgf000004_0001
(式中、 R1および R2は前記と同義）
で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物（以下、化合物 (ΠΙ)とする )の製造方法、
(2)添加剤が水またはイソプロパノールである、上記（1)記載の製造方法、
(3)上記（1)記載の方法により式 (III)で示される化合物もしくはその塩またはそれら の溶媒和物を得、得られた化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を酸ィ匕す ることを特徴とする、式 (IV) :
[化 4]
Figure imgf000004_0002
(式中、 R1および R2は前記と同義）
で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物（以下、化合物 (IV)とする )の製造方法、
(4)式 (Ilia) :
[化 5]
Figure imgf000004_0003
(式中、 Rlaは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいァ リールまたは置換基を有して 、てもよレ、ァリール低級アルキルであり、 R2は前記と同 我) で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物（以下、化合物 (Ilia)とす る）を加水分解することにより式 (nib)：
[化 6]
Figure imgf000005_0001
(式中、 R2は前記と同義）
で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物（以下、化合物 (lllb)とす る）を得、得られたィ匕合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を酸ィ匕することを特 徴とする、式 (IVb) :
[化 7]
Figure imgf000005_0002
(式中、 R2は前記と同義）
で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物（以下、化合物 (IVb)とす る）の製造方法、
(5)上記（1)記載の方法により式 (Ilia)：
[化 8]
Figure imgf000005_0003
(式中、 Rlaおよび R2は前記と同義）
で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を得、得られたィ匕合物もし くはその塩またはそれらの溶媒和物を用いることを特徴とする、上記 (4)記載の製造 方法、
(6)式 (Ilia)および (nib)で示される化合物もしくはその塩を単離することなく反応さ せて式 (IVb)で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を得ることを 特徴とする、上記 (5)記載の製造方法、
(7)上記（3)〜（6)の 、ずれかに記載の方法により式 (IV)または (IVb)で示される 化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を得、得られたィ匕合物もしくはその塩 またはそれらの溶媒和物に、式 (V)：
R3NH-Z (V)
(式中、 R3は水素または低級アルキル； Zは置換基を有して 、てもよ 、低級アルキル 、置換基を有していてもよい低級ァルケ-ル、置換基を有していてもよいアミ入置換 基を有して 、てもよ 、低級アルコキシ、置換基を有して 、てもよ 、炭化水素環式基、 または置換基を有して 、てもよ 、ヘテロ環式基）
で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物（以下、化合物 (V)とする) を反応させることを特徴とする、式 (VI)：
[化 9]
Figure imgf000006_0001
o
(式中、 R2、 R3および Zは前記と同義）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物（以下、 化合物 (VI)とする）の製造方法、
(8)式（nib— 1)：
[化 10]
Figure imgf000006_0002
で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物、を提供する。 発明の効果
[0007] 本発明の製造方法は化合物 (ΠΙ)および (IV)が安全、簡便に高収率で得られ、グ リーンケミストリーの点力らも有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0008] 本明細書中において「低級アルキル」とは、炭素数 1〜10、好ましくは炭素数 1〜6 、さらに好ましくは炭素数 1〜3の直鎖または分枝状のアルキルを包含し、例えばメチ ル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソブチル、 sec ブチル、 tert ーブチル、 n—ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル、イソへキシル、 n 一へプチル、イソへプチル、 n—ォクチル、イソオタチル、 n ノ-ルおよび n デシル 等が挙げられる。 R1 Rlaまたは R3で示される「低級アルキル」は好ましくはメチルまた はェチルであり、 R2で示される「低級アルキル」は好ましくはェチル、イソプロピルまた は t ブチルである。
「ァリール低級アルキル」、「ハロゲノ低級アルキル」および「ヒドロキシ低級アルキル 」の低級アルキル部分も上記「低級アルキル」と同様である。
Zにおける「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基としては、例えば、（ 1)ハロゲン；（2)シァノ；（3)それぞれ下記に定義する置換基群 力も選択される 1以 上の置換可能な基で置換されていてもよい（i)ヒドロキシ、（ii)低級アルコキシ、（iii)メ ルカプト、（iv)低級アルキルチオ、（V)ァシル、（vi)ァシルォキシ、（vii)カルボキシ、 (viii)低級アルコキシカルボ-ル、（ix)ィミノ、（X)力ルバモイル、（xi)チォカルバモイ ル、（xii)低級アルキル力ルバモイル、（xiii)低級アルキルチオ力ルバモイル、（xiv) アミ入（XV)低級アルキルアミノもしくは（xvi)ヘテロ環カルボ-ルで示される基等が 挙げられる。
R1または Rlaおける「置換基を有して 、てもよ 、低級アルキル」の置換基としてはハ ロゲン、保護されていてもよいヒドロキシ、メルカプト、低級アルコキシ、低級ァルケ- ル、ジ低級アルキルアミ入低級アルキルチオ、ァシル、カルボキシ、低級アルコキシ カルボ-ル、力ルバモイル、シァ入シクロアルキル、フエノキシおよびへテロ環式基 力 なる群力 選択される 1以上の基が挙げられる。 Z、 R1および Rla以外における「置換基を有して 、てもよ 、低級アルキル」の置換基 としては下記に定義する置換基群 β力 選択される 1以上の基が挙げられる。
[0009] 「低級ァルケ-ル」とは、任意の位置に 1以上の二重結合を有する炭素数 2〜10、 好ましくは炭素数 2〜8、さらに好ましくは炭素数 3〜6の直鎖または分枝状のアルケ -ルを包含する。具体的にはビュル、プロべ-ル、イソプロべ-ル、ブテュル、イソブ テニノレ、プレニノレ、ブタジェニノレ、ペンテ二ノレ、イソペンテ二ノレ、ペンタジェ二ノレ、へ キセニノレ、イソへキセニル、へキサジェニル、ヘプテニル、ォクテニル、ノネニルおよ びデセニル等を包含する。
「置換基を有していてもよい低級ァルケ-ル」の置換基としては、ハロゲン、低級ァ ルコキシ、低級アルケ -ル、アミ入低級アルキルアミ入低級アルコキシカルボ-ル アミ入低級アルキルチオ、ァシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、力ルバ モイル、シァ入シクロアルキル、フエ-ル、低級アルキルフエ-ル、低級アルコキシフ ェニル、ナフチルおよび Ζまたはへテロ環式基等が挙げられる。
[0010] 「置換基を有して 、てもよ 、ァミノ」の置換基としては、下記置換基群 β、置換基を 有して 、てもよ 、ベンゾィルおよび/または置換基を有して 、てもよ 、ヘテロ環カル ボ-ル (ここで置換基とはヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシおよび/または 低級アルキルチオ）が挙げられる。
[0011] 「低級アルコキシ」、「低級アルキルチオ」、「低級アルキル力ルバモイル」、「低級ァ ルキルチオ力ルバモイル」、「低級アルキルァミノ」、 「ジ低級アルキルァミノ」、「低級ァ ルキルスルフィ -ル」、「低級アルキルスルホ -ル」、「低級アルキルスルファモイル」、 「低級アルコキシカルボ二ル」、「低級アルコキシ低級アルキル」、 「ヒドロキシ低級アル キル」、「低級アルコキシカルボニルァミノ」、「低級アルキルフエ二ル」、「低級アルコ キシフヱ-ル」、「ハロゲノ低級アルキル」、「フヱ-ル低級アルコキシ」、「フヱ-ル低 級アルキルチオ」の低級アルキル部分は上記「低級アルキル」と同様である。
[0012] 「置換基を有して 、てもよ 、低級アルコキシ」の置換基としては上記置換基群 β力 ら選択される 1以上の基が挙げられ、好ましくはフヱ-ル、低級アルキルフエニル、低 級アルコキシフエ-ル、ナフチルまたはへテロ環式基である。
「ァシル」とは (1)炭素数 1〜10、さらに好ましくは炭素数 1〜6、最も好ましくは炭素 数 1〜4の直鎖もしくは分枝状のアルキルカルボ-ルもしくはァルケ-ルカルポ-ル、 (2)炭素数 4〜9、好ましくは炭素数 4〜7のシクロアルキルカルボニルおよび (3)炭素 数 7〜： L 1のァリールカルボ-ルを包含する。具体的には、ホルミル、ァセチル、プロ ピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロィル、へキサノィル、アタリロイル、 プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノィル、シクロプロピルカルボニル、シクロへキシ ルカルボ-ル、シクロォクチルカルボ-ルおよびベンゾィル等を包含する。
「ァシルォキシ」のァシル部分も上記と同様である。
「保護されて 、てもよ 、ヒドロキシ」、「保護されて 、てもよ 、ヒドロキシ低級アルキル」 の保護基としては、通常用いられるヒドロキシ保護基すベてを包含する。例えばァシ ル（ァセチル、トリクロロアセチル、ベンゾィル等）、低級アルコキシカルボ-ル（tーブ トキシカルボ-ル等）、低級アルキルスルホ-ル (メタンスルホ-ル等）、低級アルコキ シ低級アルキル (メトキシメチル等）、トリアルキルシリル (t—ブチルジメチルシリル等） 等が挙げられる。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。特にフッ素および塩 素が好ましい。
「ハロゲノフエ-ル」、「ハロゲノ低級アルキル」のハロゲン部分は上記「ノヽロゲン」と 同様である。
「アルキレンジォキシ」とは、メチレンジォキシ、エチレンジォキシ、トリメチレンジォキ シ、テトラメチレンジォキシ、ペンタメチレンジォキシおよびへキサメチレンジォキシを 包含し、好ましくはメチレンジォキシまたはエチレンジォキシである。
「炭化水素環式基」とは、「シクロアルキル」、「シクロアルケ-ル」、「ビシクロアルキ ル」および「ァリール」を包含する。
「シクロアルキル」とは、炭素数 3〜8、好ましくは 5または 6の環状のアルキルを包含 する。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、 シクロへプチルおよびシクロォクチル等が挙げられる。
「置換基を有して 、てもよ 、シクロアルキル」の置換基としては下記置換基群 βから 選択される 1以上の基が挙げられる。
「シクロアルケ-ル」とは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に 1以上の二重 結合を有しているものを包含し、具体的にはシクロプロべ-ル、シクロブテュル、シク 口ペンテ-ル、シクロへキセ-ルおよびシクロへキサジェ-ル等が挙げられる。
「ビシクロアルキル」とは、 2つの環が 2個またはそれ以上の原子を共有している炭 素数 5〜8の脂肪族環力も水素を 1つ除いてできる基を包含する。具体的にはビシク 口 [2. 1. 0]ペンチル、ビシクロ [2. 2. 1]ヘプチル、ビシクロ [2. 2. 2]ォクチルおよ びビシクロ [3. 2. 1]ォクチル等が挙げられる。
「ァリール」とは、単環または多環の芳香族炭素環式基であり、フエニル、ナフチル、 アントリルおよびフエナントリル等を包含する。また、他の非芳香族炭化水素環式基と 縮合しているァリールも包含し、具体的にはインダニル、インデュル、ビフヱ-リル、ァ セナフチル、テトラヒドロナフチルおよびフルォレニル等が挙げられる。特にフエ-ル が好ましい。
「置換基を有して 、てもよ 、炭化水素環式基」の置換基としては、下記置換基群 a や j8力 選択される 1以上の基等が挙げられ、任意の位置が置換されていてもよい。
R1または Rlaにおける「置換基を有して 、てもよ ヽァリール」、「置換基を有して！/、て もよ！/、ァリール低級アルキル」の置換基としてはハロゲン、保護されて 、てもよ 、ヒドロ キシ、メルカプト、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低 級アルコキシ、低級アルケ -ル、ジ低級アルキルアミ入低級アルキルチオ、ァシル、 カルボキシ、低級アルコキシカルボ-ル、力ルバモイル、シァ入シクロアルキル、フエ -ル、フヱノキシ、低級アルキルフエ-ル、低級アルコキシフエ-ル、ハログノフヱ-ル 、ナフチルおよびへテロ環式基力 なる群力 選択される 1以上の基が挙げられる。 それ以外の「置換基を有して 、てもよ 、ァリール」の置換基としては下記置換基群 β力も選択される 1以上の基が挙げられる。 キルォキシ」のシクロアルキル部分は上記「シクロアルキル」と同様である。
「ァリールスルホ -ル」、 「ァリール低級アルキル」のァリール部分は上記「ァリール」 と同様である。
「ヘテロ環式基」とは、 0、 Sおよび Ν力も任意に選択されるへテロ原子を環内に 1以 上有するヘテロ環を包含し、具体的にはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、 ピリダジ -ル、ピリミジ -ル、ピラジュル、トリァゾリル、トリアジ-ル、テトラゾリル、イソ ォキサゾリル、ォキサゾリル、ォキサジァゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジア ゾリル、フリルおよびチェニル等の 5〜6員のへテロアリール;インドリル、イソインドリ ル、インダゾリル、インドリジ -ル、インドリ-ル、イソインドリ-ル、キノリル、イソキノリル 、シンノリニル、フタラジュル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル 、プテリジニル、ベンゾビラ-ル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソォキサゾリル、ベンズ ォキサゾリル、ベンズォキサジァゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベ ンゾチアジアゾリノレ、ベンゾフリノレ、イソベンゾフリノレ、ベンゾチェ二ノレ、ベンゾトリァゾ リル、イミダゾピリジル、トリァゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ビラジノピリダジ -ル、 キナゾリニル、ナフチリジニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロベン ゾチェ-ル等の 2環の縮合へテロ環式基；カルバゾリル、アタリジ-ル、キサンテュル 、フエノチアジ-ル、フエノキサチイ-ル、フエノキサジ -ル、ジベンゾフリル等の 3環 の縮合へテロ環式基；ジォキサ -ル、チイラ-ル、ォキシラエル、ォキサチオラ-ル、 ァゼチジュル、チアニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジ -ル、イミダゾリニル、 ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピぺラジュル、モルホリニル、モルホリ入チ オモルホリニル、チオモルホリ入ジヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロビラ -ル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル等の非芳香族へテロ環式基を 包含する。
ヘテロ環以外の環と縮合して 、る縮合へテロ環式基 (例えばべンゾチアゾリル等） は、いずれの環に結合手を有していてもよい。
Zにおけるヘテロ環式基としてはイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベ ンゾビラ-ル、モルホリ入ピリジル、キノリルおよびピリミジル等が好ましい。
「置換基を有して 、てもよ 、ヘテロ環式基」の置換基は上記「炭化水素環式基」が 置換されて ヽる場合の置換基と同様のものが例示される。
「ヘテロ環ォキシ」、「ヘテロ環チォ」、「ヘテロ環カルボ-ル」、「ヘテロ環スルホ-ル 」のへテロ環部分は上記「ヘテロ環式基」と同様である。
置換基群 αとは（1)ハロゲン；（2)ォキソ；（3)シァノ；（4) -トロ；（5)低級アルキルも しくはヒドロキシで置換されて 、てもよ 、ィミノ；（6)それぞれ置換基群 βから選択され る 1以上の置換可能な基で置換されていてもよい (i)ヒドロキシ、（ii)低級アルキル、 (i ii)低級アルケ -ル、（iv)低級アルコキシ、（V)カルボキシ、（vi)低級アルコキシカル ボ -ル、（vii)ァシル、（viii)アシノレオキシ、（ix)ィミノ、（X)メルカプト、（xi)低級アル キルチオ、（xii)力ルバモイル、（xiii)低級アルキル力ルバモイル、（xiv)シクロアルキ ルカルバモイル、（XV)チォカルバモイル、（xvi)低級アルキルチオ力ルバモイル、（X vii)低級アルキルスルフィニル、 （xviii)低級アルキルスルホニル、 （xix)スルファモイ ル、 （XX)低級アルキルスルファモイルおよび（xxi)シクロアルキルスルファモイル；（7 )それぞれ置換基群 β、低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、保護されてい てもよぃヒドロキシ低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキルスルホ -ルぉ よび Ζまたはァリールスルホ -ルで置換されていてもよい、（i)シクロアルキル、（ii)シ クロアルケ-ル、（iii)シクロアルキルォキシ、（iv)ァミノおよび (V)アルキレンジォキシ ；並びに（8)それぞれ置換基群 |8、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキルおよび Zま たはォキソで置換されていてもよい（i)フエ-ル、（ii)ナフチル、（iii)フエノキシ、 (iv) フエ-ル低級アルコキシ、（V)フエ-ルチオ、（vi)フエ-ル低級アルキルチオ、（vii)フ ェニルァゾ、（viii)ヘテロ環式基、（ix)ヘテロ環ォキシ、（X)ヘテロ環チォ、（xi)へテ 口環カルボ-ルおよび (xii)ヘテロ環スルホ-ルカ なる群である。
置換基群 βとはハロゲン、保護されていてもよいヒドロキシ、メルカプト、低級アルコ キシ、低級アルケ-ル、ァミノ、低級アルキルアミ入低級アルコキシカルボ-ルァミノ 、低級アルキルチオ、ァシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボ-ル、力ルバモイル 、シァ入シクロアルキル、フエ-ル、フエノキシ、低級アルキルフエ-ル、低級アルコ キシフエ-ル、ハロゲノフエ-ル、ナフチルおよびへテロ環式基力 なる群である。 本発明における式 (I)、 (III)、 (IV)または (VI)で示される化合物はその塩であって もよい。塩酸、硫酸、硝酸またはリン酸等の無機酸の塩;酢酸、ギ酸、 ρ—トルエンス ルホン酸、メタンスルホン酸、シユウ酸またはクェン酸等の有機酸の塩；アンモ-ゥム 、トリメチルアンモ -ゥムまたはトリェチルアンモ -ゥム等の有機塩基の塩；ナトリウムま たはカリウム等のアルカリ金属の塩；およびカルシウムまたはマグネシウム等のアル力 リ土類金属の塩等が挙げられる。
化合物 (III)および (IV)は、以下の方法により製造することができる。 A法
[化 11]
Figure imgf000013_0001
(式中、 R1は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していても よ!ヽァリールまたは置換基を有して!/、てもよ!/、ァリール低級アルキルであり、 R2は置 換基を有して 、てもよ 、低級アルキル、置換基を有して 、てもよ 、シクロアルキルま たは置換基を有していてもよいァリールであり、 Halはハロゲンである）
(第 1工程）
化合物（I)をトルエン溶媒中で水、アルコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセ トアミドおよびジメトキシェタン力 なる群力 選択される 1種以上の添加剤存在下、さ らに必要に応じて塩基を添加してスルフィエルハライドィ匕合物 (Π)と反応させて化合 物 (III)を得る。
化合物（Π)は化合物（I) 1モルに対して、約 1モル当量以上、好ましくは約 1. 3モル 当量以上であり、約 3モル当量以下、約 1. 5モル当量以下を使用すればよい。 添加剤としては例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、 n—プロパノ ール、 n—ブタノール、 tーブタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、ジ メトキシェタンまたはそれら力 選択される 2〜3種の混合物等を使用すればよぐ好 ましくは水またはイソプロパノールである。
添加剤の使用量は化合物 (I)および (Π)の量、溶解性、添加剤に対する安定性等 を考慮して設定することが望ましい。例えば、化合物 (I)の重量^ v (g)としたとき、添 加剤は約 0. 5v (ml)以上、好ましくは約 lv (ml)以上であり、約 5v (ml)以下、好まし くは約 2v (ml)以下を使用すればよ!ヽ。
トルエン溶媒の使用量は特に限定されず、反応が可能な溶液またはスラリーを形成 し得る任意の量が使用可能である。例えば、化合物 (I)の重量を v (g)としたとき、溶 媒は約 lv (ml)以上、好ましくは約 2v (ml)以上を使用すればよい。最大量は特に限 定されないが、生産効率の点を考慮すると約 10v(ml)、好ましくは約 8v (ml)、より好 ましくは約 5v (ml)である。
塩基としては例えばトリェチルァミン、ピリジン、ジイソプロピルェチルァミン、水酸化 ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸水素ナトリウム等を用いることができる。塩基は化 合物（I)モルに対し、約 1モル当量以上、好ましくは約 2モル当量以上であり、約 5モ ル当量以下、好ましくは約 4モル当量以下を使用すればよい。
反応は— 20°C〜加熱下、好ましくは約— 10°C〜50°C、さらに好ましくは約 0°C〜2 0°C付近で約 5分〜 10時間、好ましくは約 1時間〜 3時間程度反応させればよい。 得られたィ匕合物 (ΠΙ)は、単離してもよぐ単離せずにそのまま後の工程に供しても ょ 、。単離せずにそのまま次の工程に用いれば連続して作業を行える点で有利であ る。
本工程にお!、て使用する溶媒はトルエンが特に好ま 、が、酢酸エステル類 (酢酸 ェチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピルまたは酢酸イソブチル）、テトラヒドロフラン、ベ ンゼン、キシレン、クロ口ベンゼン、ジクロロメタン等を使用することも可能である。 (第 2工程）
化合物 (ΠΙ)を適当な溶媒中、任意の酸化剤を用いて常法により酸ィ匕反応に付すこ とにより、化合物 (IV)を得る。
溶媒は基質や酸化剤の性質等を考慮して選択することができ、例えばトルエン、ジ メチルホルムアミド、テトラヒドロフランおよび酢酸ェチル等が例示される。
化合物 (ΠΙ)を単離せずに第 1工程で得られた反応溶液のまま酸ィヒ反応に付すこと も可能である。また、第 1工程で得られた反応溶液中の化合物 (ΠΙ)が R1が水素であ る場合には、常法によりィ匕合物 (III)を塩に変換し、水を添加して水溶液中で酸化反 応に付してもよい。好ましくは前工程と同じトルエンを用いる力 または水を溶媒とし て使用する。
溶媒の使用量は特に限定されず、反応が可能な溶液またはスラリーを形成し得る 任意の量が使用可能である。例えば、化合物 (ΠΙ)の重量を v(g)としたとき、溶媒の 最少量は約 lv (ml)、好ましくは約 2v (ml)、より好ましくは約 3v (ml)である。最大量 は特に限定されないが、生産効率の点を考慮すると約 10v(ml)、好ましくは約 8v (m 1)、より好ましくは約 5v (ml)である。
酸化剤は任意のものを使用することができ、例えば過酢酸、 m—クロ口過安息香酸 、過トリフルォロ酢酸、過ヨウ素酸ナトリウム、モノペルォキシフタル酸マグネシウム（M MPP)、過マンガン酸カリウム、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カルシウム、過塩 素酸、亜塩素酸、ォキソン（2KHSO -KHSO ·Κ SO )または O等が例示されるが
5 4 2 4 2
、好ましくは過酸ィ匕水素である。
過酸ィ匕水素は過酸ィ匕水素水として用いればよぐ触媒としてモリブデン酸アンモニ ゥム 4水和物（（NH ) Mo O ·4Η Ο)、タングステン酸ナトリウムまたはその水和物
4 6 7 24 2
等を使用することができる。使用する過酸化物は化合物 (ΠΙ) 1モルに対して、約 0. 5 モル当量以上、好ましくは約 1モル当量以上であり、約 3モル当量以下、好ましくは 2 モル当量以下を使用すればよい。使用する触媒の最少量は化合物 (III) 1モルに対 して約 0. 005モル当量以上、好ましくは約 0. 01モル当量以上であり、約 0. 1モル 当量以下、好ましくは約 0. 06モル当量以下を使用すればよい。
反応温度は、特に制限されないが通常約 0〜： L00°C、好ましくは約 20〜60°Cであ る。
反応時間は、特に制限されないが通常、約 1時間〜 24時間、好ましくは約 1時間〜 5時間である。
反応が完了した後、約 10°C〜50°C、好ましくは約 20°C〜30°Cで硫酸、塩酸等の 酸を加えて約 15分〜 10時間、好ましくは約 30分〜 3時間程度攪拌することにより、 目的化合物 (IV)を晶析させる。その後、常法により洗浄、濾過、乾燥して目的化合 物 (IV)を得ることができる。
後述の比較例で示す通り、化合物 (I)および化合物 (Π)を添加剤非存在下でトル ェン溶媒中で反応させた場合、目的とする化合物 (ΠΙ)の生成率は 50%程度に留ま つた。また、化合物 (I)は結晶形等の要因により反応性が変化し、ロットによりィ匕合物（ III)の生成率が変動することが本発明者らにより確認された。しかし、本発明方法に よれば添加剤存在下で反応させることによりロットの違いによらず当該反応が好適に 安定して進行し、目的化合物 (III)が約 95%という高生成率で安定して得ることがで 化合物 (I)は、特許文献 2で用いられている酢酸ェチルまたはテトラヒドロフランと比 較してトルエンに対する溶解性が低いことが本発明者らにより確認された。このような 状況においては一般的に反応が進行しにくいと予想されるものである力 本発明方 法においては、添加剤を使用することにより極めて高い生成率で目的化合物が得ら れたものである。また、化合物 (Π)は水等に対して不安定であるが、本発明方法によ れば化合物 (Π)が分解することなぐ好適に反応が進行する。
特許文献 1または 2等に記載の方法と比較し、第 1工程および第 2工程の連続ィ匕が 可能であり、環境上使用が好ましくないジクロロメタン等を使用することなぐ安全に 目的化合物が得られるため、工業的製造法として有用である。
B法
上記 A法第 1工程により得られたィ匕合物 (III)が R1が置換基を有していてもよい低 級アルキル、置換基を有して 、てもよ 、ァリールまたは置換基を有して 、てもよ 、ァリ ール低級アルキルである場合、上記 A法第 2工程に先立って加水分解工程に付して 化合物 (nib)を得た後、酸ィ匕反応に付すことができる。
[化 12]
Figure imgf000016_0001
(!Vb)
(式中、 Rlaは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいァ リールまたは置換基を有して 、てもよ 、ァリール低級アルキルであり、 R2は置換基を 有して 、てもよ 、低級アルキル、置換基を有して!/、てもよ 、シクロアルキルまたは置 換基を有して 、てもよ 、ァリールであり、 Halはハロゲンである）
(第 1工程）
上記 A法第 1工程と同様の方法により、化合物 (Ilia)を得る。 (第 2工程）
化合物 (Ilia)を適当な溶媒中、任意の塩基および水を用いて常法により加水分解 することにより化合物 (Illb)を得る。
溶媒は基質や酸化剤の性質等を考慮して選択することができ、例えばトルエン、ジ メチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、キシレン、クロ口ベンゼン、ジクロロメ タン等が例示される。
溶媒の使用量は特に限定されず、反応が可能な溶液またはスラリーを形成し得る 任意の量が使用可能である。例えば、化合物 (Ilia)の重量を v(g)としたとき、溶媒の 最少量は約 lv (ml)、好ましくは約 2v (ml)、より好ましくは約 3v (ml)である。最大量 は特に限定されないが、生産効率の点を考慮すると約 10v(ml)、好ましくは約 8v (m 1)、より好ましくは約 5v (ml)である。こうして調整した溶液に塩基および水を添加する また、第 1工程で得られたィ匕合物 (Ilia)を単離せずに反応溶液のまま、塩基および 水を添カ卩してもよい。
水の添加量は特に限定されないが、例えば、化合物 (Ilia)の重量を v(g)としたとき 、添加する水の最少量は約 lv (ml)、好ましくは約 2v (ml)、より好ましくは約 3v (ml) である。最大量は特に限定されないが、生産効率の点を考慮すると約 lOv(ml)、好 ましくは約 8v (ml)、より好ましくは約 5v (ml)である。第 1工程で得られた化合物（Ilia )を単離せず、反応溶液のまま本工程に付す場合には、添加する水の最少量は反応 溶液の体積の約 0. 5倍、好ましくは約 1倍であり、最大量は約 10倍、好ましくは約 3 倍程度である。
塩基としては水酸ィ匕ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水酸ィ匕カリウム等を用いることが できる。使用する塩基の量は化合物 (Ilia) 1モルに対して、約 1モル当量以上、好ま しくは約 2モル当量以上であり、約 5モル当量以下、好ましくは約 3モル当量以下を使 用すればよい。
反応温度は、特に制限されないが通常約 0〜80°C、好ましくは約 20〜50°Cである 反応時間は、好ましくは約 1時間〜 24時間であり、より好ましくは約 1時間〜 10時 間である。
得られた反応液の水層から化合物 (nib)を単離してもよぐ単離せずにそのまま水 層を次工程に供してもょ 、。単離せずにそのまま次の工程に用いれば連続して作業 を行える点で有利である。
次工程において酸化剤として過酸ィ匕水素を用いる場合には、硫酸、塩酸等の酸を 用いて反応液を予め中性にしておくことにより、好適に酸ィ匕反応を進めることができる
(第 3工程）
上記 A法第 2工程と同様の方法により、目的化合物 (IVb)を得る。
[0022] 上述の特許文献 2には化合物 (I)および化合物 (Π)をカップリングさせて化合物 (II la)を得、それを酸ィ匕して、 R1が低級アルキルである化合物 (IV)を得、それをトランス 体に変換した後に加水分解して化合物 (IVb)を得る方法が開示されている。当該方 法によれば、化合物 (la)から化合物 (IVb)までの収率は 50%程度であり、トランス体 への変換工程におけるロスを除外してもわずか 70%以下の収率にとどまって 、る。ま た、反応中間体をそれぞれ単離し、反応溶媒を酢酸ェチル、ジメチルホルムアミド、ト ルェン、テトラヒドロフラン等種々の溶媒に変更して反応を行っている。
本発明者らは、化合物 (Ilia)が酸性条件下では分解することを発見し、アルカリカロ 水分解を行った後に酸ィ匕反応に付すことにより目的化合物 (IVb)を約 90% (化合物 (I)からの収率)もの高収率で得る方法を見出したものである。本発明方法によれば、 第 1工程〜第 3工程の連続ィ匕が可能であり、ジクロロメタン等も使用しないため、効率 的かつ安全に目的化合物が得られる。
[0023] 上記 A法または B法で得られた化合物 (IVb)に化合物 (V)を反応させること〖こより、 化合物 (VI)を製造することができる。
上記 A法により、 R1が置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有してい てもよ 、ァリールまたは置換基を有して 、てもよ 、ァリール低級アルキルである化合 物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物（以下、当該化合物を化合物 (IVa)とす る）が得られた場合には、予め加水分解により化合物 (IVb)に変換しておく。
[化 13]
Figure imgf000019_0001
(式中、 Rlaが置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいァ リールまたは置換基を有して 、てもよ 、ァリール低級アルキルであり、 R2は置換基を 有して 、てもよ 、低級アルキル、置換基を有して!/、てもよ 、シクロアルキルまたは置 換基を有していてもよいァリールであり、 R3は水素または低級アルキルであり、 Zは置 換基を有して 、てもよ 、低級アルキル、置換基を有して 、てもよ 、低級ァルケ-ル、 置換基を有していてもよいアミ入置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基 を有して!/ヽてもよ!/ヽ炭化水素環式基、または置換基を有して!/ヽてもよ!/ヽヘテロ環式基 である）
化合物 (IVb)に化合物 (V)を反応させることにより化合物 (VI)を得ることができる。 当該反応は上記特許文献 1等に記載のアミド化反応に準じて行えばよ 、。
例えば、化合物 (IVb)と化合物 (V)の酸ハロゲン化物（例えば塩ィ匕チォ -ル、ォキ サリルクロリドまたはォキシ塩化リン等を用いる）、酸無水物、活性化エステル等の活 性化体を適当な溶媒中、約 0°C〜 100°Cで約 3分〜 10時間程度反応させる。
溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジェチルエーテル、ジクロロメ タン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロへキサン、へキサン、クロ口ホルム、酢酸ェ チル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジォキサン、アセトン、ァセトニトリル、水およ びそれらの混合溶媒等が使用可能であり、好ましくはトルエンまたはテトラヒドロフラン である。また必要であれば塩基 (好ましくはトリエチルァミンまたはピリジン等）、塩ィ匕 チォニル、酸ハロゲンィ匕物（例えば塩ィ匕チォニル、ォキサリルクロリドまたはォキシ塩 化リン等）、酸無水物、活性ィ匕エステル等の活性化剤を用いてもよい。
別法として、化合物 (IVb)および化合物 (V)を適当な溶媒 (例えばテトラヒドロフラ ン、ジメチルホルムアミド、ジェチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キ シレン、シクロへキサン、へキサン、クロ口ホルム、酢酸ェチル、酢酸ブチル、ペンタン
、ヘプタン、ジォキサン、アセトン、ァセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等）中、 縮合剤存在下、約 0°C〜100°Cで約 3分〜 10時間程度反応させても目的化合物を 得ることができる。
縮合剤としては例えば 1, 1 カルボ-ルジイミダゾール、ジシクロへキシルカルボ ジイミドまたは水溶性カルボジイミド（1ーェチルー 3— (3'ージメチルァミノプロピル) カルポジイミド)等が使用できる。
Zとして示される基としては、具体的には
[化 14]
Figure imgf000020_0001
等が挙げられる。
こうして得られたィ匕合物 (VI)は NPY Y5受容体拮抗剤として有用である。
以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定す るものではない
実施例 1
[化 15]
.0
H2N、
NaOH
(11-1 )
HCI "C02Et
Et3N,トルエン ""C02EtJ "C02Hj "C02H
(1-1) (llla-1) (lllb-1) (IVb-1 ) 添加剤：水
化合物（I— 1)の塩酸塩 10. 00gにトルエン 40mL、トリエチルァミン 10. 72g、水道 水 20mLをカ卩ぇ 3°Cに冷却した後、化合物（11—1) 7. 45gを 3°Cから 6°Cの間で 65分 かけて滴下した。この反応液を 0°Cから 10°Cで約 60分攪拌した後、分液することによ つて上層 46. 69gを得た (ィ匕合物 (Ilia—I)トルエン溶液)。この反応液に水道水 40 mLと 48%NaOH水溶液 10. 03gを加え、 40°C付近で 2時間攪拌した後、分液する ことによって下層を得、 20%硫酸水 17. 54gを 40°C力も 48°Cで滴下することによつ て pHを 6. 5とした (ィ匕合物 (nib— 1)反応液)。この反応液にタングステン酸ナトリウ ム 2水和物 794mgを加え、 35%過酸化水素水 9. 36gを 32°Cから 52°Cの間で 61分 かけて滴下した。この反応液を 40°C付近で 90分攪拌した後、亜硫酸ナトリウム 8. 00 gを水道水 100gに溶解させた溶液 18. 12gを滴下し、余剰の過酸化物を除去した。 この反応液に 20%硫酸水 12. 32gを 40°Cから 45°Cで滴下することによって pHを 3と し、 2°C付近の温度で 120分攪拌し、反応混合物を濾過後、濾物を 30mLの水道水 で洗浄した。未乾晶を取り出し、減圧下加熱（80°C)乾燥し、 11. 41gの化合物 (IVb 1)を得た (収率 90. 0% 化合物 (I 1)塩酸塩基準)。
化合物（nib— 1)
'H-NMR (CDC1 ,内部標準 TMS, 300MHz)
3
δ 1.05-1.20 (m, 2H), 1.21 (s, 9H), 1.54 (m, 2H), 2.09 (t, 4H, J = 14Hz), 2.28 (tt, 1 H, J = 12.0, 3.6Hz), 3.18 (m, 1H), 3.30 (d, 1H, J = 6.0Hz)
元素分析：
Calcd: C, 53.41; H, 8.56; N, 5.66; S, 12.96 Found: C, 53.21; H, 8.59; N, 5.85; S, 12.57
融点： 180°C付近から分解
実施例 2
[0028] 添加剤：イソプロパノール
ィ匕合物（I 1)塩酸塩 7. OOgにトノレェン 28mL、トリエチノレアミン 7. 50g、イソプロノ ノール 7mLをカ卩ぇ 3°Cに冷却した後、化合物（11—1) 5. 21gを 2°Cから 8°Cの間で 17 分かけて滴下した。この反応液を 0°Cから 10°Cで約 60分攪拌した後、水道水 14mL を添加し分液することによって上層 36. 31gを得た (化合物 (Ilia— 1)トルエン溶液） 。この反応液に水道水 28mLと 48%NaOH水溶液 7. 02gを加え、 25°C付近で 4時 間攪拌した後、分液することによって下層を得、 20%硫酸水 12. 73gを室温付近で 滴下することによって pHを 7. 5とした (ィ匕合物 (nib— 1)反応液)。この反応液にタン グステン酸ナトリウム 2水和物 556mgを加え、 35%過酸化水素水 6. 55gを 40°C力ら 43°Cの間で 59分かけて滴下した。この反応液を 40°C付近で 120分攪拌した後、亜 硫酸ナトリウム 8. 00gを水道水 100gに溶解させた溶液 4. 63gを滴下し、余剰の過 酸ィ匕物をタエンチした。この反応液に 20%硫酸水 8. 39gを室温付近で滴下すること によって pHを 3とし、 2°C付近の温度で約 30分攪拌し、反応混合物を濾過後、濾物 を 2 lmLの水道水で洗浄した。未乾晶を取り出し、減圧下加熱（80°C)乾燥し、 7. 8 6gの化合物 (IVb— 1)を得た (収率 88. 5% 化合物 (I 1)塩酸塩基準)。
実施例 3
[0029] 添加剤：メタノール
ィ匕合物（I 1)塩酸塩 7. OOgにトノレェン 35mL、トリエチノレアミン 7. 50g、メタノーノレ 7mLをカ卩ぇ 3°Cに冷却した後、化合物（11—1) 5. 21gを 2°Cから 9°Cの間で 48分か けて滴下した。さらにトリェチルァミン 7. 50gをカ卩え、化合物（11—1) 5. 21gを 2°Cか ら 9°Cの間で滴下した。さらにトリェチルァミン 7. 50gをカ卩え、化合物（11—1) 5. 21g を 2°Cから 9°Cの間で滴下した。この反応液を 0°Cから 10°Cで約 30分攪拌した後、水 道水 14mLを添力卩し分液することによって上層 46. 57gを得た (ィ匕合物（Ilia— 1)トル ェン溶液)。化合物 (Ilia— 1)の生成率は 94. 5%であった。
[0030] 上記実施例および添加剤を加えな力つた場合の化合物 (Ilia— 1)の生成率を比較 した。
[表 1]
Figure imgf000023_0001
(添加剤量の I Vとは、 基質 1 gに対して l mLであることを示す) 化合物 (Ilia— 1)は単離せず次反応を実施するため、いずれの場合も単離せず反 応液を HPLCにて定量することで生成率を計算した。
添加剤を使用しな 、場合と比較し、添加剤を加えた場合には化合物 (Ilia— 1)の 生成率が著しく向上して 、ることが分かる。
産業上の利用可能性
本発明方法により、化合物 (ΠΙ)および (IV)が安全かつ効率的に製造することが可 能であり、工業的製造法として有用である。

Claims

請求の範囲 [1] 式 (I) :
[化 1]
Figure imgf000024_0001
(式中、 R1は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していても ょ ヽァリールまたは置換基を有して 、てもよ 、ァリール低級アルキル）
で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物をトルエン溶媒中、水、ァ ルコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミドおよびジメトキシェタンからなる 群力 選択される 1種以上の添加剤存在下で式 (Π)：
[化 2]
Figure imgf000024_0002
(式中、 R2は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシ クロアルキルまたは置換基を有して 、てもよ 、ァリールであり、 Halはハロゲンである) で示される化合物と反応させることを特徴とする、式 (ΙΠ)：
[化 3]
(in)
Figure imgf000024_0003
(式中、 R1および R2は前記と同義）
で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の製造方法。
添加剤が水またはイソプロパノールである、請求項 1記載の製造方法。 請求項 1記載の方法により式 (III)で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶 媒和物を得、得られた化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を酸ィヒすること を特徴とする、式 (IV) :
[化 4]
Figure imgf000025_0001
(式中、 R1および R2は前記と同義）
で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の製造方法。
式（Ilia)：
[化 5]
Figure imgf000025_0002
(式中、 Rlaは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいァ リールまたは置換基を有して！/、てもよ 、ァリール低級アルキルであり、 R2は前記と同 我)
で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を加水分解することにより 式（nib)：
[化 6]
Figure imgf000025_0003
(式中、 ITは前記と同義）
で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を得、得られた化合物もし くはその塩またはそれらの溶媒和物を酸ィ匕することを特徴とする、式 (IVb)
[化 7]
Figure imgf000026_0001
(式中、 ITは前記と同義）
で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の製造方法。
[5] 請求項 1記載の方法により式 (Ilia)
[化 8]
Figure imgf000026_0002
(式中、 Rlaおよび R2は前記と同義）
で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を得、得られた化合物もし くはその塩またはそれらの溶媒和物を用いることを特徴とする、請求項 4記載の製造 方法。
[6] 式 (Ilia)および (nib)で示される化合物もしくはその塩を単離することなく反応させて 式 (IVb)で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を得ることを特徴 とする、請求項 5記載の製造方法。
[7] 請求項 3 6の ずれかに記載の方法により式 (IV)または (IVb)で示される化合物 もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を得、得られたィ匕合物もしくはその塩または それらの溶媒和物に、式 (V) :
R3NH-Z (V)
(式中、 R3は水素または低級アルキル； Zは置換基を有して 、てもよ 、低級アルキル 、置換基を有していてもよい低級ァルケ-ル、置換基を有していてもよいアミ入置換 基を有して 、てもよ 、低級アルコキシ、置換基を有して 、てもよ 、炭化水素環式基、 または置換基を有して！/、てもよ 、ヘテロ環式基）
で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を反応させることを特徴と する、式 (VI) :
[化 9]
Figure imgf000027_0001
(式中、 R2、 R3および Zは前記と同義）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の製造 方法。
式（Illb— 1)：
[化 10]
Figure imgf000027_0002
で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物,
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