JP2000204086A - ２―アミノチアゾ―ル誘導体のｚ体の優先的製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ２−アミノチアゾール誘導体のＺ体の優先的
製造方法を提供すること。 【解決手段】 一般式（１） （式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ独立に炭素数１〜５の
低級アルキル基を示す。）で表される２−アルキリデン
−４−ブロモアセト酢酸エステル類とチオ尿素を、反応
温度が−１０〜４５℃の範囲でかつ、反応時間が下記式
（３） ６０×ＥＸＰ（−０．１５×（反応温度［℃］））≦反
応時間［分］≦１８０×ＥＸＰ（−０．１×（反応温度
［℃］）） の範囲で反応させた後にアルカリ水溶液と混合して水層
のｐＨが７以上になるように処理することを特徴とする
一般式（２） （式中、 Ｒ¹およびＲ²は前記と同じ意味を示す。）で
表される２−アミノチアゾール誘導体のＺ体の優先的製
造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬等の中間体、
具体的には、例えば特許第２６１８１１９号公報に記載
の抗生物質の側鎖部分の中間体として有用な（Ｚ）−２
−アミノチアゾール誘導体の優先的製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】２−アミノチアゾール誘導体の従来の製
造方法としては特許第２６１８１１９号公報に４−ブロ
モアセト酢酸メチルとチオ尿素を反応させる方法が記載
されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】２−アミノチアゾール
誘導体は、上記特許に記載されているようにＺ体が有用
な化合物であるが、上記特許に記載の方法では、収率的
には必ずしも満足し得るものではなく、さらなる改良が
望まれていた。そこで本発明者らは、本反応について詳
細な検討を行った結果、２−アミノチアゾール環への環
化反応と（Ｚ）−２−アミノチアゾール誘導体からＥ体
への異性化反応が並行しておきていること、および反応
温度と収率が最大となる反応時間の関係を見出した。さ
らには、反応混合物をアルカリ水で処理することで異性
化反応を停止させることをも見出し、本発明に至った。

【０００４】

【課題を解決するための手段】すなわち本発明は、一般
式（１） （式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ独立に炭素数１〜５の
低級アルキル基を示す。）で表される２−アルキリデン
−４−ブロモアセト酢酸エステル類とチオ尿素を、反応
温度が−１０〜４５℃の範囲でかつ、反応時間が下記式
（３） ６０×ＥＸＰ（−０．１５×（反応温度［℃］））≦反
応時間［分］≦１８０×ＥＸＰ（−０．１×（反応温度
［℃］）） の範囲で反応させた後にアルカリ水溶液と混合して水層
のｐＨが７以上になるように処理することを特徴とする
一般式（２） （式中、 Ｒ¹およびＲ²は前記と同じ意味を示す。）で
表される２−アミノチアゾール誘導体のＺ体の優先的製
造方法を提供するものである。

【０００５】

【発明の実施の形態】本発明の原料の一般式（１）で表
される２−アルキリデン−４−ブロモアセト酢酸エステ
ル類は、例えば、特許第２６１８１１９号公報に記載の
方法に準じて４−クロロアセト酢酸エステルから誘導す
ることができるが、この方法に限定されるわけではな
く、他の方法により得られたものでも使用することがで
きる。

【０００６】一般式（１）で表される２−アルキリデン
−４−ブロモアセト酢酸エステル類におけるＲ¹および
Ｒ²で示される炭素数１〜５の低級アルキル基として
は、具体的にはそれぞれ独立にメチル基、エチル基、ｎ
−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブ
チル基、ｎ−ペンチル基が例示される。

【０００７】かかる一般式（１）で表される２−アルキ
リデン−４−ブロモアセト酢酸エステル類として具体的
には、２−エチリデン−４−ブロモアセト酢酸メチル、
２−エチリデン−４−ブロモアセト酢酸エチル、２−エ
チリデン−４−ブロモアセト酢酸ｎ−プロピル、２−エ
チリデン−４−ブロモアセト酢酸ｉ−プロピル、２−エ
チリデン−４−ブロモアセト酢酸ｎ−ブチル、２−エチ
リデン−４−ブロモアセト酢酸ｔ−ブチル、２−エチリ
デン−４−ブロモアセト酢酸ｎ−ペンチル、２−プロピ
リデン−４−ブロモアセト酢酸メチル、２−プロピリデ
ン−４−ブロモアセト酢酸エチル、２−プロピリデン−
４−ブロモアセト酢酸ｎ−プロピル、２−プロピリデン
−４−ブロモアセト酢酸ｉ−プロピル、２−プロピリデ
ン−４−ブロモアセト酢酸ｎ−ブチル、２−プロピリデ
ン−４−ブロモアセト酢酸ｔ−ブチル、２−プロピリデ
ン−４−ブロモアセト酢酸ｎ−ペンチル、２−ブチリデ
ン−４−ブロモアセト酢酸メチル、２−ブチリデン−４
−ブロモアセト酢酸エチル、２−ブチリデン−４−ブロ
モアセト酢酸ｎ−プロピル、２−ブチリデン−４−ブロ
モアセト酢酸ｉ−プロピル、２−ブチリデン−４−ブロ
モアセト酢酸ｎ−ブチル、２−ブチリデン−４−ブロモ
アセト酢酸ｔ−ブチル、２−ブチリデン−４−ブロモア
セト酢酸ｎ−ペンチル、２−（２−メチルプロピリデ
ン）−４−ブロモアセト酢酸メチル、２−（２−メチル
プロピリデン）−４−ブロモアセト酢酸エチル、２−
（２−メチルプロピリデン）−４−ブロモアセト酢酸ｎ
−プロピル、２−（２−メチルプロピリデン）−４−ブ
ロモアセト酢酸ｉ−プロピル、２−（２−メチルプロピ
リデン）−４−ブロモアセト酢酸ｎ−ブチル、２−（２
−メチルプロピリデン）−４−ブロモアセト酢酸ｔ−ブ
チル、２−（２−メチルプロピリデン）−４−ブロモア
セト酢酸ｎ−ペンチル、２−ペンチリデン−４−ブロモ
アセト酢酸メチル、２−ペンチリデン−４−ブロモアセ
ト酢酸エチル、２−ペンチリデン−４−ブロモアセト酢
酸ｎ−プロピル、２−ペンチリデン−４−ブロモアセト
酢酸ｉ−プロピル、２−ペンチリデン−４−ブロモアセ
ト酢酸ｎ−ブチル、２−ペンチリデン−４−ブロモアセ
ト酢酸ｔ−ブチル、２−ペンチリデン−４−ブロモアセ
ト酢酸ｎ−ペンチル、２−（２，２−ジメチルプロピリ
デン）−４−ブロモアセト酢酸メチル、２−（２，２−
ジメチルプロピリデン）−４−ブロモアセト酢酸エチ
ル、２−（２，２−ジメチルプロピリデン）−４−ブロ
モアセト酢酸ｎ−プロピル、２−（２，２−ジメチルプ
ロピリデン）−４−ブロモアセト酢酸ｉ−プロピル、２
−（２，２−ジメチルプロピリデン）−４−ブロモアセ
ト酢酸ｎ−ブチル、２−（２，２−ジメチルプロピリデ
ン）−４−ブロモアセト酢酸ｔ−ブチル、２−（２，２
−ジメチルプロピリデン）−４−ブロモアセト酢酸ｎ−
ペンチル、２−ヘキシリデン−４−ブロモアセト酢酸メ
チル、２−ヘキシリデン−４−ブロモアセト酢酸エチ
ル、２−ヘキシリデン−４−ブロモアセト酢酸ｎ−プロ
ピル、２−ヘキシリデン−４−ブロモアセト酢酸ｉ−プ
ロピル、２−ヘキシリデン−４−ブロモアセト酢酸ｎ−
ブチル、２−ヘキシリデン−４−ブロモアセト酢酸ｔ−
ブチル、２−ヘキシリデン−４−ブロモアセト酢酸ｎ−
ペンチル等があげられる。

【０００８】チオ尿素の使用量は、一般式（１）で表さ
れる２−アルキリデン−４−ブロモアセト酢酸エステル
類に対して通常、０．５〜１０モル倍、好ましくは０．
９〜５モル倍の範囲である。

【０００９】反応は通常、溶媒中で行われる。溶媒とし
て具体的には、トルエン、ベンゼン、キシレン等の芳香
族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素
類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、
１−クロロブタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化
水素類、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジグライ
ム、トリグライム等のエーテル類、アセトン、メチルエ
チルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−
２−イミダゾリジノン等のアミド類、メタノール、エタ
ノール、１−プロパノール、２−プロパノール等のアル
コール類、水等があげられる。これらの溶媒は単独もし
くは２種類以上を混合して用いられ、その使用量は特に
制限されるものではないが、通常、一般式（１）で表さ
れる２−アルキリデン−４−ブロモアセト酢酸エステル
類に対して０．５〜１００重量倍程度、好ましくは１〜
３０重量倍程度の範囲である。

【００１０】反応は、通常、一般式（１）で表される２
−アルキリデン−４−ブロモアセト酢酸エステル類の溶
液とチオ尿素の溶液を一挙に混合して行われる。一方の
原料溶液を他方の原料溶液に滴下する方法では、副反応
による収率低下をまねき好ましくない。

【００１１】本反応は、発熱反応であるため、反応スケ
ールが小さい場合には、通常のバッチ型の反応でも実施
可能であるが、反応スケールが大きくなった場合には、
通常のバッチ反応では反応温度の制御が困難となる。そ
のような場合には、連続型の反応、例えば所定の反応温
度に調整された反応混合物または溶媒中に、２−アルキ
リデン−４−ブロモアセト酢酸エステル類の溶液および
チオ尿素の溶液を連続的に注入する一方で連続的に反応
混合物を抜き出して後処理する方法、あるいは２−アル
キリデン−４−ブロモアセト酢酸エステル類の溶液およ
びチオ尿素の溶液を連続的に反応管中に注入、混合し
て、得られる反応混合物を直ちに後処理する方法等によ
り実施することができる。

【００１２】反応温度は、通常、−１０〜４５℃の範囲
であり、特に好ましくは０〜３５℃の範囲である。反応
時間は、反応温度により最適時間が異なり、下記式
（３）で定義される範囲であることが好ましい。 ６０×ＥＸＰ（−０．１５×（反応温度［℃］））≦反応時間［分］≦１ ８０×ＥＸＰ（−０．１×（反応温度［℃］）） （３） 反応時間が、式（３）の範囲より短い場合には、原料の
一般式（１）で表される２−アルキリデン−４−ブロモ
アセト酢酸エステル類あるいは反応中間体の目的とする
一般式（２）で表される２−アミノチアゾール誘導体へ
の転化が不十分で収率低下を招き、また、式（３）の範
囲より反応時間が長い場合には、２−アミノチアゾール
への環化反応がほぼ終了しており、（Ｚ）−２−アミノ
チアゾール誘導体からＥ体への異性化反応のみが進行す
る状態となり、２−アミノチアゾール誘導体のＥ／Ｚ比
が不要なＥ体側に片寄り好ましくない。

【００１３】かかる反応後、即座に反応混合物をアルカ
リ水溶液で処理することで目的物の（Ｚ）−２−アミノ
チアゾール誘導体のＥ体への異性化反応を停止させるこ
とができる。ただし、アルカリの使用量が少なすぎると
異性化反応を完全に抑制することができないため、水層
のｐＨが７以上となるようにアルカリを使用するのが好
ましい。

【００１４】アルカリの種類として具体的には、例え
ば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム等があげられる。アルカリ処理後、分液し、有機層
を水あるいは食塩水等で適宜洗浄した後に、濃縮するこ
とで一般式（２）で表される２−アミノチアゾール誘導
体を得ることができる。また、分液水層に一部の生成物
が溶解していることがあるので、これを抽出して有機層
に合わせて処理しても良い。

【００１５】さらに上記で得られた２−アミノチアゾー
ル誘導体からＺ体を単離したい場合には、特許第２６１
８１１９号公報に記載の方法に準じて、アセトン等の溶
媒中で塩酸と反応させれば良い。

【００１６】

【発明の効果】本発明の方法によれば、医薬等の中間体
として有用な２−アミノチアゾール誘導体のＺ体をＥ体
に優先して製造することができる。

【００１７】

【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

【００１８】製造例１ ４−クロロアセト酢酸メチル７５．０１ｇ、プロピオン
アルデヒド４３．４１ｇおよび酢酸２．９９ｇをメチル
イソブチルケトン１０５．７６ｇに溶解し、−３０℃ま
で冷却後、ピペリジン２．５４ｇとメチルイソブチルケ
トン３．４４ｇの混合液を−２７±２℃で３０分かけて
滴下した。同温で２時間保温後、反応混合物に０．３５
％塩酸水２９５．５ｇおよびメチルイソブチルケトン１
０．６ｇを加え、３℃まで昇温した後、分液した。有機
層を０〜５℃で１％炭酸水素ナトリウム水溶液２９５．
５ｇ、水２９５．５ｇの順で洗浄して２−プロピリデン
−４−クロロアセト酢酸メチルの溶液１９２．０３ｇを
得たこの溶液１９１．６８ｇにＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド２０３．４９ｇを加え、１０℃に冷却した。この
混合物に臭化ナトリウム１２２．８０ｇを加え、２２℃
まで昇温し３時間激しく攪拌した。得られた反応液を５
℃まで冷却後、水３５６ｇを加えて洗浄した後に分液
し、２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチルの
メチルイソブチルケトン溶液２０２．２７ｇ（２−プロ
ピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチル８０．８３ｇを
含む）を得た。

【００１９】製造例２ ４−ブロモアセト酢酸メチル５．０ｇ（純度９５．６
％）、プロピオンアルデヒド２．２３ｇおよび酢酸０．
１５ｇをジクロロメタン３４ｇに溶解し、−３０℃まで
冷却後、ピペリジン０．２６ｇとジクロロメタン１．１
８ｇの混合液を−２７±２℃で３０分かけて滴下した。
同温で３．５時間保温後、反応混合物に０．７％塩酸水
１５ｇを加え、３℃まで昇温した後、分液した。有機層
を０〜５℃で１％炭酸水素ナトリウム水溶液１５ｇ、水
１５ｇの順で洗浄後、１５℃以下で減圧濃縮して２−プ
ロピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチルの濃縮液８．
５７ｇ（２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチ
ル５．３１ｇを含む）を得た。

【００２０】実施例１ 製造例１で得た２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢
酸メチルのメチルイソブチルケトン溶液８．１１ｇ（２
−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチル純分３．
２４ｇ）にチオ尿素１．５０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド６．１９ｇに溶かした溶液を一気に注入し、２
０℃で５分間攪拌した。あらかじめ０〜５℃に冷却した
２．７％水酸化ナトリウム水溶液２９．１５ｇとメチル
イソブチルケトン７．９５ｇの混合物中に上記反応混合
物を注入し、さらにメチルイソブチルケトン４．６５ｇ
を加えて分液し、有機層２２．５ｇと水層３８．４ｇを
得た。高速液体クロマトグラフィーにより分析した結
果、有機層には（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−ペンテン酸メチル１．５２ｇと（Ｅ）
−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペン
テン酸メチル０．６８ｇが、水層には（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチ
ル０．０９ｇと（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−ペンテン酸メチル０．０９ｇが含まれ
ており、有機層および水層に含まれる（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチ
ルの合計収率は５６．４％であった。また、Ｅ／Ｚ比は
３２．４／６７．６であった。

【００２１】実施例２〜１２ 反応温度と反応時間を表１に記載の値とする以外は、実
施例１と同様にして反応および後処理を行い、表１の結
果を得た。

【表１】

【００２２】比較例１〜４ 反応温度と反応時間を表２に記載の値とする以外は、実
施例１と同様にして反応および後処理を行い、表２の結
果を得た。

【表２】

【００２３】実施例１３ 製造例２で得た２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢
酸メチルのジクロロメタン溶液８．５７ｇ（２−プロピ
リデン−４−ブロモアセト酢酸メチル純分５．３１ｇ）
にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１４．１６ｇ、ジクロ
ロメタン７．９７ｇを加えた。この混合物にチオ尿素
１．８７ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０．４９
ｇに溶解した溶液を一気に加え、１５℃で１０分攪拌し
た。あらかじめ０〜５℃に冷却した２．７％水酸化ナト
リウム水溶液３６．４ｇとジクロロメタン１３．３ｇの
混合物中に上記反応混合物を注入し、分液した。得られ
た有機層を０〜５℃で３％食塩水４７．７ｇで２回洗浄
し、水層はジクロロメタン１３．３ｇで抽出した。得ら
れた有機層を合わせて１５℃以下で減圧濃縮して ２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸
メチルの濃縮液６．８５ｇを得た。この中に（Ｚ）−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン
酸メチルが２．３３ｇ（収率５１．７％）および（Ｅ）
−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペン
テン酸メチル１．１０ｇが含まれていた。Ｅ／Ｚ比＝２
８／７２。

【００２４】参考例１ 実施例１３で得た２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ペンテン酸メチルの濃縮液６．８０ｇをアセ
トン８．７５ｇに溶解し、−１０℃まで冷却した。この
混合物に−７±３℃で３５％塩酸２．０３ｇを滴下し、
滴下後、同温で１．５時間保温し、濾過した。濾過物を
−１０℃に冷却したアセトン１１．３ｇで洗浄した後、
２０℃で真空乾燥して（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−ペンテン酸メチル塩酸塩・一水
和物２．４０ｇ（原料中の（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルに対する
収率８３．９％）を白色固体として得た。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（１） （式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ独立に炭素数１〜５の
   低級アルキル基を示す。）で表される２−アルキリデン
   −４−ブロモアセト酢酸エステル類とチオ尿素を、反応
   温度が−１０〜４５℃の範囲でかつ、反応時間が下記式
   （３） ６０×ＥＸＰ（−０．１５×（反応温度［℃］））≦反
   応時間［分］≦１８０×ＥＸＰ（−０．１×（反応温度
   ［℃］）） の範囲で反応させた後にアルカリ水溶液と混合して水層
   のｐＨが７以上になるように処理することを特徴とする
   一般式（２） （式中、 Ｒ¹およびＲ²は前記と同じ意味を示す。）で
   表される２−アミノチアゾール誘導体のＺ体の優先的製
   造方法。