HU221600B - 3-Amino-2-merkapto-benzoesav-származékok és eljárások ezek és a köztitermékek elõállítására és a köztitermékek - Google Patents

3-Amino-2-merkapto-benzoesav-származékok és eljárások ezek és a köztitermékek elõállítására és a köztitermékek Download PDF

Info

Publication number
HU221600B
HU221600B HU9603527A HUP9603527A HU221600B HU 221600 B HU221600 B HU 221600B HU 9603527 A HU9603527 A HU 9603527A HU P9603527 A HUP9603527 A HU P9603527A HU 221600 B HU221600 B HU 221600B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
alkyl
alkoxy
compound
halo
Prior art date
Application number
HU9603527A
Other languages
English (en)
Inventor
Beat Jau
Walter Kunz
Original Assignee
Novartis Ag.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag. filed Critical Novartis Ag.
Publication of HU9603527D0 publication Critical patent/HU9603527D0/hu
Publication of HUP9603527A2 publication Critical patent/HUP9603527A2/hu
Publication of HUP9603527A3 publication Critical patent/HUP9603527A3/hu
Publication of HU221600B publication Critical patent/HU221600B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/14—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/02—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of thiols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/02—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of thiols
    • C07C319/12—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of thiols by reactions not involving the formation of mercapto groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/63—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/26—Esters of monothiocarboxylic acids having carbon atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C335/22—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms

Abstract

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek, ezekdiszulfidjai és sói fontos köztitermékek (III) általános képletű,mikrobicid és növényimmunizáló hatású vegyületek előállításához. Az(I) általános képletben X jelentése fluoratom, n értéke 0, 1, 2 vagy3, Z jelentése –CN, –CO–A vagy –CS–A csoport, A jelentése példáulhidrogénatom, –OR1, –SR2 vagy –N(R3)R4 csoport, ahol R1–R4 jelentésehidrogénatom; adott esetben helyettesített maximum 8 szénatomos nyíltláncú telített vagy telítetlen szénhidrogéncsoport; adott esetbenhelyettesített maximum 10 szénatomos gyűrűs telített vagy telítetlenszénhidro- géncsoport; adott esetben helyettesített benzil- vagyfenetilcsoport; adott esetben helyettesített maximum 8 szén- atomosalkanoilcsoport; adott esetben helyettesített benzoilcsoport; adottesetben helyettesített heterociklusos cso- port. A találmány tárgyátképezik a vegyületek előállítására irányuló eljárás és az ebbenkeletkező új köztitermékek és ezek előállítása is. ŕ

Description

A leírás terjedelme 16 oldal (ezen belül 3 lap ábra)
HU 221 600 Bl
A találmány tárgyát (I) általános képletű vegyületek, ezek diszulfidjai és sói, az előállításukra irányuló eljárások és ezek (III) általános képletű, mikrobicid és növényimmunizáló hatású vegyületek előállításához való felhasználása képezi.
Az (I) és a (ΙΠ) általános képletben X jelentése fluoratom, n értéke 0,1,2 vagy 3,
Z jelentése -CN, -CO-A vagy -CS-A csoport,
A jelentése hidrogénatom, -ORj, -SR2 vagy -N(R3)R4 és ebben Rb R2 és R3 hidrogénatom, adott esetben 1-5 halogénatommal helyettesített 1-8 szénatomos alkilcsoport; 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport; 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi-, 1-4 szénatomos acil-oxi-, benzoil-oxi-, hidroxi-, nitro-, ciano-, 1-4 szénatomos alkanoil-, benzoil-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, 1-4 szénatomos dialkil-amino-, piridil-, pirimidinil-, imidazolil-, tiazolil-, 1,2,4-tiadiazolil-, triazolil-, tienil-, furanil-, pirrolil-, morfolinil-, oxazolil-, kinolil-, izokinolil-, benzoxazolil-, kinoxalinil-, benzotiazolil-, benzimidazolil-, indolil- vagy indolinilcsoport és az előbbi csoportoknak megfelelő, részben vagy teljesen hidrogénezett gyűrűs csoport; adott esetben 1-5 halogénatommal helyettesített 3-6 szénatomos alkenilcsoport; 3-6 szénatomos alkinilcsoport; 3-6 szénatomos cikloalkil-; 1-4 szénatomos alkanoilcsoport; fenil-, benzilvagy fenetilcsoport, ahol a fenilcsoportok adott esetben 1-3 halogénatommal, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkil-, halo-(l-2 szénatomos)-alkil-, 1-2 szénatomos alkoxi-, halo-(l-2 szénatomos)-alkoxi- vagy nitrocsoporttal helyettesítettek; vagy adott esetben 1-3 azonos vagy különböző helyettesítővel - amilyen a halogén, 1-2 szénatomos alkil-, halo-metil- vagy nitrocsoport - rendelkező naftil-, benzoil- vagy piridil-, pirimidinil-, imidazolil-, tiazolil-, 1,2,4-tiadiazolil-, triazolil-, tienil-, fúranil-, pirrolil-, morfolinil-, oxazolil-, kinolil-, izokinolil-, benzoxazolil-, kinoxalinil-, benzotiazolil-, benzimidazolil-, indolil- vagy indolinilcsoport és az előbbi csoportoknak megfelelő, részben vagy teljesen hidrogénezett gyűrűs csoport,
R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, fenil- vagy benzilcsoport vagy
R3 és R4 a hordozó nitrogénatommal 5 vagy 6 tagú, 1-2 heteroatomot (O, S és/vagy N) tartalmazó gyűrűt képez, amely adott esetben 1-2 azonos vagy különböző helyettesítővel - amilyen a halogén, 1-3 szénatomos alkil- vagy 1-2 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport - rendelkezik.
A találmány szerinti vegyületek legalább egy bázisos csoportot tartalmaznak, így savaddíciós sókat képezhetnek. Ilyen sók előállithatók például ásványi savakkal (például kénsavval, egy foszforsavval vagy egy hidrogén-halogeniddel), szerves karbonsavakkal (például ecetsavval, oxál-, maion-, maiéin-, fumár- vagy ftálsawal), hidroxi-karbonsavakkal (például aszkorbinsawal, tej-, alma-, borkő- vagy citromsavval), benzoesavval vagy szerves szulfonsavakkal, például metánvagy p-toluolszulfonsawal.
Az -SH csoport vagy egy, a Z helyettesítőben egy savas csoport jelenléte következtében az (I) általános képletű vegyületek ezenkívül bázisokkal is képezhetnek sókat. Bázisokkal képezett megfelelő sók például a fémsók (így egy alkálifémmel vagy alkáliföldfémmel képezett sók, például a nátrium-, kálium- vagy magnéziumsók), vagy az ammóniával, illetve egy szerves aminnal képezett sók; utóbbiak közül a morfolint, piperidint, pirrolidint, a mono-, di- vagy tri-(rövid szénláncú)-alkil-aminokat (amilyen az etil-, dietil-, trietilvagy dimetil-propil-amin), mono-, di- vagy trihidroxi(rövid szénláncú)-alkil-aminokat (például a mono-, divagy trietanol-amint) említhetjük meg. Adott esetben ezenkívül megfelelő belső sók képezhetők.
Az alkilcsoportok egyenes vagy elágazó csoportok lehetnek, a szénatomok száma függvényében; ilyen például a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, szekbutil-, izobutil-, terc-butil-, szek-amil-, terc-amil-, 1-hexil- vagy 3-hexilcsoport.
Az alkenil- vagy alkinilcsoport, például butadienil-, hexatrienil- vagy 2-penten-4-inil-csoport lehet.
Az alkenilcsoport egyenes vagy elágazó láncú alkenilcsoportot jelent, amilyen például az allil-, metallil-, 1-metil-vinil- vagy but-2-en-l-il-csoport. Kitüntetettek a 3-4 szénatomos alkenilcsoportok.
Az alkinilcsoportok egyenes vagy elágazó csoportok lehetnek, a szénatomok száma függvényében; ilyen például a propargil-, but-l-in-l-il- vagy a but-l-iiw3-ilcsoport. Kitüntetett a propargilcsoport. A halogén (haló- vagy Hal) jelentése fluor, klór, bróm vagy jód, előnyösen fluor, klór vagy bróm. ’
A halo-alkil-csoportok azonos vagy különböze halogénatomokat tartalmazhatnak, amilyen például a fluormetil-, difluor-metil-, difluor-klór-metil-, trifluor-metil-, klór-etil-, diklór-metil-, triklór-metil-, 2,2,2-trifluor-etil-, 2-fluor-etil-, 2-klór-etil-, 2,2,2-triklór-etilvagy 3,3,3-trifluor-propil-csoport.
Az alkoxicsoportok például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, n-butil-oxi, szek-butil-oxi-, izobutil-oxi-, terc-butil-oxi-csoportot jelentenek; előnyös a metoxi- és etoxicsoport.
A halo-alkoxi-csoport például difluor-metoxi-, trifluor-metoxi-, 2,2,2-trifluor-etoxi-, 1,1,2,2-tetrafluoretoxi-, 2-fluor-etoxi-, 2-klór-etoxi- vagy 2,2-difluoretoxi-csoport.
A cikloalkilcsoport ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport.
Az alkanoilcsoport egyenes vagy elágazó láncú. Példa erre a formil-, acetil-, propionil- vagy butinilcsoport.
A (III) általános képletű, mikrobicid és növényimmunizáló hatású vegyületek és az ezek előállítására irányuló eljárások ismertek, például az EPA 313 512 alapján. Az ott leírt eljárások azonban nem alkalmasak az üzemi méretű gyártásra, mivel számos reakciólépésből állnak (és ezek közül nem egy bonyolult), így a végkitermelés nem kielégítő.
Szükség van tehát egy új, üzemi méretben előnyösebb eljárásra az ilyen vegyületek előállításához.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek új megközelítést jelentenek a (ΠΙ) általános képletű
HU 221 600 Bl vegyületekhez, mint ezt az 1. reakcióvázlat bemutatja.
A szintézisre az jellemző, hogy a prekurzor könnyen hozzáférhető, a szokásos reagensek alkalmazhatók, és jó kitermelések érhetők el még abban az esetben is, ha a köztiterméket nem különítjük el. Ez az előállítási eljá- 5 rás ugyancsak a találmány tárgyát képezi.
Az 1. reakcióvázlatban
X, n és Z jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott, és
T jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 10 3-6 szénatomos alkenil- vagy alkinil-, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy adott esetben 1-2 halogénatommal, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkil-, halo(1-2 szénatomos)-alkil-, 1-2 szénatomos alkoxi-, halo-(l -2 szénatomos)-alkoxi- vagy nitrocsoporttal he- 15 lyettesített fenil-, benzil- vagy fenetilcsoport.
Az (V) általános képletű prekurzorok üzemi körülmények között előállithatók vagy ismert módon - például a megfelelő nitrovegyületek redukciójával - elkészíthető vegyületek. 20
Az 1. reakcióvázlat szerinti egyes lépések a következők figyelembevételével hajthatók végre:
(1) SCN-T (például metil-izotiocianát/közömbös oldószer, adott esetben sav vagy bázis jelenlétében) vagy SCN-só 25 (2) oxidálószer, például SO2C12 vagy Br2 vagy H2SO4/bróm vagy Cl2 (3) erős vizes bázis, például kálium-hidroxid-oldat, előnyösen közömbös atmoszférában.
Az (1), (2) és (3) reakciót például a következő he- 30 lyen írják le:
- Org. Synth. Coll. Vol. III., p. 76;
- J. Hét. Chem., vol. 17, p. 1325,1980;
-US 5 374 737;
- Ukrain. Him. Zsumal, vol. 22, p. 363, 1956 (Chem. 35 Abstr. 22,4358b, 195η;
(3a) diazotálás/H3PO2 (Synth. Comm. Vol. 10, p. 167, 1980);
(4) diazotálás gyűrűzárással, például salétromossavval (HO-NO) vagy egy szervetlen vagy szerves nitrittel, 40 például nátrium- vagy izoamil-nitrittel (például EPA 313 512);
(4a) például hidrazin/etanol vagy bázisos hidrolízis, vagy a (4) szerint (Synth. Comm. Vol. 10, p. 167,1980);
(4b) például Zn/sav vagy Fe/sav (Heterocyclic Com- 45 pounds, Vol. 7, p. 541-től) vagy H2/katalizátor;
(5) a -COOH csoport átalakítása Z csoporttá, ahol Z jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott, ismert módon - amint ezt a 3. reakcióvázlatban bemutatjuk - hajtható végre. 50
Kitüntetett (I) általános képletű vegyületek azok, amelyek a következő helyettesítőket tartalmazzák:
X fluor, n 0 vagy 1,
Z -CN vagy -CO-A 55
A -ORj vagy -SR2 és
Rj és R2 jelentése hidrogénatom, adott esetben 1-3 halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport; 3-6 szénatomos cikloalkil-, 1-2 szénatomos alkoxiesoport, adott esetben 1-3 halogénatommal helyet- 60 tesített 3-4 szénatomos alkenilcsoport; 3-4 szénatomos alkinilcsoport; fenil-, benzil- vagy fenetilcsoport, ahol a fenilcsoportok adott esetben 1-2 halogénatommal, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkil-, halo(1-2 szénatomos)-alkil-, 1-2 szénatomos alkoxi-, halo-(l-2 szénatomos)-alkoxi- vagy nitrocsoporttal helyettesítettek.
Egy másik eljárással az (I) általános képletű vegyületek a 2. reakcióvázlat szerint állíthatók elő, a megfelelő (VI) általános képletű benzoditiazólium-sókon vagy (VII) általános képletű hidroxi-benzo-ditiazolokon keresztül (Houben-Weyl E8d, Heteroarene (s), Part 4, p.
2.-től és p. 59.-től).
(a) kén-halogenid, például S2C12 vagy SC12 (ahol az (V) általános képletű anilinszármazékot előnyösen a megfelelő hidrokloriddá alakítjuk) közömbös oldószerben, például ecetsavban, 0-120 °C-on (J. Org. Chem.
30, p. 2763,1965; J. Hét. Chem. 3, 518 és 5,1149) (bl) H2O vagy H2O/NaOAc (0-50 °C) (Him. Hét.
Szoed. 9, p. 1205,1979; Synth. Comm. 23, p. 263) (b2) H2O/20-100 °C adott esetben bázissal, amilyen a nátrium-hidrogén-karbonát, nátrium-karbonát vagy híg alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid vagy -oxid-oldat (JACS 68, p. 1594,1946) (c) kén-dihalogenid (például SC12), tionil-halogenid (SPC12) -20-100 °C-on (J. Hét. Chem. 3,518) (d) S/O/I^, ahol L kilépőcsoportot (például halogént^ imidazol-l’-il-vagy 1,2,4-triazol-l-il-csoportot) jelent, pél- I dául tionil-diimidazol vagy SOC12 -30-100 °C-amközömbös oldószerben (J. Org. Chem. 30, p. 2763, Í965). X
A (VI) és (VII) általános képletű benzo-ditiazó- i ílium-sók elkülönítés nélkül, megfelelő körülmények kö- , f zött in situ tovább reagáltathatók (J. Chem. So& p.
2250, 1970; Houben-Weyl E8d, Heteroarene (s),,Part L
4, p. 59.-től, különösen p. 93.-tól) a (III) vagy (Illa) álta- p lános képletű benzotiadiazolok keletkezése közben. | (a) klórozószer, például SOC12 vagy COC12 t (b) M-A (Hl), ahol M jelentése hidrogén, Li, Na, K,
1/2 Mg vagy egy kvatemer ammóniumion és A jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott (c) tionozószer, például foszfor-pentaszulfid vagy 4-metoxi-fenil-tiofoszfonsav-cikloditioanhidrid („Lawessonreagens”) (d) NH3 (e) dehidrálószer, például SOC12 vagy COC12 (f) redukció például katalizátorral és hidrogénnel vagy egy komplex hidriddel, amilyen például a
LíA1H2/OCH2CH2OCH3/2.
Az említett reakciókat ismert módon végezzük, például megfelelő oldószer, hígitószer vagy ezek elegyei távollétében, vagy rendszerint jelenlétében. A reakciót szükség szerint hűtés mellett, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben hajtjuk végre, például a körülbelül -80 °C - a reakcióelegy forráspontja hőmérséklettartományban (előnyösen körülbelül -20 °C-körülbelül +170 °C között) és szükség esetén zárt edényben, nyomás alatt, közömbös gázatmoszférában és/vagy vízmentes körülmények között.
A diazotálást - azaz egy primer amin salétromsavval, vagy egy szervetlen vagy szerves nitrittel való rea3
HU 221 600 Bl gáltatását - előnyösen a -20 °C-+30 °C tartományban végezzük.
Kilépőcsoportok például a következők: fluor, klór, bróm, jód, 1-6 szénatomos alkil-tio-(például metil-, etil- vagy propil-tio-), 1-6 szénatomos alkanoil-oxi(például acetoxi-), halo-(l-6 szénatomos)-alkánszulfonil-oxi-(például metán-, etán- vagy trifluor-metánszulfonil-oxi-), adott esetben helyettesített fenil-szulfoniloxi-(például benzol- vagy p-toluolszulfonil-oxi-), imidazolil-, triazolil-, hidroxicsoport vagy a víz, előnyösen a klór, bróm, jód és a p-toluolszulfonil-oxi-csoport.
Megfelelő bázisok például a következők: alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidok, -hidridek, -amidok, -alkanolátok, -karbonátok; dialkil-amidok vagy alkil-szilil-amidok; alkil-aminok, alkilén-diaminok, adott esetben N-alkilezett, adott esetben telített cikloalkilaminok; bázisos heterociklusos vegyületek; ammónium-hidroxidok és karbociklusos aminok.
Példaként a következőket nevezhetjük meg: nátrium-hidroxid, -hidrid, -amid, -metanolét vagy -karbonát; kálium-terc-butanolát és -karbonát; lítium-diizopropil-amid; kálium-bisz(trimetil-szilil)-amid; kalciumhidrid; trietil-amin, trietilén-diamin, ciklohexil-amin, N-ciklohexil- N,N-dimetil-amin; Ν,Ν-dietil-anilin, piridin, 4-(N,N-dimetil-amino)-piridm, N-metil-morfolin, benzil-trimetil-ammónium-hidroxid, N-metil-morfolin, benzil-trimetil-ammónium-hidroxid és 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-5-én (DBU).
A reagenseket közvetlenül összehozhatjuk, azaz oldószer vagy higítószer hozzáadása nélkül, például olvadékban. Rendszerint azonban előnyös egy közömbös oldószer vagy higítószer, vagy ezek elegyei hozzáadása. Az ilyen oldószerre vagy hígítószerre példa
- aromás, alifás vagy aliciklusos szénhidrogének és halogénezett szénhidrogének, például benzol, toluol, xilol, klór-benzol, bróm-benzol, petroléter, hexán, ciklohexán, metilén-klorid, kloroform, diklór-etán vagy triklór-etán, - éterek, például dietil-éter, terc-butil-metiléter, tetrahidrofurán vagy dioxán,
- ketonok, például aceton vagy metil-etil-ketonok,
- alkoholok, például metanol, etanol, propanol, butanol, etilénglikol vagy glicerin,
- észterek, például etil-acetát vagy butil-acetát,
- amidok, például Ν,Ν-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid, N-metil-piirolidon vagy hexametil-foszforsav-triamid,
- nihilek, például acetonitril, és
- szulfoxidok, például dimetil-szulfoxid.
Feleslegben vett bázisok, például a trietil-amin, piridin, N-metil-pirrolidon vagy az Ν,Ν-dietil-anilin ugyancsak alkalmazhatók oldószerként vagy hígítószerként. A reakció végrehajtható fázisátviteli katalízis keretében is, szerves oldószerben, például metilén-kloridban vagy toluolban, vizes lúgoldat - például nátium-hidroxid-oldat - jelenlétében. Fázisátvivő katalizátorként például tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfát alkalmazható.
A jellegzetes reakciókörülmények a példákból ismerhetők meg.
A találmány tárgyát képezik továbbá a következő előállítási eljárások, amelyekben az (1)-(6) pontban említett képletek esetében a helyettesítők jelentése az 1. reakcióvázlat szerinti.
(1) Eljárás (I) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet egy erős bázis vizes oldatával reagáltatunk, és a kapott (la) általános képletű vegyületet vagy sóját tovább reagáltatjuk (I) általános képletű vegyületek előállítására.
(2) Eljárás (la) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet egy erős bázis - különösen káliumhidroxid vagy nátrium-hidroxid - vizes oldatával reagáltatunk 120-150 °C hőmérsékleten 1-5 bar (1 bar= 105 Pa) nyomáson.
(3) Eljárás (III) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet egy (la) általános képletű vegyület vagy sója előállítására egy erős vizes bázissal reagáltatunk és ezt a) salétromossawal, vagy egy szerves vagy szervetlen nitrittel végzett diazotálással egy (Illa) általános képleté vegyületté és ez utóbbit egy (III) általános képletű vegyületté alakítjuk át, vagy ii) egy (I) általános képleté vegyületté alakítjuk áfe és ez utóbbit salétromossawal vagy egy szerves vagy szervetlen nitrittel végzett diazotálással egy (III) általános képleté vegyületté alakítjuk át.
(4) Eljárás (lila) általános képleté vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képleté vegyületet egy (la) általános képleté vegyület vagy sója előállítására egy erős vizes bázissal reagáltatunk, ésrezt közvetlenül, elkülönítés nélkül salétromossawal, Vágy egy szerves vagy szervetlen nitrittel végzett diazotálással egy (Illa) általános képleté vegyületté alakítjuk át, mimellett az első reakciólépést kálium-hidroxitf-oldatban 120-170 °C hőmérsékleten 1-5 bar nyomáson végezzük és a diazotálást különösen nátrium-nitrittel végezzük.
(5) Eljárás (I) általános képleté vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (VI) általános képleté vegyületet semleges vagy bázisos körülmények között hidrolizálunk.
(6) Eljárás (II) általános képleté vegyületek vagy sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (V) általános képleté vegyületet SCN-T-vel vagy egy SCN-sóval reagáltatunk oldószerben, adott esetben sav vagy bázis jelenlétében, és az így kapott (IV) általános képleté vegyületet oxidálószerrel (ilyen például a SO2C12, Br2, H2SO4/bróm vagy Cl2) reagáltatjuk.
Az első reakciólépésben előnyösen egy 1-6 szénatomos alkil-izotiocianátot alkalmazunk; megfelelő oldószerek például a vízmentes karbonsavak (például a hangyasav vagy az ecetsav); alkoholok (például az etanol és az izopropanol); ketonok, éterek és halogénezett szénhidrogének.
A két reakciólépést különösen előnyösen azonos oldószerben - például ecetsavban - hajtjuk végre, a (IV) általános képleté vegyület elkülönítése nélkül.
A találmány tárgyát képezik továbbá a (II) és (IV) általános képleté köztitermékek vagy sóik, amelyekben X jelentése fluoratom,
HU 221 600 Bl n értéke 0,1,2 vagy 3,
T jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenil- vagy alkinil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, vagy adott esetben 1-2 halogénatommal, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkil-, halo(1-2 szénatomos)- alkil-, 1-2 szénatomos alkoxi-, halo-(l-2 szénatomos)-alkoxi- vagy nitrocsoporttal helyettesített fenil-, benzil- vagy fenetilcsoport,
Z jelentése -CN, -CO-A vagy -CS-A csoport,
A jelentése hidrogénatom, -ORj, -SR2 vagy -N(R3)R4 csoport, ahol
R1-R4 jelentése az 1. igénypont szerinti (I) általános képletre megadott, kivéve
- az olyan (II) és (IV) általános képletű vegyületeket, amelyekben Z jelentése -COOC2H5, n=0 és T jelentése hidrogénatom (ezeket már leírták, 1. Ukrain. Him. Zsur. Vol. 22, p. 363, 1956 és Chem. Abstr. 22, p. 4358b, 1957).
Preparatív példák
1. példa
3-Amino-2-merkapto-benzoesav (lal)
28,9 g (85%-os) kálium-hidroxidot 38 ml vízben oldunk és csepegtetve, nitrogénatmoszférában 20 perc alatt keverés és jéggel való hűtés közben - úgy, hogy a belső hőmérséklet ne emelkedjék 25 °C fölé - hozzáadjuk 3,5 g 2-amino-benzotiazol-7-karbonsav-metil-észter 38 ml dioxánnal elkészített oldatához. A keveréket ezután 140 °C fürdőhőmérsékleten visszafolyató hűtő alatt forraljuk, a reakció vége felé a belső hőmérsékletet 170 °C-ra emeljük és a dioxánt leszállóhűtő segítségével desztilláljuk. A keveréket 0 °C-ra hűtjük, nitrogénatmoszférában szüljük, és a maradékot 30 ml jeges vízzel öblítjük át. A szűrletből pH 5,5-re való savanyítás, erőteljes hűtés és maximum 0 °C-on végzett keverés, 8:2 etil-acetát:tetrahidrofurán eleggyel végzett extrahálás és tömény NaCl-oldattal való mosás segítségével különíthető el a cím szerinti vegyület. A diszulfidképzódés veszélye miatt a szűrletben lévő káliumsót (kálium3-amino-2-merkapto-benzoát) előnyösen közvetlenül tovább reagáltatjuk
2. példa
Benzo-1,2,3-tíadiazol- 7-karbonsav
A 17,6 mmol 2-amino-benzotiazol-7-karbonsav-metil-észter előbbi hidrolíziséből származó kálium-3-amino-2-merkapto-benzoát szűrt vizes oldatát 31,6 ml cc. kénsav hozzáadásával (nitrogénatmoszférában, maximum 0 °C-on) megsavanyítjuk, alapos hűtés és erőteljes keverés közben. A felszín alá csepegtetve maximum 10 °C-on hozzáadjuk 1,28 g (18,6 mmol) nátrium-nitrit 3,4 ml vízzel képezett oldatát, majd a keveréket 4 órán át keverjük, miközben a hőmérsékletet hagyjuk körülbelül 25 °C-ra emelkedni. A képződött csapadékot szüljük, jeges vízzel mossuk, tetrahidrofüránban felvesszük, és aktív szénnel való kezelés után kevés szilikagélen szűrjük át. A szűrlet bepárlása után 2,64 g (a két lépésre számítva 88%) 232-233 °C olvadáspontú nyers, cím szerinti vegyületet kapunk. A HPLCelemzés legalább 83% cím szerinti vegyülettartalmat mutat; körülbelül 8-17% izomer benzo-1,2,3-tiadiazol-7-karbonsav van jelen. Dioxánból végzett átkristályosítással a tiszta cím szerinti vegyületet kapjuk; olvadáspont 239-240 °C.
3. példa
Benzo-1,2,3-tíadiazol- 7-karbonsav-klorid
290 g benzo-1,2,3-tiadiazol-7-karbonsavat 1,6 liter toluolban szuszpendálunk. Hozzáadunk 3,5 ml dimetilformamidot és 129 ml tionil-kloridot, és az elegyet 80-90 °C-on keverjük, miközben a gázfelszabadulás előrehaladásával a szuszpenzió oldattá alakul át. A reakció befejeződésekor az oldatot lehűtjük és kevés Hyflón szűrjük át. A maradékot toluollal öblítjük át és a szűrletet bepároljuk. 297 g (93%) nyers savkloridot kapunk, amely közvetlenül tovább reagáltatható.
4. példa
Benzo-1,2,3-tíadiazol-7-tiokarbonsav-S-metíl-észter
60,7 g (1,26 mól) metil-merkaptánt 1450 ml metilén-kloridban oldunk és ehhez 0 °C-on hozzáadunk 210 ml trietil-amint és 2,1 g 4-dimetil-amino-piridint. Csepegtetve, hűtés közben, 0-5 °C-on hozzáadunk 250,1 g (1,26 mól) előbbi savkloridot 1,2 liter metilénkloridban oldva és az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Jeges vizet adunk hozzá, a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk, és az egyesített szerves kivonatokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szilikagélen szűrjük és bepároljuk. 236 g (89%) benzo-1,2,3-tiadiazoí-7-tiokarbonsav-S-metil-észter marad vissza; olvadáspont 132-134 °C.
5. példa
3-Amino-benzoesav-metíl-észter
500 ml metanolt -5 °C-ra hűtünk és csepegtetve, keverés közben hozzáadunk 130 ml (1,78 mól) tionilkloridot, majd a keveréket 0 °C-on 15 percen át alaposan keverjük. Ugyanezen a hőmérsékleten 70 g (0,5 mól) szilárd 3-amino-benzoesavat adagolunk, az elegyet 15 percen át keverjük és felmelegítjük, majd a képződött oldatot egy éjjelen át 70 °C-on tartjuk. Bepároljuk, a maradékhoz etil-acetátot és jeges vizet adunk és a pH-t telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával 7,5-re állítjuk be. A terméket etilacetáttal extraháljuk, a kivonatokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 69,8 g (92,2%) tiszta metil-észtert kapunk, olaj alakjában, amely állás közben kristályosodik. Olvadáspont 37-38 °C.
6. példa
3-Tiokarbamido-benzoesav-metil-észter
11,3 g 3-amino-benzoesav-metil-észtert 75 ml klórbenzolban oldunk és az oldatot beadagoljuk egy reakcióedénybe. Csepegtetve, -5-0 °C között 15 perc alatt hozzáadunk 2,07 ml cc. (96%) kénsavat és 5 percen át folytatjuk a keverést. Ezután részletekben maximum 0 °C-on hozzáadunk 6,8 g nátrium-tiocianátot és az ele5
HU 221 600 BI gyet további 15 percen át keveijük. 0,2 ml 15-korona5-étert adagolunk, az elegyet 100 °C fürdőhőmérsékleten 10 órán át keveijük és lehűtjük. A képződött csapadékot szüljük és háromszor mossuk vízzel. 13,5 g (85,9%) cim szerinti vegyületet kapunk; olvadáspont 171-172 °C.
7. példa
2-Amino-benzotiazol-7-karbonsav-metil-észter
8,4 g 3-tiokarbamido-benzoesav-metil-észtert 120 ml klór-benzolban szuszpendálunk. 0 °C-on 2,2 ml - 30 ml klór-benzolban - adunk hozzá, 1 óra alatt, maximálisan alapos keverés mellett, majd a keverést a szobahőmérséklet eléréséig folytatjuk. 4 órán át 70 °C-on tartjuk az elegyet, majd lehűtjük, kevés dietil-étert adunk hozzá és a csapadékot kiszűtjük. Alaposan összekeverjük 70 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, ismét kiszűijük és vízzel mossuk 7,7 g (88%) nyersterméket kapunk; olvadáspont 231-232 °C. A HPLCelemzés több, mint 83% tiszta cim szerinti vegyület jelenlétére mutat 8-18% izomer 2-amino-benzotiazol-5karbonsav-metil-észter mellett. A terméket etil-acetátban szuszpendáljuk, a szuszpenziót rövid időn át 70 °C-on tartjuk, lehűtjük 30 °C-ra és szüljük. A tiszta cím szerinti vegyületet kapjuk; olvadáspont 250 °C-nál magasabb.
Ha a reakciót klór-benzol helyett ecetsavban végezzük, a nem kivánt 2-amino-benzotiazol-5-karbonsav-metil-észter mennyisége csak körülbelül 5%.
8. példa
Benzo-l,2,3-tiadiazol-7-karbonsav közvetlen előállítása 2-amino-benzotiazol-5-karbonsav-metil-észterből
1,3 kg 2-amino-benzotiazol-7-karbonsav-metil- észtert 4 órán át 120 °C/l-2 bar körülmények között 3,5 kg 50%-os KOH-ban tartunk, majd a keveréket 0-5 °C-on vizes sósavval semlegesítjük. Ehhez az oldathoz 0-10 °C-on 40%-os vizes nátrium-nitrit-oldatot adagolunk, a kicsapódó terméket kiszűrjük, mossuk és szárítjuk. 1,03 kg benzo-l,2,3-tiadiazol-7-kaibonsavat kapunk; olvadáspont 230-233 °C (a 2 lépés elméleti kitermelésének 91%-a).
9. példa
Benzo-l,2,3-tiadiazol-7-karbonsav közvetlen előállítása 2-metil-amino-benzotiazol-7-karbonsavból
150 g 2-metil-amino-benzotiazol-7-karbonsavat (92,7%) 596 g 47%-os KOH-ban szuszpendálunk és a szuszpenziót autoklávban 155 °C/1,7-1,8 bar nyomáson tartjuk 12 órán át, majd 20-25 °C-on végzett szűréssel derítjük. A szűrletet csepegtetve hozzáadjuk 635 g 37%-os sósavhoz és 50 ml metanolt adagolunk. A szuszpenzióhoz csepegtetve -10—5 °C-on 200 g 30%-os vizes nátrium-nitrit-oldatot adunk és az elegyet -5-0 °C-on 2 órán át tartjuk, hogy a reakció teljesen végbemenjen. Szívatással végzett szűréssel és vízzel való mosással 112 g cím szerinti nyersterméket kapunk; olvadáspont 260-260 °C. A HPLCelemzés 90-93% tiszta cím szerinti vegyület jelenlétére mutat.
10. példa
A 3-amino-2-merkapto-benzoesav előállítása
1,3 g 2-amino-7-metoxi-karbonil-benzoesav-metilésztert hozzáadunk 3,4 g 50%-os kálium-hidroxid-oldathoz, nitrogénatmoszférában, keverés közben és a keveréket 120 °C-on 12 órán át bombacsőben tartjuk. Lehűtjük; további 1,3 g 50%-os kálium-hidroxid-oldatot adunk hozzá nitrogénatmoszférában és a keveréket további 4 órán át 150 °C-on tartjuk. Ezután lehűtjük és csepegtetve, közömbös atmoszférában 0 °C-on híg kénsavoldathoz adjuk, amíg pH 5,5 értéket érünk el. A képződött csapadékot kiszűrjük és jeges vízzel mossuk. Nagyvákuumban való szárítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk - olvadáspont 255-258 °C -, amely a tömegspektrum-adatai alapján a megfelelő diszulfid nyomait tartalmazza.
11. példa
A 3-(N’-metil-tio-karbamido)-benzoesav előállítása
279,6 g 3-amino-benzoesav, 164,1 g metil-izotiocianát és 1000 g 100%-os ecetsav keverékét 80-85 °C-ra melegítjük. A hőmérséklet 20 perc alatt további melegítés nélkül 95-100 °C-ra emelkedik és tiszta oldat képződik, amelyből a tennék lassan kristályosodik ki. A szuszpenziót 2 órán át 90-100 °C-on tartjuk, majd 15-20 °Cra hűtjük, szívatással szűrjük és a szűrőn maradt anyagot ecetsavval mossuk. 404 g cím szerinti, 99,5% tisztaságú terméket kapunk; olvadáspont 190-191 °C, bomlás köz- ben. Kitermelés az elméleti 95,7%-a. I
12. példa }
A 2-metil-amino-benzotiazol-7-karbonsav előállítása
163 g bróm oldatát 50 g 100%-os ecetsavban csepegtetve, 2 óra alatt, 45-50 °C-on hozzáadjuk egy szuszpenzióhoz, amely 212 g 3-(N’-metil-tioureido)-benzoesavat j = és 500 g 100%-os ecetsavat tartalmaz. A keveréket 2,5 óra alatt 90-100 °C-ra melegítjük fel és további 2 órán át hagyjuk reagálni, amíg a gázfelszabadulás be nem fejeződik. Csökkentett nyomáson 80-85 °C-on további 150 g ecetsavat desztillálunk, majd 200 g vizet adagolunk és a keverék pH-ját 30%-os nátrium-hidroxid-oldat csepegtetve való hozzáadásával 2-re állítjuk be.
Szivatásos szűrés (70-80 °C-on) és vízzel való mosás után 179,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 330 °C fölötti. A HPLC-elemzés arra mutat, hogy 94,6% cím szerinti vegyület van jelen 3-4% izomer 2-metil-amino-benzotiazol-5-karbonsav mellett.
Kitermelés az elméleti 81,5%-a.
13. példa ;
A 2-metil-amino-benzotiazol-7-karbonsav előállítása a köztitermék elkülönítése nélkül (egyedényes reakció) g 3-amino-benzoesavat 250 g 100%-os ecetsavban szuszpendálunk, és ehhez csepegtetve,
75-80 °C-on 50 perc alatt hozzáadjuk 39,2 g metil-izotiocianát 50 g 100%-os ecetsavval elkészített oldatát.
Átmenetileg oldat képződik, amelyből lassan, kristályos alakban kiválik a 3-(N’-metil-tioureido)-ben- t zoesav. A reakcióelegyet a reakció teljes lefolyása érdekében 2 órán át állni hagyjuk, majd 50 °C-ra hűtjük és r csepegtetve, 2 óra alatt 45-50 °C-on hozzáadjuk 81,5 g
HU 221 600 Bl bróm 50 g 100%-os ecetsawal képezett oldatát. A keveréket 2 óra alatt 90-100 °C-ra melegítjük és 2 órán át állni hagyjuk a reakció teljes lefolyása érdekében, amelyet a gázfejlődés megszűnése jelez. Csökkentett nyomáson 75-80 °C-on 160 g ecetsavat desztillálunk, a 5 maradékhoz 200 g vizet adunk és csepegtetve 67 g 30%-os nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk. A keveréket 75-80 °C-on szívatással szűrjük és a maradékot vízzel mossuk. 73 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 330° feletti. A HPLC-elemzés arra mutat, hogy a cím szerinti vegyület 97% mennyiségben van jelen 0,7% izomer 2-metil-amino-benzotiazol-5-karbonsav mellett. Kitermelés az elméleti 68%-a.
14. példa
3-Amino-2-merkapto-benzoesav-metil-észter g benzo-l,2,3-tiadiazol-7-karbonsav-metil-észtert ml dioxánban oldunk és az oldatot 0,5 g (5%-os) palládium/szén fölött 160°-on hidrogénezzük 150 bar kiindulási nyomás mellett. Miután a kiindulási anyag teljesen átalakult, a katalizátort szűrjük, dioxánnal átöbíitjük, a szűrletet bepároljuk - kerülve a levegővel való érintkezést - és a maradékot szilikagélen tisztítjuk (hexán: etil-acetát 6:4). Ezzel az eljárással 174-175 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapunk.
A következő táblázatokban felsorolt vegyületeket a példákban leírtakhoz hasonlóan állíthatjuk elő.
1. táblázat (I) általános képletű vegyületek
A vegyület színia (X)» Z Fizikai adat/olvadáspont
1.1 4-F -COOCHj
1.2 5-F -COOCHj
1.3 6-F -COOCHj 125-127 °C (diszulfid)
1.4 4,6-di-F -COOCHj
1.5 4,5-di-F -COOCHj
1.6 5,6-di-F -COOCHj
1.7 4,5,6-tri-F -COOCHj
1.8 H -COOCHj 174-175°C
1.9 H -COOCH2H3
1.10 H —COOC3H7—n
1.11 H -COOCjH7-í
1.12 H -COOCjHjj-n
1.13 4-F -COOC2H5
1.14 6-F -COOC2Hj
1.15 5-F -COOC2H5
1.16 H -COSCHj
1.17 H -CN
1.18 H -COOH 255-258 °C
1.19 4-F -COOH
1.20 5-F -COOH
1.21 6-F -COOH
1.22 4,6-di-F -COOH
1.23 4,5,6-tri-F -COOH
1.24 5-F -CN
1.25 H COO-K+
HU 221 600 Bl
2. táblázat (H) általános képletű vegyületek
A vegyület száma Wn Z T Fizikai adat/olvadáspont
2.1 4-F -COOCHj H 263-264 °C
2.2 5-F -COOCHj H
2.3 6-F -COOCHj H
2.4 4,6-di-F -COOCHj H
2.5 4,5-di-F -COOCHj H
2.6 5,6-di-F -COOCHj H
2.7 4,5,6-tri-F -COOCHj H
2.8 H -COOCHj H >250 °C
2.9 H -COOCjHj CHj
2.10 H -COOCjH7-n terc-butil
2.11 H -COOCjH7-í H
2.12 H -COOC6H,3-n H
2.13 4-F -COOC2H5 H
2.14 6-F -COOCjHj H
2.15 5-F -COOCjHj H
2.16 H -COSCHj H
2.17 4-F -COSCHj H
2.18 H -COOH -CHj >330 °C
2.19 H -COOH c2h5
2.20 H -COOH i-propil
2.21 6-F -COOH CHj
2.22 H -COOH benzil
2.23 4,5,6-tri-F -COOH H
2.24 5-F -CN H
2.25 H -CN H
3. táblázat (III) általános képletű vegyületek
A vegyület száma (X), Z Fizikai adat/olvadáspont
3.1 4-F -COOCHj 133-134 °C
3.2 5-F -COOCHj
3.3 6-F -COOCHj 122-125 °C
3.4 4,6-di-F -COOCHj
3.5 4,5-di-F -COOCHj
3.6 5,6-di-F -COOCHj
3.7 4,5,6-tri-F -COOCHj
3.8 H -COOCHj
3.9 H -COOC2Hj
3.10 H -COOC3H7-n
3.11 H -COOC3H7-í
3.12 H -COOCjHu-n
3.13 4-F -COOC2H5
3.14 6-F -cooc2h5
3.15 5-F -cooc2h5
HU 221 600 Bl
3. táblázat (folytatás)
A vegyület száma (X)„ Z Fizikai adat/olvadáspont
3.16 H -COSCHj 131-132 °C
3.17 4-F -COSCHj 138-140 °C
3.18 H -COOH 232-233 °C
3.19 4-F -COOH 224-226 °C
3.20 5-F -COOH 232-235 °C
3.21 6-F -COOH 222-223 °C
3.22 4,6-di-F -COOH
3.23 4,5,6-tri-F -COOH
3.24 5-F -CN
3.25 4-F -CO-C1 75-78 °C
4. táblázat (IV) általános képletű vegyületek
A vegyület száma (X)„ Z T Fizikai adat/olvadáspont
4.1 4-F -COOCHj H 163-165 °C
4.2 5-F -COOCH3 H
4.3 6-F -COOCHj H
4.4 4,6-di-F -COOCHj H
4.5 4,5-di-F -COOCHj H
4.6 5,6-di-F -COOCHj H
4.7 4,5,6-tri-F -COOCHj H
4.8 H -COOCHj H 171-172 °C
4.9 H -COOC2Hs H
4.10 H —COOC3H7 ~ Π CHj
4.11 H -COOCjHj-i terc-butil
4.12 H —COOCgH^-n H
4.13 4-F COOCjH, H
4.14 6-F -COOCjHj H
4.15 5-F -COOCjHj H
4.16 H -COSCHj H
4.17 4-F -COSCHj H
4.18 H -COOH CHj 190-191 °C
4.19 4-F -COOH CHj
4.20 5-F -COOH CjHj
4.21 6-F -COOH i-propil
4.22 4,6-di-F -COOH CHj
4.23 4,5,6-tri-F -COOH benzil
4.24 5-F -CN H
4.25 H -CHO H
5. táblázat (VI) általános képletű vegyületek
A vegyület száma (X)n Z Hal Fizikai adat/olvadáspont
5.1 H -COOH Cl >250 °C
5.2 H -COOCHj Cl
HU 221 600 Bl
5. táblázat (folytatás)
A vegyület száma (X)„ Z Hal Fizikai adat/olvadáspont
5.3 H -COOC2H5 Cl
5.4 H -COC1 Cl
5.5 H -CHO Cl
5.6 H -COOH F
5.7 6-F -COOH F
5.8 6-F -COC1 Cl
5.9 H -COOC3H7-n Cl
5.10 6-Br -COOH Br
5.11 H -COSCHj Cl
5.12 H -COSCjHj Cl
5.13 H -CN Cl
5.14 6-C1 -COOH Cl
5.15 6-F -CN F
5.16 4-F -COOH Cl
5.17 5-F -COOCHj Cl
5.18 4,6-di-F COOCHj Cl
5.19 4,5,6-tri-F -COOH Cl
5.20 6-Br -COOCHj Cl
5.21 H -COOCHj C1O4
5.22 H -COOH C1O4
5.23 H -COOH bf4
6. táblázat (VII) általános képletű vegyületek
A vegyület száma (Χλ, Z Fizikai adat/olvadáspont
6.1 H -COOH >290 °C
6.2 H -COOCHj
6.3 H -COOC2Hj
6.4 H -COC1
6.5 H -CHO
6.6 H -COOH
6.7 6-F -COOH
6.8 6-F -COC1
6.9 H —COOC 3H7 — π
6.10 6-Br -COOH
6.11 H -COSCHj
6.12 H -COSC2H5
6.13 H -CN
6.14 6-C1 -COOH
6.15 6-F -CN
6.16 4-F -COOH
6.17 5-F -COOCHj
6.18 4,6-di-F -COOCHj
6.19 4,5,6-tri-F -COOH
6.20 6-Br -COOCHj
HU 221 600 Bl

Claims (18)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyületek, diszulfidjaik és sóik; a képletben
    X jelentése fluoratom, n értéke 0,1,2 vagy 3,
    Z jelentése -CN, -CO-A vagy -CS-A csoport,
    A jelentése hidrogénatom, -ORj, -SR2 vagy -N(R3)R4 és ebben Rb R2 és R3 hidrogénatom, adott esetben 1-5 halogénatommal helyettesített 1-8 szénatomos alkilcsoport; 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport; 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi-,
    1-4 szénatomos acil-oxi-, benzoil-oxi-, hidroxi-, nitro-, ciano-, 1-4 szénatomos alkanoil-, benzoil-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, 1-4 szénatomos dialkil-amino-, piridil-, pirimidinil-, imidazolil-, tiazolil-, 1,2,4-tiadiazolil-, triazolil-, tienil-, furanil-, pirrolil-, morfolinil-, oxazolil-, kinolil-, izokinolil-, benzoxazolil-, kinoxalinil-, benzotiazolil-, benzimidazolil-, indolil- vagy indolinilcsoport, és az előbbi csoportoknak megfelelő, részben vagy teljesen hidrogénezett gyűrűs csoport; adott esetben 1-5 halogénatommal helyettesített 3-6 szénatomos alkenilcsoport; 3-6 szénatomos alkinilcsoport; 3-6 szénatomos cikloalkil-; 1-4 szénatomos alkanoilcsoport; fenil-, benzil- vagy fenetilcsoport, ahol a fenilcsoportok adott esetben 1-3 halogénatommal, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkil-, halo-(l-2 szénatomos)-alkil-, 1-2 szénatomos alkoxi-, halo-(l-2 szénatomos)-alkoxi- vagy nitrocsoporttal helyettesítettek; vagy adott esetben 1-3 azonos vagy különböző helyettesítővel - amilyen a halogén, 1-2 szénatomos alkil-, halo-metil- vagy nitrocsoport - rendelkező naftil-, benzoil- vagy piridil-, pirimidinil-, imidazolil-, tiazolil-, 1,2,4-tiadiazolil-, triazolil-, tienil-, fúranil-, pirrolil-, morfolinil-, oxazolil-, kinolil-, izokinolil-, benzoxazolil-, kinoxalinil-, benzotiazolil-, benzimidazolil-, indolil- vagy indolinilcsoport, és az előbbi csoportoknak megfelelő, részben vagy teljesen hidrogénezett gyűrűs csoport,
    R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, férni- vagy benzilcsoport, vagy
    R3 és R4 a hordozó nitrogénatommal 5 vagy 6 tagú, 1-2 heteroatomot (O, S és/vagy N) tartalmazó gyűrűt képez, amely adott esetben 1-2 azonos vagy különböző helyettesítővel - amilyen a halogén, 1-3 szénatomos alkil- vagy 1-2 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport - rendelkezik, azon vegyületek kivételével, melyekben n értéke Ο, Z -CN, vagy -CONH2 vagy -COOH csoport.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
    X jelentése fluoratom, n 0 vagy 1,
    Z -CN vagy-CO-A
    A -ORj vagy -SR2 és
    Rt és R2 hidrogénatom, adott esetben 1-3 halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoport; adott esetben 1-3 halogénatommal helyettesített 3-4 szénatomos alkenilcsoport; 3-4 szénatomos alkinilcsoport; 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy fenil-, benzil- vagy fenetilcsoport, ahol a fenilcsoportok adott esetben 1-2 halogénatommal, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkil-, halo-(l-2 szénatomos)alkil-, 1-2 szénatomos alkoxi-, halo-(l-2 szénatomos)-alkoxi- vagy nitrocsoporttal helyettesítettek.
  3. 3. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet - a képletben
    X, n és Z jelentése az 1. igénypont szerinti (I) általános képlettel kapcsolatban megadott, és
    T jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-,
    3-6 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos alkinil-,
    3-6 szénatomos cikloalkil- vagy adott esetben 1-2 halogénatommal, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkil-, halo(1-2 szénatomos)-alkil-, 1-2 szénatomos alkoxi-, halo-(l-2 szénatomos)-alkoxi-vagy nitrocsoporttal helyettesített fenil-, benzil- vagy fenetilcsoport egy erős vizes bázissal reagáltatunk, és a kapott (la) általános képletű vegyületben vagy sójában a -COOH csoportot ismert módon Z csoporttá alakítjuk át.
  4. 4. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képlet körébe tartozó (la) általános képletű vegyületek j vagy sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II),1 általános képletű vegyületet - a képletben
    X, n és Z jelentése az 1. igénypont szerinti (I) általános [ képlettel kapcsolatban megadott, és r
    T jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-,
    3-6 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos alkinil-,
    3-6 szénatomos cikloalkil- vagy adott esetben 1 -2 ha- * logénatommal, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkil-, hatatl-2 szénatomos)-alkil-, 1-2 szénatomos alkoxi-,, halo-(l-2 szénatomos)-alkoxi-vagy nitrocsoporttal helyettesített fenil-, benzil- vagy fenetilcsoport egy erős vizes bázissal reagáltatunk.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy erős vizes bázisként kálium- vagy nátrium-hidroxid-oldatot alkalmazunk.
  6. 6. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 120-150 °C hőmérsékleten és (1 -5) 105 Pa nyomáson hajtjuk végre.
  7. 7. Eljárás (ΠΙ) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben X, n és Z az 1. igénypont szerinti (I) általános képlettel kapcsolatban megadott, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet amelyben
    X, n és Z jelentése az 1. igénypont szerinti (I) általános i képlettel kapcsolatban megadott, és T jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-,
    3-6 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos alkinil-,
    3-6 szénatomos cikloalkil- vagy adott esetben 1-2 halogénatommal, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkil-, hata(1-2 szénatomos)-alkil-, 1-2 szénatomos alkoxi-, halo-(l -2 szénatomos)-alkoxi- vagy nitrocsoporttal helyettesített fenil-, benzil- vagy fenetilcsoport - £ egy, az 1. igénypont szerinti (I) általános képlet körébe tartozó (la) általános képletű vegyület vagy sója előállí- r tására egy erős vizes bázissal reagáltatunk, és ezt
    HU 221 600 Bl
    i) salétromossavval, vagy egy szerves vagy szervetlen nitrittel végzett diazotálással egy (Qla) általános képletű vegyületté - amelyben a helyettesítők jelentése az 1. igénypont szerinti (I) általános képlettel kapcsolatban megadott - és ez utóbbit egy (III) általános képletű vegyületté alakítjuk át, vagy ii) egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületté alakítjuk át, és ez utóbbit salétromossavval, vagy egy szerves vagy szervetlen nitrittel végzett diazotálással egy (ΙΠ) általános képletű vegyületté alakítjuk át.
  8. 8. Eljárás (Illa) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - amelyben
    X, n és Z jelentése az 1. igénypontban (I) általános képlettel kapcsolatban megadott, és T jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos alkinil-, 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy adott esetben 1-2 halogénatommal, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkil-, halo(1-2 szénatomos)-alkil-, 1-2 szénatomos alkoxi-, halo-(l-2 szénatomos)-alkoxi- vagy nitrocsoporttal helyettesített fenil-, benzil- vagy fenetilcsoport egy (la) általános képletű vegyület vagy sója előállítására egy erős vizes bázissal reagáltatunk, és ezt közvetlenül, elkülönítés nélkül salétromossavval, vagy egy szerves vagy szervetlen nitrittel végzett diazotálással egy (Illa) általános képletű vegyületté alakítjuk át, ahol a képletekben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az első reakciólépést kálium-hidroxid-oldatban 120-150 °C hőmérsékleten (1-5)-105 Pa nyomáson végezzük, és a diazotálást nátrium-nitrittel hajtjuk végre.
  10. 10. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet - amelyben
    X, n és Z jelentése az 1. igénypont szerinti (I) általános képlettel kapcsolatban megadott semleges vagy bázisos körülmények között hidrolizálunk.
  11. 11. Eljárás (II) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (V) általános képletű vegyületet SCN-T-vel vagy egy SCN-sóval reagáltatunk oldószerben, adott esetben sav vagy bázis jelenlétében, és az így kapott (TV) általános képletű vegyületet oxidálószerrel, amilyen például a SO2C12, Br2, H2SO4/bróm vagy Cl2 reagáltatjuk; a képletekben X, n, Z és T jelentése a 3. igénypontban megadott.
  12. 12. All. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az első reakciólépésben metil-izocianátot és a második lépésben Br2-t használunk, és mindkét reakciólépést vízmentes karbonsavban, a (IV) általános képletű vegyület elkülönítése nélkül hajtjuk végre.
  13. 13. (II) általános képletű vegyületek vagy sóik; e képletben
    X jelentése fluoratom, n értéke 0,1,2 vagy 3,
    T jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-,
    2- 6 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos alkinil-,
    3- 6 szénatomos cikloalkil vagy adott esetben 1-2 halogénatommal, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkil-, halo(1-2 szénatomos)-alkil-, 1-2 szénatomos alkoxi-, halo-(l-2 szénatomos)-alkoxi- vagy nitrocsoporttal helyettesített fenil-, benzil- vagy fenetilcsoport,
    Z jelentése -CN, -CO-A vagy -CS-A csoport,
    A jelentése hidrogénatom, halogénatom, -ORb -SR2 vagy -N(R3)R4 csoport,
    Rj-R, jelentése hidrogénatom; adott esetben helyettesített maximum 8 szénatomos nyílt láncú telített vagy telítetlen szénhidrogéncsoport; adott esetben helyettesített maximum 10 szénatomos gyűrűs telített vagy telítetlen szénhidrogéncsoport; adott esetben 1-2 halogénatommal, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkil-, halo-(l-2 szénatomos)-alkil-, 1-2 szénatomos alkoxi-, halo(1-2 szénatomos)-alkoxi- vagy nitrocsoporttal helyettesített benzil- vagy fenetilcsoport; adott esetben helyettesített maximum 8 szénatomos alkanoilcsoport; adott esetben helyettesített benzoilcsoport; adott esetben helyettesített piridil-, pirimidinil-, imidazolil-, tiazolil-, 1,2,4-tiadiazolil-, triazolil-, tienil-, feranil-, pirrolil-, morfolinil-, oxazolil-, kinolil-, izokinolil-, benzoxazolil-, kinoxalinil-, benzotiazolil-, benzimidazolil-, indolil- vagy indolinilcsoport, és az előbbi csoportoknak megfelelő, részben vagy teljesen hidrogénezett gyűrűs csoportot képez, amely heteroatomként 1-3 O-, Sés/vagy N-atomot tartalmaz, vagy R3 és R4 a hordozó nitrogénatommal együtt 5 vagy 6 tagú, adott esetben he-; lyettesített piridil-, pirimidinil-, imidazolil-, tiazolil1,2,4-tiadiazolil-, triazolil-, tienil-, feranil-, pirrolil-, morfolinil-, oxazolil-, kinolil-, izokinolil-, benzoxar zolil-, kinoxalinil-, benzotiazolil-, benzimidazolil-, indolil- vagy indolinilcsoport, és az előbbi csoportoknak megfelelő, részben vagy teljesen hidrogénezett gyűrűs csoportot képez, amely heteroatomként 1-3 O-, Sés/vagy N-atomot tartalmaz, azon vegyületek kivételével, amelyekben
    Z jelentése -COOH vagy -COOC2H5, n értéke 0 és T jelentése hidrogénatom.
  14. 14. A13. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben X fluoratom n 0 vagy 1
    T hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport Z -CN vagy -CO-A A -ORb -SR2 vagy -N(R3)R, és Rj—R4 az 1. igénypontban meghatározott.
  15. 15. A14. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben A -OR! vagy -SR2 és
    R] és R2 hidrogénatom, adott esetben 1-3 halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoport; adott esetben 1-3 halogénatommal helyettesített 3-4 szénatomos alkenilcsoport; 3-4 szénatomos alkinilcsoport; 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport; fenil-, benzil- vagy fenetilcsoport, ahol a fenilcsoportok adott esetben 1-2 halogénatommal, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkil-, halo-(l-2 szénatomos)-alkil-, 1-2 szénatomos alkoxi-, halo-(l-2 szénatomos)-alkoxi- vagy nitrocsoporttal helyettesítettek.
  16. 16. A 15. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben n 0
    HU 221 600 Bl
    T hidrogénatom vagy metilcsoport Z -CO-A A -ORj és
    Rj hidrogénatom, adott esetben 1-3 halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy 5 1-2 szénatomos alkoxi-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, vagy fenil-, benzil- vagy fenetilcsoport, ahol a fenilcsoportok adott esetben 1-2 halogénatommal, hidroxi-,
    1-4 szénatomos alkil-, halo-(l-2 szénatomos)-alkil-,
    1-2 szénatomos alkoxi-, halo-(l-2 szénatomos)-al- 10 koxi- vagy nitrocsoporttal helyettesítettek.
  17. 17. (TV) általános képletű vegyületek és sóik; a képletben
    X jelentése fluoratom, n értéke 0,1,2 vagy 3,
    T jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-,
    3-6 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos alkinil-,
    3-6 szénatomos cikloalkil- vagy adott esetben 1-2 halogénatommal, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkil-, halo-(l-2 szénatomos)-alkil-, 1-2 szénatomos alkoxi-, halo-(l-2 szénatomos)-alkoxi- vagy nitrocsoporttal helyettesített fenil-, benzil- vagy fenetilcsoport,
    Z jelentése -CN, -CO-A vagy -CS-A csoport, és A jelentése az 1. igénypontban megadott, kivéve azokat a vegyületeket, amelyekben Z jelentése -COOC2H5, N=0 és T jelentése hidrogénatom.
  18. 18. A17. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben n 0
    T hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport Z -CO-A A -ORi és
    Rj hidrogénatom, adott esetben 1-3 halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 15 1-2 szénatomos alkoxi-; 3-6 szénatomos cikloalkilvagy fenil-, benzil- vagy fenetilcsoport, ahol a fenilcsoportok adott esetben 1-2 halogénatommal, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkil-, halo-(l-2 szénatomos)-alkil-, 1-2 szénatomos alkoxi-, halo-(l-2 szénatomos)-al20 koxi- vagy nitrocsoporttal helyettesitettek.
HU9603527A 1995-12-21 1996-12-19 3-Amino-2-merkapto-benzoesav-származékok és eljárások ezek és a köztitermékek elõállítására és a köztitermékek HU221600B (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH363795 1995-12-21
US08/770,353 US5770758A (en) 1995-12-21 1996-12-20 3-amino-2-mercaptobenzoic acid derivatives and processes for their preparation

Publications (4)

Publication Number Publication Date
HU9603527D0 HU9603527D0 (en) 1997-02-28
HUP9603527A2 HUP9603527A2 (en) 1997-09-29
HUP9603527A3 HUP9603527A3 (en) 1999-04-28
HU221600B true HU221600B (hu) 2002-11-28

Family

ID=25693502

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9603527A HU221600B (hu) 1995-12-21 1996-12-19 3-Amino-2-merkapto-benzoesav-származékok és eljárások ezek és a köztitermékek elõállítására és a köztitermékek

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5770758A (hu)
EP (1) EP0780372B3 (hu)
JP (1) JP4217924B2 (hu)
KR (1) KR100470887B1 (hu)
CN (2) CN1078888C (hu)
AT (1) ATE208760T1 (hu)
AU (1) AU713526B2 (hu)
BR (1) BR9606092A (hu)
CA (1) CA2193460C (hu)
CZ (1) CZ291857B6 (hu)
DE (1) DE69616956T3 (hu)
DK (1) DK0780372T3 (hu)
ES (1) ES2168121T7 (hu)
HU (1) HU221600B (hu)
IL (3) IL133900A (hu)
MX (2) MXPA02000515A (hu)
PL (1) PL187885B1 (hu)
PT (1) PT780372E (hu)
RU (1) RU2176241C2 (hu)
SK (1) SK283840B6 (hu)
ZA (1) ZA9610774B (hu)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6002013A (en) * 1995-12-21 1999-12-14 Novartis Corporation 3-amino-2-mercaptobenzoic acid derivatives and processes for their preparation
GB9724586D0 (en) * 1997-11-20 1998-01-21 Rhone Poulenc Agriculture New herbicides
RU2391341C2 (ru) 2002-09-25 2010-06-10 Мемори Фармасьютиклз Корпорейшн Индазолы, бензотиазолы, бензоизотиазолы, их получение и применение
DE10313887A1 (de) * 2003-03-27 2004-10-28 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Verfahren zum selektiven Gewinnen von Gold aus goldhaltigen Materialien
PL2368553T3 (pl) 2003-04-08 2015-05-29 Progenics Pharm Inc Preparaty farmaceutyczne zawierające metylonaltrekson
NZ544674A (en) * 2003-07-10 2009-03-31 Achillion Pharmaceuticals Inc Substituted arylthiourea derivatives useful as inhibitors of viral replication
NZ550534A (en) 2004-03-25 2009-07-31 Memory Pharm Corp Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, and preparation and uses thereof
AR057035A1 (es) 2005-05-25 2007-11-14 Progenics Pharm Inc SíNTESIS DE (R)-N-METILNALTREXONA, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y USOS
AR057325A1 (es) 2005-05-25 2007-11-28 Progenics Pharm Inc Sintesis de (s)-n-metilnaltrexona, composiciones farmaceuticas y usos
WO2007103250A2 (en) * 2006-03-02 2007-09-13 Mallinckrodt Inc. Thiadiazole compounds and their use in phototherapy
AU2008233129B2 (en) 2007-03-29 2014-03-20 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof
ES2540551T3 (es) 2007-03-29 2015-07-10 Wyeth Llc Antagonistas de receptores opioides periféricos y usos de los mismos
JP2010522756A (ja) 2007-03-29 2010-07-08 プロジェニックス ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 結晶形およびその使用
CN101959892B (zh) 2008-02-06 2014-01-08 普罗热尼奇制药公司 (r),(r)-2,2’-二-甲基纳曲酮的制备和用途
CA2676881C (en) 2008-09-30 2017-04-25 Wyeth Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof
CN101492429B (zh) * 2008-12-10 2010-12-15 上海泰禾(集团)有限公司 一种苯并-[1，2，3]-噻二唑-7-甲酸三氟乙酯的提纯方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4150140A (en) * 1976-12-23 1979-04-17 The Upjohn Company Benzothiazolyl oxanic acids, esters and salts
DE2757924A1 (de) * 1977-12-24 1979-07-05 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von vinylchlorid-polymerisaten
DE3601286A1 (de) * 1986-01-17 1987-07-23 Consiglio Nazionale Ricerche Sammelmittel fuer die selektive flotation von blei- und zinkerzen und verfahren zu deren herstellung
DE19775050I2 (de) * 1987-08-21 2010-12-16 Syngenta Participations Ag Benzothiadiazole und ihre Verwendung in Verfahren und Mitteln gegen Pflanzenkrankheiten.
DK0384889T3 (da) * 1989-02-21 1993-11-15 Ciba Geigy Ag Middel til beskyttelse af planter mod sygdomme
EP0529600B1 (de) 1991-08-30 1996-11-06 Hoechst Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von 2-Aminobenzthiazolen
JPH0690518A (ja) * 1992-09-09 1994-03-29 Toshiba Corp 地絡継電器
JP3310104B2 (ja) * 1994-04-04 2002-07-29 三新化学工業株式会社 ２−アミノチオフェノール類の製造方法
WO1996011906A1 (en) * 1994-10-17 1996-04-25 Novartis Ag Process for the preparation of substituted 3-aminobenzonitriles

Also Published As

Publication number Publication date
AU713526C (en) 1997-06-26
CA2193460A1 (en) 1997-06-22
SK283840B6 (sk) 2004-03-02
CZ377396A3 (en) 1997-07-16
KR100470887B1 (ko) 2005-03-14
AU7640496A (en) 1997-06-26
EP0780372B1 (en) 2001-11-14
US5770758A (en) 1998-06-23
CZ291857B6 (cs) 2003-06-18
EP0780372A3 (en) 1997-09-17
IL133900A (en) 2004-07-25
DK0780372T3 (da) 2002-03-11
JPH09235279A (ja) 1997-09-09
PT780372E (pt) 2002-04-29
ZA9610774B (en) 1997-06-30
HU9603527D0 (en) 1997-02-28
CA2193460C (en) 2007-03-27
JP4217924B2 (ja) 2009-02-04
PL187885B1 (pl) 2004-10-29
HUP9603527A3 (en) 1999-04-28
PL317601A1 (en) 1997-06-23
CN1163491C (zh) 2004-08-25
CN1392144A (zh) 2003-01-22
AU713526B2 (en) 1999-12-02
IL119819A0 (en) 1997-03-18
RU2176241C2 (ru) 2001-11-27
DE69616956T2 (de) 2002-06-20
EP0780372A2 (en) 1997-06-25
BR9606092A (pt) 1998-09-01
MX9606665A (es) 1997-06-28
IL119819A (en) 2004-07-25
CN1078888C (zh) 2002-02-06
MXPA02000515A (es) 2002-09-17
DE69616956D1 (de) 2001-12-20
SK163696A3 (en) 1997-10-08
DE69616956T3 (de) 2014-01-30
HUP9603527A2 (en) 1997-09-29
CN1156722A (zh) 1997-08-13
ATE208760T1 (de) 2001-11-15
ES2168121T3 (es) 2002-06-01
IL133900A0 (en) 2001-04-30
ES2168121T7 (es) 2013-09-24
EP0780372B3 (en) 2013-05-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU221600B (hu) 3-Amino-2-merkapto-benzoesav-származékok és eljárások ezek és a köztitermékek elõállítására és a köztitermékek
DK149623B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af alfa-hydroxycarboxylsyreamider
JP3850838B2 (ja) トランス−４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸誘導体の製造方法
MXPA96006665A (en) Derivatives of 3-amino-2-mercaptobenzoico acid and processes for its preparation
JP4502280B2 (ja) スルファミンカルボン酸誘導体の製造方法
JPH0231075B2 (hu)
US6380422B1 (en) 3-amino-2-mercaptobenzoic acid derivatives and processes for their preparation
US6498265B2 (en) 3-amino-2-mercaptobenzoic acid derivatives and processes for their preparation
KR100471948B1 (ko) 3-아미노-2-머캅토벤조산유도체및이들의제조방법
WO1998032736A1 (fr) Procede de production de derives d'acide benzylsuccinique
PL211016B1 (pl) Sposób wytwarzania cyklicznych diketonów
US6002013A (en) 3-amino-2-mercaptobenzoic acid derivatives and processes for their preparation
JP2008169161A (ja) メチレンジスルホネート化合物の製造方法
KR20070090937A (ko) 2-(피라졸-1-일)피리딘 유도체
US4147876A (en) Easily hydrolyzable esters of 4-(2-carboxyethyl)phenyl trans-4-aminomethylcyclohexanecarboxylate and process of use
KR100467552B1 (ko) 약제의 제조에 중간체로서 유용한 4-(4-옥소사이클로헥실)벤즈아미드
KR790000808B1 (ko) 티아졸 유도체의 제조법
JPH05345783A (ja) アデニン誘導体の製造方法
JP2000204086A (ja) ２―アミノチアゾ―ル誘導体のｚ体の優先的製造方法
JPH045255A (ja) フェノキシアルカンカルボン酸誘導体の製造方法
JPH0559026A (ja) イミノチアゾリン誘導体の製造法およびその製造中間体
JPS62283966A (ja) Δ↑２−１，２，４−トリアゾリン−５−オン誘導体及びその製造方法
JP2004067662A (ja) クロモン誘導体の製造方法
KR20010068677A (ko) 3-할로메틸세펨의 제조방법
JPS6036412B2 (ja) α−ブロモ（ｐ−アシルオキシフエニル）酢酸

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: SYNGENTA PARTICIPATIONS AG, CH

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees