KR790000808B1 - 티아졸 유도체의 제조법 - Google Patents

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내용 없음.

Description

티아졸 유도체의 제조법

본 발명은 신규 티아졸 유도체 및 그의 염의 제조법에 관한 것이다.

상기 티아졸 유도체 및 약물학적으로 허용되는 이들의 염과 대응하는 에스테르는 다음과 같은 일반식으로 표시된다.

상기 식에서, A는 산소, 유황, 이미노 또는 NR₃이고(여기서 R₃은 알킬, 알케닐, 사이클로알킬알킬 또는 아랄킬이다.)

R₁은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬알킬 또는 아랄킬이고,

R₂는 하이드록시, 에스테르잔기 또는 OM(여기서, M은 알칼리 금속, 1 당량의 알칼리토금속, 제2구리 또는 알루미늄 양이온이다.)

n은 0 또는 1의 정수이고,

티아졸환은 알킬 또는 할로겐 중에서 선정된 1 또는 2개의 치환기를 가지며,

벤젠환은 할로겐, 알킬, 알콕시 또는 트리플루오로메틸 중에서 선정된 1 또는 2개의 치환기를 가진다.

본 발명의 방법에 사용되는 직쇄 및 측쇄의 C_1-5알킬을 모두 지칭하는 알킬기의 예로서는 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-틸, 펜틸, i-펜틸 등이 있다. C_1-5알케닐기를 지칭하는 알키닐키의 예로서는 비닐, 알릴, 메탈릴, 1-펜테닐, 2-이소펜페닐 등이 있다. C_3-5알키닐기를 지칭하는 알키닐기의 예로서는 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-펜티닐 등이 있다. C_3-6사이클로알킬에 의해 치환된 알킬기를 지칭하는 사이클로알킬알킬의 예로서는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜릴 및 사이클로헥실 등이 있다. 아랄알킬기는 벤질, 펜에틸기 등을 의미한다. 에스테르산기는 예를 들면 C_1-5알콕시(예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, 부톡시, t-부톡시), 아랄킬옥시(예, 페녹시, 톨릴옥시나프틸옥시), 사이클로알킬옥시(예, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시, 사이클로헵틸옥시), 아닐리노, N-C_1-5-알킬아닐리노(예, N-메틸아닐리노, N-에틸 아닐리노, N-프로필아닐리노, N-부틸아닐리노)등이다. 할로겐은 염소, 불소, 취소 및 옥소를 의미한다. 알칼리금속은 나트륨, 칼륨 및 리륨을 의미하며, 알킬리토금속은 칼슘, 마그네슘 및 바륨을 의미한다. 이상의 정의는 이하 기술 본 명세서의 기재에 사용된다. 상기 일반식 [Ⅰ]에서

는 티아졸환 또는 벤젠환을 치환시킬 수 있다. 상기 일반식[Ⅰ]의 티아졸 유도체는 신규하며, 우수한 항염증, 항류우머티즘 및 진통작용과 지방감소 작용을 갖는다. 이들은 포유동물에 있어서 염증 또는 지방혈증의 치료에 유용하다.

그러므로, 본 발명의 주목적은 구조식[Ⅰ]의 신규 티아졸 유도체를 제공하는 것이며, 다른 목적은 항염증, 항류우머티즘, 진통 및 지방 감소 작용을 나타내는 티아졸 유도체 및 약물학적으로 허용되는 이들의 염을 제공하고자 함에 있다.

목적 화합물[Ⅰ]의 예로서는 다음과 같은 것이 있다.

2-페녹시-4-티아졸카르본산,

2-페녹시-5-티아졸카르본산,

2-페녹시-5-메틸-4-티아졸카르본산,

2-페녹시-4-메틸-5-티아졸카르본산,

2-(4-클로로페녹시)-4-티아졸카르본산,

2-(4-클로로페녹시)-5-티아졸카르본산,

2-(4-클로로페녹시)-5-메틸-4-티아졸카르본산,

2-(4-클로로페녹시)-4-메틸-5-티아졸카르본산,

2-(4-메틸페녹시)-4-메틸-5-티아졸카르본산,

2-(3-트리플루우메틸페녹시)-4-메틸-5-티아졸카르본산,

2-(2,3-디메틸페녹시)-4-메틸-5-티아졸카르본산,

2-페닐티오-5-메틸-4-티아졸카르본산,

2-페닐티오-4-메틸-5-티아졸카르본산,

2-(2-페녹시-4-티아졸린)초산,

2-(2-페녹시-4-메틸-5-티아졸릴)초산,

2-(2-페닐티오-4-티아졸릴)초산,

2-(2-페닐티오-4-메틸-5-티아졸릴)초산,

2-(2-아닐리노-4-티아졸릴)초산,

2-[2-(N-메틸아닐리노)-4-티아졸릴]초산,

2-[2-(N-메틸아닐리노)-5-티아졸릴]초산,

2-[2-(N-메틸아닐리노)-4-메틸-5-티아졸릴]초산,

2-[2-(N-알릴아닐리노)-4-티아졸릴]초산,

2-[2-(N-알릴아닐리노)-5-티아졸릴]초산,

2-[2-(N-알릴아닐리노)-4-메틸-5-티아졸릴]초산,

2-[2-(N-사이클로프로필메틸아닐리노)-4-티아졸릴]초산,

2-[2-(N-벤질아닐리노)-4-티아졸릴]초산,

2-(2-페녹시-4-티아졸릴)프로피온산,

2-(2-페녹시-5-티아졸릴)프로피온산,

2-(2-페녹시-5-메틸-4-티아졸릴)프로피온산,

2-(2-페녹시-4-메틸-5-티아졸릴)프로피온산,

2-[2-(4-클로로페녹시)-4-티아졸릴]프로피온산,

2-[2-(4-클로로페녹시)-5-티아졸릴]프로피온산,

2-[2-(4-클로로페녹시)-5-메틸-4-티아졸릴]프로피온산,

2-[2-(4-클로로페녹시)-4-메틸-5-티아졸릴]프로피온산,

2-[2-(4-메틸페녹시)-4-메틸-5-티아졸릴]프로피온산,

2-[2-(3-트리플루오로메틸페녹시)-4-메틸-5-티아졸릴]프로피온산,

2-[2-(2,3-디메틸페녹시)-4-메틸-5-티아졸릴]프로피온산,

2-(2-페닐티오-4-메틸-5-티아졸릴)프로피온산,

2-(2-아닐리노-4-메틸-5-티아졸릴)프로피온산,

2-[2-(3-트리플루오로메틸아닐리노)-4-메틸-5-티아졸릴]프로피온산,

2-[2-(N-메틸아닐리노)-4-티아졸릴]프로피온산,

2-[2-(N-메틸아닐리노)-5-티아졸릴]프로피온산,

2-[2-(N-메틸아닐리노)-4-메틸-5-티아졸릴]프로피온산,

2-[2-(N-사이클로프로필메틸아닐리노)-4-티아졸릴]프를피온산,

2-[2-(N-사이클로프로필메틸아닐리노)-4-메틸-5-티아졸릴]프로피온산,

2-[2-(N-알릴아닐리노)-4-티아졸릴]프로피온산,

2-[2-(N-알릴아닐리노)-5-티아졸릴]프로피온산,

2-[2-(N-알릴아닐리노)-4-메틸-5-티아졸릴]프로피온산,

2-[2-(N-벤질아닐리노)-4-티아졸릴]프로피온산,

4-(2-티아졸릴옥시)안식향산,

3-플루오로-4-(2-티아졸릴옥시)프로피온산

2-클로로-3-메틸-4-(2-티아졸릴옥시)안식향산,

2-[4-(2-티아졸릴옥시)페닐]초산,

2-[4-(N-티아졸-2-일아미노)페닐]초산,

2-[4-(N-메틸-N-티아졸-2-일아미노)페닐]초산,

2-[4-(N-알릴-N-티아졸-2-일아미노)페닐]초산,

2-[3-(2-티아졸릴옥시)페닐]프로피온산,

2-[4-(2-티아졸릴옥시)페닐]프로피온산,

2-[4-(2-티아졸릴티오)페닐]프로피온산,

2-[3-플루오로-4-(2-티아졸릴옥시)페닐]프로피온산,

2-[2-클로로-3-메틸-4-(2-티아졸릴옥시)페닐]프로피온산,

2-[2-메틸-4-(2-티아졸릴옥시)-5-클로로페닐]프로피온산,

2-[4-(4-메틸-2-티아졸릴옥시)페닐]프로피온산,

2-[4-(4,5-디메틸-2-티아졸릴옥시)페닐]프로피온산,

2-[2-클로로-4-(2-티아졸릴옥시)페닐]프로피온산,

2-[3-클로로-4-(2-티아졸릴옥시)페닐]프로피온산,

2-[2-메틸-4-(티아졸릴옥시)페닐]프로피온산,

2-[3-메틸-4-(티아졸릴옥시)페닐]프로피온산,

2-[3-메톡시-4-(2-티아졸릴옥시)페닐]프로피온산,

2-[4-(N-메틸-N-티아졸-2-일아미노)페닐]프로피온산,

2-[4-(N-알릴-N-티아졸-2-일아미노)페닐]프로피온산,

4-(2-티아졸릴옥시)페닐부티르산,

2-[4-(2-티아졸릴옥시)페닐]-4-펜텐산,

2-[4-(2-티아졸릴옥시)페닐]-4-펜틴산,

2-[4-(2-티아졸릴옥시)페닐]-3-사이클로프로필프로피온산,

2-[4-(2-티아졸릴옥시)페닐]-4-메틸-4-펜텐산,

2-[4-(2-티아졸릴옥시)페닐]-3-페닐프로피온산 및 대응하는 에스테트류 및 염류.

본 발명 방법에 의한 이들 화합물의 제법은 다음과 같다.

A. 축합에 의한 제조

목적물 티아졸 유도체(Ⅰ)은 다음과 같이 할로게노티아졸과 페닐 화합물과의 축합에 의해 제조될 수 있다.

식 중 A는 앞에서 정의한 바와 같고, 할로겐은 염소, 취소 또는 옥소를 나타내고, Z는 가수분해에 의해 -COOH 또는

로 전환될 수 있는 기를 나타내고, R₁은 전술한 정의와 같고, 티아졸환은 알킬 또는 할로겐 중에서 선정된 1 또는 2개의 치환기를 가지며 벤젠환은 할로겐, 알킬, 알콕시 또는 트리플루오로메틸 중에서 선정된 1 또는 2개의 치환기를 갖는다.

목적 화합물[Ⅰ]은 할로게노티아졸 유도체 [Ⅱa]와 페닐화합물[Ⅲa]와의 [반응식(a)]이나 할로게노티아졸 유도체[Ⅱb]와 페닐 화합물[Ⅱb]와의 축합 [반응식(b)]에 의해 제조될 수 있는데, 화합물[Ⅱa] 및 [Ⅱb]의 Z는 가수분해에 의해 -COOH 또는

로 전환될 수 있는 기이다.

대응하는 니트릴, 아미드 또는 에스테르의 예가 있다. 출발물질[Ⅱa] 또는 [Ⅱb]는 엘더 피일드(Elder-field)에 의한 이종환식 화합물(Hetrocyclic Compound) 제5권, 제539~541 및 545~547페이지에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.

반응식(a) 또는 (b)로 나타낸 반응은 동일한 조건하에서 행해질 수 있다. 화합물[Ⅱa] 또는 [Ⅱb]는 염기 존재하에 화합물[Ⅲa] 또는 [Ⅲb]와 축합시킨다. 일반적으로, 반응은 약 20℃ 내지 약 200℃, 즉 염기존재하에, 용매가 사용될 때에는 실온 내지 용매의 비점 사이의 온도에서 행할 수 있다. 사용되는 염기의 예로서는 알칼리금속 수산화물(예, 수산화나트륨, 수산화칼륨), 알칼리금속 탄산염(에, 탄산나트륨, 탄산칼륨), 알칼리금속 중 탄산염(에, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨), 알카리금속 초산염(예, 초산나트륨, 초산칼륨)이 있다.

출발물질[Ⅲa] 또는 [Ⅲb]로서 페놀 유도체를 사용할 때에는 반응을 촉진시키기 위해 금속 촉매(예, 구리분말, 산화구리)를 사용할 수가 있다. 만약, 염기성 출발물질로서 아닐리노 유도체를 사용한다면 염기부재하에 반응을 행할 수가 있다. 반응용매는 필수적으로 요구되는 것은 아니지만, 예를 들면 방향족 탄화수소(예, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 피리딘), 지방족 탄화수소(예, 펜탄, 헥산, 헵탄), 알코올(에, 메타놀, 에타놀, 프로파놀), 디메틸술폭사이드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세토아미드 등과 같은 불활성 용매 중에서 선택할 수 있다. 이들 용매는 출발물질의 용해도와 사용하는 반응조건들을 고려하여 단독 또는 혼합물형태로 사용할 수 있다. 과잉량의 액상 출발물질을 사용함으로써 다른 용매 없이 반응을 행할 수 있다.

필요에 따라 생성물을 가수분해 시킬 수 있다. 가수분해는 니트릴, 아미드 또는 에스테르를 대응하는 카르본산으로 가수분해시키기 위해 사용하는 상용방법으로 행할 수 있다. 즉, 생성물을 물 또는 물을 함유하는 다른 유기용매 중에서 산(예, 염산, 황산, 브로모산, 초산) 또는 염기(예, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨)으로 가수분해시킨다. 반응은 실온 또는 가열하에 행할 수 있다.

B. 카르복실화에 의한 제조

목적 화합물[Ⅰ]을 제조하기 위한 다른 방법을 다음 반응식으로 설명할 수 있다.

식 중 A, hal 및 n은 각각 앞에서 정의한 바와 같고, R₁'는 C_1-5알킬, C_1-5알케닐, C_3-5알키닐, C_3-6사이클로알킬알킬 또는 아랄킬이고, W는 하이드록시 또는 에스테르 잔기이며, 티아졸환 및 벤젠환은 앞에서 언급한 환기를 가질 수 있다.

이 방법은 할로게노(메틸) 화합물[Ⅳ]의 시안화로 시작된다. 시안화(공정 1)는 통상법으로 가열하에 불활성 용매(예, 피리딘, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 1-메틸-2-피롤리돈, 물, 메타놀, 에타놀) 중에서 시안 화제(예, 시안화제1구리, 시안화나트륨, 시안화칼륨, 벤질트리메틸암모늄시아나이드)로 행할 수 있다. 반응 온도는 약 50℃ 내지 약 200℃, 적합하기로는 약 100℃ 내지 약 200℃(n=0) 또는 약 0℃ 내지 약 100℃ 적합하기로는 약 30℃ 내지 약 80℃(n=1) 사이이다.

반응은 옥화나트륨 또는 옥도-옥화칼륨을 부가함으로써 촉진될 수 있다. 이와같이 수득된 시아노(메틸) 화합물[V]을 필요에 따라 가수분해 및 에스테르화하여 화합물(Ⅵ)을 제조하거나(공정 2) 또는 할로겐화 탄화수소로 축합시켜 화합물(Ⅶ)을 제조한다(방법 5).

가수분해(공정 2)는 상기 방법 A에서 기술한 것과 동일한 방법으로 행할 수 있으며, 이 가수분해는 물 또는 물을 함유하는 불활성 유기용매 중에서 산류(예, 염산, 황산, 브로모산, 초산) 또는 염기류(예, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨)으로 행할 수 있다. 반응은 실온 또는 가열하에 행할 수 있다.

비교적 온화한 조건하에서 가수분해를 행하여 카르바모일(메틸) 화합물(W가 아미노인 화합물[Ⅵ])을 얻는데 이것은 공정 3에서 사용할 수 있다. 적당한 지방족 또는 방향족 알코올 또는 아닐라이드 중에서 알코올 분해 또는 아미노 분해를 행하여 카르본산 유도체, 대응하는 에스테르 및 아닐라이드를 수득할 수 있다. 한편, 가수분해와 에스테르화는 동시에 행할 수 있다. 에스테르화에 대한 통상적인 방법을 가수분해 후에도 사용할 수 있다. 에스테르에 의해 화합물[Ⅵ]의 에스테르가 생성되는데, 이 화합물에서 W는 예를 들면 알콕시(예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시), 아랄키옥시(예, 벤질옥시, 펜에틸옥시), 아릴옥시(예, 페녹시, 톨릴옥시, 나프틸옥시), 사이클로알킬옥시(예, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시, 사이클로헵틸옥시), 아닐리노, N-알킬아닐리노(예, N-메틸아닐리노, N-에틸아닐리노) 등이다.

화합물[Ⅵ]과 할로겐화 탄화수소와의 축합(공정 3)은 적당한 매질 중에서 축합제 존재 또는 부재하에 행한다. 사용되는 할로겐화탄화수소의 예로는 알칸(예, 메탄, 에탄, 프로판, i-프로판, 부탄, 펜탄, i-펜탄), 알켄(예, 에텐, 프로펜, 부텐, i-부텐, 펜텐) 및 알킨(예, 프로핀, 부틴-1, 펜틴-2), 사이클로 알킬알칸(예, 사이클로프로필메탄, 사이클로프로필에탄, 사이클로부틸메탄, 사이클로펜틸에탄, 사이클로헥실메탄), 아릴알칸(예, 톨루엔, 메틸나프탈렌)의 옥화물, 취화물 또는 염화물이 있다.

축합제의 예로는 알칼리금속(예, 나트륨, 칼륨), 알칼리 금속 알콕사이드(예, 소듐메톡사이드, 소듐에톡사이드, 포타슘에톡사이드), 마그네슘알콕사이드(예, 마그네슘에톡사이드), 알칼리금속아미드(예, 소듐아미드, 포타슘아미드), 알칼아미노알칼리금속(예, 디이소프로필아미노리튬), 부틸리튬, 페닐리튬, 소듐 하이드라이드, 트리페닐메틸소듐 등이 있다.

반응 용매는 알코올(예, 에타놀, 프로파놀, i-프로파놀, 부타놀), 에테르(예, 에테르, 디옥산, 테트라 하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 에틸렌글리콜디알킬에테르, 디글라임), 벤젠(예, 벤젠, 톨루엔, 크실렌), 헥사메틸포스포릭트리아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 액체 암모니아 등에서 선정한다.

이들은 단독 또는 혼합물형태로 사용될 수 있다. 반응은 약 -70。 내지 약 200℃ 사이의 온도에서 행할 수 있다.

할로겐화탄화수소를 사용하는 동일한 조건하에서 할로겐화탄화수소 대신에 방향족 술폰산에스테르(예, 알킬벤젠술포네이트, 알킬 p-톨루엔술포네이트)를 또한 이용할 수 있다.

화합물(Ⅶ)과 할로겐화탄화수소를 축합시켜(공정 5) 화합물[Ic']를 수득하기 위해 공정 3을 완전히 사용할 수 있다.

이들 공정의 수율은 할로겐화탄화수소로 축합하기 전에 화합물[V]의 시아노메틸기 또는 화합물[Ⅵ]의 -CH₂COW기의 메틸렌을 탄산디에틸로 보호해 줌으로써 증가될 수 있다.

만약, 출발물질이 아닐리노 유도체라면, 아미노기를 에틸클로로카아보네이트로 보호해 주면 수율이 보다 증가된다. 공정 4 및 6은 각각 가수분해로 이루어진다. 이 가수분해는 상기 공정 2에서 기재한것과 동일한 방법으로 행할 수 있다.

이와같이 하여 얻은 화합물[Ia], [Ib], [Ic] 또는 [Ic']는 분리, 정제, 제제 등의 요구에 따라서 통상법에 의해 염으로 전환시킬 수 있다. 상기 생성물을 염기로 처리하여 알칼리 금속염(예, 나트륨염, 칼륨염, 리튬염), 알칼리토금속염(예, 칼슘염, 마그네슘염, 바륨염) 또는 기타염(예, 제이구리염, 알루미늄염)을 얻는다.

한편, 화합물[I]중 몇가지는 광학적으로 활성화합물이며, d-이성체 및 ℓ-이성체로 분할될 수 있다. 광학적 분할은 통상법으로 행할 수 있으며, 이들 2종의 이성체들은 치료 조건에 따라 단독 또는 혼합물 형태로서 사용할 수 있다.

비독성염을 비롯한 화합물[I]은 항염증, 진통 및 지방감소작용을 갖는 약제로서 유용하다. 화합물[I]은 단독사용 또는 고체 또는 액체의 약물학적 담체와 혼합 사용하면 여러 가지의 튜우마티즘병, 염증 또는 고통 및 지방 혈증 치료에 유용하다. 화합물[I]의 제제의 적합한 예는 정제, 캡슐제, 환제, 과립제, 분제, 좌약 또는 주사액이 있다.

다음의 실시예들은 다만 설명의 목적 뿐이며 본 발명을 한정하려는 것은 아니다.

[실시예 1]

2-클로로티아졸(5.0g), 2-(4-하이드록시페닐)프로피온산에틸(8.1g), 탄산칼륨 분말(8.65g) 및 디메틸포름아미드(80ml)의 혼합물을 2.5시간 동안 150~155℃에서 교반한다. 용매를 감압 유거하고, 잔사에 물을 주가하여 에테르로 추출한다. 추출액을 수산화나트륨의 10% 수용액과 물로 세척한 다음 건조시킨다. 에테르를 증발시키고 잔사를 실리카겔을 사용하는 크로마토그라피이법에 의하여 50% 벤젠-헥산, 벤젠 및 10% 에테르-벤젠으로 전개시켜 에틸 2-[4-(2-티아졸릴옥시)페닐]프로피오네이트(5.8g)를 얻는다.

1,740, 1,240, 700cm^-1.

수산화칼륨의 20% 수용액(30ml)과 95% 에타놀(30ml)과의 혼합물에 상기 생성물을 용해시키고 그 용액을 30분간 실온에서 유지한다. 용매를 증발시켜 잔사에 물을 주가하고 염산으로 산성시킨 다음 에테르로 추출시킨다. 추출액 수세하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 유거하고 잔류물을 에테르-헥산으로 재결정시켜 2-[4-(2-티아졸릴옥시)페닐]프로피온산(4.8g)을 얻는다.

1,520, 1,715cm^-1.

분석치 : C₁₂H₁₁O₃NS

계산치 : C, 57.81 ; H, 4.45 ; N, 5.62 ; S, 12.86

실측치 : C, 57.72 ; H, 4.50 ; N, 5.69 ; S, 12.70

이 생성물(5.0g)을 수산화나트륨(0.82g)의 수용액(30ml)에 용해시킨다. 에테르로 세척한 용액에 염화칼슘 2수물(1.6g)의 수용액(5ml)을 첨가하여 침전물을 형성한다. 이 침전물을 수세하여 2-[4-(2-티아졸릴옥시)페닐]프로피온산칼슘(5.5g)을 얻는다. 융점 143~145℃

3,400, 1,570cm^-1.

분석치 : (C₁₂H₁₀O₃N₅)₂Ca·2H₂O

계산치 : C, 50.33 ; H, 4.22 ; N, 4.89 ; Ca, 7.00

실측치 : C, 50.07 ; H, 4.37 ; N, 4.91 ; Ca, 7.18

[실시예 2]

2-클로로티아졸(2.0g), 4-하이드록시안식향산에틸(2.8g), 탄산칼륨 분말(3.5g) 및 디메틸포름아미드(30ml)와의 혼합물을 6시간 동안 135~140℃에서 교반한다. 이 반응혼합물을 실시예 1에서 기재한 것과 동일한 방법으로 처리한다. 30% 에테르-벤젠 전개액으로부터 4-(2-티아졸릴옥시)안식향산에틸(1.16g)을 얻는다.

1,730, 1,280cm^-1.

생성물을 실시예 1에서 기재한 것과 동일한 방법으로 가수분해시키고 에타놀로 재결정시켜 4-(2-티아졸릴옥시)안식향산(1.00g)을 얻는다. 융점 162~163℃.

1,680, 1,240cm^-1.

분석치 : C₁₂H₁₁O₃NS

계산치 : C, 54.29 ; H, 3.19 ; N, 6.33 ; S, 14.49

실측치 : C, 54.48 ; H, 3.13 ; N, 6.34 ; S, 14.24

[실시예 3]

피리딘(100ml)중의 2-브로모티아졸(8.3g), 3-플루오로-4-하이드록시안식향산에틸(7.7g), 탄산칼륨분말(8.7g) 및 산화제1구리(1g)의 현탁액을 24시간 동안 160℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 여과하여 침전물을 벤젠으로 세척한다. 여액과 벤젠 세척액을 혼합한다. 용매를 유거하고 잔사를 벤젠에 용해시킨다. 이 벤젠용액을 10% 수산화나트륨 수용액과 물로 계속해서 세척한 다음 탄산칼륨상에서 건조시키고 용매를 증발시켰다. 잔사를 물을 실리카겔을 사용하여 크로마토그라피이 시킨다. 벤젠 및 2% 에테르-벤젠전개액으로부터 3-플루오로-4-(2-디아졸릴옥시)안식향산에틸(2.2g)을 얻는다.

생성물을 20% 수산화칼륨 수용액과 에타놀(1 : 1)의 혼합물(22ml)에 용해시킨다. 이 용액을 1시간 동안 실온에서 유지한다. 용매를 유거하고 그 잔사에 물을 주가한다. 이 용액을 염산으로 pH 4로 조정한 다음 에테르로 추출한다. 추출액을 수세한 다음 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 3-플루오로-4-(2-티아졸릴옥시)안식향상(1.7g)을 얻는다. 융점 129~132℃. 에테르로 재결정하여 융점이 133~134℃인 결정을 얻는다.

분석치 : C₁₂H₆O₃NSF

계산치 : C, 50.21 ; H, 2.53 ; N, 5.86 ; S, 13.40 ; F, 7.94

실측치 : C, 50.44 ; H, 2.66 ; N, 5.71 ; S, 13.73 ; F, 7.62

[실시예 4~21]

실시예 1에서 기재한 것과 동일한 방법으로 처리하여 다음과 같은 일반식으로 표시되는 화합물을 얻는다.

주 : Y₁및 Y₂항의 숫자들은 치환기가 존재하는 위치를 나타내는 것인데, 예컨대 Y₁항에서 3-CH₃는 메틸기가 벤젠환의 제3위치에서 치환된 것을 의미한다.

* : -A-티아졸 부분에 의해 치환된 벤젠환의 위치.

Ca : 칼슘염

H₂O : 하이드레이트

d : 분해

상기 의미들은 후술하는 실시예에서 사용된다.

[실시예 22]

2-브로모-5-티아졸카르복실산에틸(10g), 페놀(4.38g) 및 탄산칼륨 분말(11.7g)을 디메틸포름아미드(50ml)에 현탁시키고, 이 현탁액을 80℃에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 잔사를 벤젠으로 추출한다. 여액과 세척물을 혼합한 다음 용매를 감압 유거한다. 그 잔사를 벤젠에 용해시킨 다음 물과 수산화나트륨의 희수용액으로 세척한 후 탄산칼륨으로 건조시킨다. 이 용액을 알루미나 크로마토그라피이 시켜 벤젠으로 전개시킨다. 용매를 증발시켜 2-페녹시-5-티아졸카르복실산에틸(10.2g)을 얻는다. 비점 : 1mmHg에서 127~128℃.

상기 생성물의 에타놀(30ml) 용액에 수산화나트륨(6g)의 수용액(3.5ml)를 첨가한다. 이 용액을 2시간동안 실온에 유지한다. 용매를 유거하고 잔사물에 물을 주가했다. 용액을 에테르로 세척하고, 염산으로 pH 3으로 조정한다. 생성되는 결정을 여과, 세척, 건조 후 아세톤으로 재결정하여 2-페녹시-5-티아졸카르본산(8.56g)을 얻는다.

융점 : 172~173℃.

분석치 : C₁₀H₇O₃NS

계산치 : C, 54.29 ; H, 3.19 ; N, 6.33 ; S, 14.49

실측치 : C, 54.32 ; H, 3.12 ; N, 6.25 ; S, 14.48

[실시예 23~34]

실시예 22에서 기재한 것과 동일한 방법으로 처리하여 다음과 같은 일반식으로 표시되는 화합물을 얻는다.

[실시예 35]

초산에틸-2-브로모-4-티아졸릴(2.5g)과 N-에틸 아닐린(2.1g)의 혼합물을 30분간 150~155℃에 교반한다. 생성되는 용액을 실시예 22에서 기재한 것과 동일한 방법으로 처리하여 초산에틸 2-(N-메틸아닐리노)-4-티아졸릴(2.5g)을 얻는다. 생성물을 실시예 22에서 기술한 것과 동일한 방법으로 가수분해 시킨 다음 초산에틸-헥산으로 재결정시켜 초산 2-(N-메틸아닐리노)-4-티아졸릴(1.5g)을 얻는다. 융점 99~100℃(분해).

-2,500, -1,970, 1,730cm^-1.

분석치 : C₁₂H₁₂O₂N₂S

계산치 : C, 58.06 ; H, 4.87 ; N, 11.29 ; S, 12.89

실측치 : C, 57.94 ; H, 4.90 ; N, 11.17 ; S, 12.62

[실시예 36~48]

실시예 22 또는 34에서 기재한 것과 동일한 방법으로 처리하여 다음과 같은 일반식으로 표시되는 화합물을 얻는다.

[실시예 49~67]

실시예 22 또는 34에서 기재한 것과 동일한 처리를 하여 다음과 같은 일반식으로 표시되는 화합물을 얻는다.

[실시예 68]

2-(2-메틸-3-클로로-4-브로모페녹시)티아졸(19.75g). 디메틸포름아미드 무수물(70ml) 및 시안화제1구리(12.2g)의 혼합물을 2시간 45분 동안 180℃에서 환류시킨다. 65~70℃로 냉각한 이 반응 혼합물에 시안화나트륨(7.7g) 수용액(50ml)과 벤젠(100ml)을 첨가한다. 이 용액을 60~70℃에서 20분간 교반한다. 벤젠층을 분리하고 모액을 벤젠으로 추출한다. 벤젠층과 추출액을 혼합한 다음 시안화나트륨 10% 수용액과 물로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 유상 잔사를 얻는다. 이 잔사를 실리카겔을 사용하여 크로마토그라피이 시킨다. 벤젠으로 전개하여 2-(2-메틸-3-클로로-4-시아노페녹시)티아졸(14g)을 얻는다. 95% 에타놀과 벤젠-헥산으로 재결정하여 융점 104~105℃의 결정을 얻는다.

2,240, 700cm^-1.

수산화칼륨 20% 수용액(57ml)과 에타놀(57ml)과 혼합물에 상기 생성물을 용해시키고 이 용액을 7시간동안 환류시킨다. 용매를 유거하고 이 잔류물에 물을 주가한다. 이 용액을 염산으로 산성화시켜 형성된 유상 침전물을 중탄산나트륨의 수용액에 용해시켰다. 이 용액을 디클로로메탄으로 세척하고 염산으로 산성화한 다음 에테르로 추출한다. 추출액을 수세 후 황산마그네슘 상에서 건조했다. 용매를 증발시켜 2-클로로-3-메틸-4-(2-티아졸릴옥시)안식향산(8.5g)을 얻는다. 에타놀로 부터 재결정하여 융점 150~152℃의 결정을 얻는다.

1,695cm^-1.

분석치 : C₁₁H₈O₃NSCl

계산치 : C, 48.98 ; H, 2.93 ; N, 5.19 ; S, 11.89 ; Cl, 13.15

실측치 : C, 49.09 ; H, 3.00 ; N, 5.30 ; S, 11.94 ; Cl, 12.91

생성물을 디아조메탄의 에테르성 용액에 용해시킨다. 용매를 증발시키고 잔사를 벤젠에 용해시킨다. 이 용액을 10% 수산화나트륨 수용액과 물로 세척한 다음 탄산칼륨상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 2-클로로-3-메틸-4-(2-티아졸릴옥시)안식향산메틸(10.0g)을 얻는다.

[실시예 69]

디메틸포름아미드 무수물(6ml)에 용해시킨 2-페녹시-4-메틸-5-클로로메틸티아졸(1.08g)의 용액에 시안화나트륨(340mg)과 옥화나트륨(60mg)을 첨가한다. 이 혼합물을 1시간 동안 50~55℃에서 교반한다. 감압하에서 디메틸포름아미드를 증발시키고 잔사에 물을 주가한 후에 에테르로 추출한다. 추출액을 수세하고 황산마그네슘으로 건조시킨 뒤 용매를 증발시켜 유상 잔사를 얻는다. 이 잔사를 실리카겔을 사용하는 컬럼크로마토그라피시키되 벤젠과 5% 에테르-벤젠으로 부터 전개하여 2-페녹시-4-메틸-5-시아노메틸티아졸(800mg)을 얻는다. B.P. 0.1 148~155℃

1,240, 1,220, 2,230cm^-1. NMRτ CDCl₃-2.7(방향족, 5H), 6.3(s,2H), 7.8(s,3H).

수산화칼륨 20% 수용액과 95% 에타놀(15ml)의 혼합물에 용해시킨 상기 생성물(1.5g)을 교반하면서 2시간 동안 환류시킨다. 이 용매를 감압하에서 유거했다. 잔류물을 물에 용해시킨 뒤 염산으로 산성화하여 유상 침전물을 형성했다. 침전물을 수집하여 탄산수소나트륨의 수용액에 용해시켰다. 이 용액을 클로로포름으로 세척하고 활성탄으로 처리하고 염산으로 산성화시켜서 에테르로 추출한다. 이 추출액을 수세하고 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 2-페녹시-4-메틸-5-티아졸릴초산(1.20g)을 얻는다. 융점 112~116℃. 수율 74%.

에테르-헥산으로 재결정하여 120~121℃에서 용융하는 결정을 얻는다.

[실시예 70]

(1) 테트라하이드로푸란(8ml)중의 디이소프로필아민(430mg)의 용액에 질소분위기 하에 0℃이하에서 부틸리튬-헥산의 용액(2.96ml)을 첨가한다. 테트라하이드로푸란(4ml) 무수물 중의 2-페녹시-4-메틸-5-티아졸릴초산(450mg)의 용액을 교반하면서 0℃ 이하의 온도에서 상기 혼합물에 첨가한다. 생성되는 황색 투명한 용액에 3~5℃에서 헥사메틸포스포릭트리아미드(0.77ml)를 첨가하고, 이 혼합물을 15분간 3~5℃에서 교반한다. 0℃에서 옥화메틸(1.3g)을 첨가한 후에, 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응혼합물에 10% 염산을 적가하여 산성화시키고 에테르로 추출시킨다. 주출액을 수세 후 중탄산나트륨 수용액으로 추출시킨다. 에테르로 세척한 후 이 추출액을 염산으로 산성화하고 에테르로 다시 추출시킨다. 이 에테르성 추출액을 수세하고 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 2-(2-페녹시-4-메틸-5-티아졸릴)프로피온산(464mg)을 얻는다. 수율 98%. 에테르-헥산으로 재결정시켜 융점 109~110℃의 결정을 얻는다.

(2) 무수 에타놀(56ml) 중의 2-페녹시-4-메틸-5-시아노메틸티아졸(5.6g)의 용액을 건조 염화수소로 포화시킨다. 30분간 교반한 후에, 에타놀과 염합수소를 증발시킨다. 얼음 몇 조각을 넣은 후에 잔사를 중탄산나트륨을 사용하여 알칼리성으로 한 다음 에테르로 추출한다. 추출액을 중탄산나트륨의 수용액 및 물로 세척한 다음 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 유상 잔사(6.7g)를 얻는다. 감압 증류시켜 0.1mmHg 하에서 비점이 138~140℃인 2-페녹시-4-메틸-5-티아졸릴초산에틸(6.57g)을 얻는다. 수율 97%.

1,745, 685cm^-1. NMRτCDCl₃-2.7(방향족, 5H), 5.8(q.2H), 8.75(t.3H), 4.4(s.2H), 7.8(s.3H).

생성물(6.5g)을 카르본산디에틸(22ml)에 용해시켜 교반하면서 95~90℃에서 가열한다. 이 용액에 나트륨(600mg)과 에타놀(13ml)로부터 제조한 나트륨에톡사이드의 에타놀용액을 2시간 동안 첨가한 후 이 혼합물을 2시간 더 교반한다. 카르본산디에틸을 유거하고 잔사를 염산으로 산성화한 다음 에테르로 추출한다. 이 추출액을 물로 수세하여 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용매를 증발시켜 유상 잔사(8.4g)를 얻는다. 실리카겔을 사용하는 컬럼크로마토그라피이시켜 벤젠 및 5% 에타놀-벤젠으로부터 전개하여 2-(2-페녹시-4-메틸-5-티아졸릴)말론산디에틸(7.4g)을 얻는다.

1,760, 1,745cm^-1, NMRτCDCl₃-2.7(방향족, 5H), 5.2(s.2H), 5.8(q.2H), 8.75(t.3H), 7.7(s.3H).

이소프로파놀(15ml)중의 생성물(7.4g)의 용액에 나트륨(536mg) 및 이소프로파놀(30ml)로 부터 제조한 나트륨이소프로폭사이드의 이소프로파놀의 용액을 교반하면서 실온에서 적가한다. 10분 후에 옥화메틸(5g)을 75~80℃에서 적가한다. 또, 10분 후에 옥화메틸(10mg)을 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 반응시킨다. 용매를 감압 유거하고 그 잔사에 물을 첨가한 후에 에테르로 추출한다. 추출액을 회염산과 물로 세척한 다음 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 에테르를 증발시켜 유상 잔류물을 수득했다. 실리카겔을 사용하는 컬럼크로마토그라피이에 의해 벤젠 및 5% 에테르-벤젠으로 전개하여 2-메틸-2-(2-페녹시-4-메틸-5-티아졸릴)말론산디메틸(6.73g)을 얻는다. 융점 65~67℃, 수율 87% 헥산으로 세척하여 융점 73~73.5℃의 결정을 얻는다.

1,740, 685cm^-1, NMRτCDCl₃2.7(방향족, 5H), 5.8(q.4H), 8.7(t.6H), 7.8(s.3H), 8.2(s,3H).

생성물(5.9g)에 수산화칼륨 20% 수용액과 95% 에타놀(59ml)의 혼합물을 첨가하고 교반하면서 20분간 환류시킨다. 에타놀올 유거하고 잔사를 염산으로 산성화하여 시럽상 침전물을 형성한 다음 이것을 가열하여 중탄산나트륨의 수용액에 용해시킨다. 이 용액을 염화메틸렌으로 세척하고 활성탄으로 처리한 다음 염산으로 산성화하고 에테르로 추출한다. 이 추출물을 수세하고 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 에테르를 유거한 다음 잔사를 활성탄으로 처리하여 2-(2-페녹시-4-메틸-5-티아졸릴)프로피온산(4.2g)을 얻는다. 에테르-헥산으로 재결정시켜 융점 110~111℃인 결정을 얻는다.

(3) 카르본산 디에틸(3.4ml) 중의 2-페녹시-4-메틸-5-시아노메틸티아졸(460mg)의 용액에 감압하에서 4시간 동안 교반하면서 85~90℃의 에타놀에 용해시킨 나트륨에톡사이드의 용액을 첨가한다. 혼합물을 1시간 동안 방치한 후에 카르본산 디에틸을 감압 유거한다. 잔사를 염산으로 산성시킨 후에 에테르로 추출한다. 용매를 증발시켜 유상 잔사(620mg)를 수득한다. 실리카겔을 사용하는 크로마토그라피이로 초산에틸-벤젠(1 : 9)으로 전개하여 2-시아노-2-(2-페녹시-4-메틸티아졸릴)초산염을 얻는다. 수율 63%,

1,760, 1,240, 685cm^-1, NMRτCDCl₃2.7(방향족, 5H), 5.1(s, 1H), 5.7(q, 2H), 8.7(t, 3H), 7.7(s, 3H).

이소프로파놀(3ml) 중의 생성물(168mg)의 용액에 나트륨(14mg)으로부터 제조한 나트륨이소프로폭사이드의 이소프로파놀 용액(2ml)을 실온에서 적가한 다음 옥화메틸(129mg)을 적가한다. 이 혼합물을 10분간 75~80℃에서 가열한 다음 옥화메틸(129mg)을 다시 첨가한 후에 30분간 더 환류시킨다. 용매를 유거하고 잔사를 염산으로 산성화시킨 다음 에테르로 추출한다. 용매를 증발시켜 유상 잔사(155mg)를 생성한다. 초산에틸-벤젠-클로로포름(1 : 1 : 3)으로 전개시키는 크로마토그라피이를 행하여 에틸 2-시아노-2-메틸-2-(2-페녹시-4-메틸티아졸릴)아세테이트 (104mg)를 얻는다.

1,755, 1,240, 685cm^-1.

생성물을 수산화칼륨 20% 수용액 및 95% 에타놀(2ml)의 혼합물에 용해시켰다. 이 용액을 15시간 동안 환류시킨 다음 에타놀을 증발시킨다. 잔사를 염산으로 산성화 한 다음 에테르로 추출한다. 에테르를 증발시켜 2-(2-페녹시-4-메틸-5-티아졸릴)프로피온산(83mg)을 얻는다. 에테르-헥산으로 재결정 시켜 융점 110~112℃의 결정을 얻는다.

생성물을 실시예 1에서 기재한 것과 동일한 방법으로 염화칼슘으로 처리하여 2-(2-페녹시-4-메틸-5-티아졸릴)프로피온산칼슘·1 - 1/2 수화물을 얻는다.

3,680, 3,380cm^-1.

분석치 : (C₁₃H₁₂O₃NS)₂Ca·2-1/2H₂O

계산치 : C, 51.23 ; H, 4.80 ; N, 4.60

실측치 : C, 51.46 ; H, 4.69 ; N, 4.53

[실시예 71~79]

실시예 69에서 기재한 것과 동일한 방법으로 처리하여 다음과 같은 일반식으로 표시되는 화합물을 얻는다.

Claims (1)

1. 하기 일반식[Ⅱa] 또는 [Ⅱb]로 표시되는 화합물을 하기 일반식 [Ⅲa] 또는 [Ⅲb]로 표시되는 페닐 화합물과 각각 축합시킨 다음 가수분해하거나, 하기 일반식[Ⅳ]로 표시되는 화합물을 시안화시킨 다음 에스테르화시키거나 시키지 않고 가수분해하여 하기 일반식 [Ⅵ]의 화합물을 얻고 또는 이 화합물을 상기 가수분해 전후에 할로겐화 탄화수소와 축합시켜서 하기 일반식[Ⅰ']로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 얻는 것을 특징으로 하는 하기 일반식[Ⅰ]의 티아졸 유도체의 제조 방법.

   

   

   상기 식에서,

   hal은 염소, 취소 또는 옥소이고, Z는 가수분해에 의하여 -COOH 또는

   

   (여기서, R₁은 수소, C_1-5알킬, C_1-5알케닐, C_3-5알키닐, C_3-6사이클로알킬알킬 또는 알랄킬임)로 전환될 수 있는 기이며, 티아졸환은 C_1-5알킬 또는 할로겐 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 가질 수 있고, 벤젠환은 할로겐, C_1-5알킬, C_1-5알콕시 또는 트리플루오로메틸 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 가질 수 있으며,

   A는 산소, 황, 이미노 또는 NR₃(여기시, R₃은 C_1-5알킬, C_1-5알케닐, C_3-5알키닐, C_3-6사이클로알킬알킬 또는 아랄킬)이고,

   n은 0 또는 1의 정수있고,

   W는 하이드록시 또는 에스테르 잔기이며,

   R'₁는 C_1-5알킬, C_5-5알케닐, C_3-5알키닐, C_3-6사이클로알킬알킬 또는 아랄킬이고,

   R₂는 하이드록시, 에스테르 잔기 또는 OM (여기서, M은 알칼리 금속, 1 당량의 알칼리토류금속, 제2구리 또는 알루미늄 양이온임)이다.