KR100467552B1 - 약제의 제조에 중간체로서 유용한 4-(4-옥소사이클로헥실)벤즈아미드 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 벤즈아미드 및 그의 염에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 알킬이거나, 또는 R1 및 R2는 함께 알킬렌을 형성한다.
본 발명의 벤즈아미드 및 그의 염은 약제의 합성에서 중간체로서 적합하다.
Description
본 발명은 하기 화학식 I의 벤즈아미드 및 그의 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 알킬이거나, 또는 R1 및 R2는 함께 알킬렌을 형성한다.
본 발명의 목적은 약제의 합성에서 중간체로서 사용될 수 있으며, 또한 약제의 제조에 직접적으로도 사용될 수 있는 신규한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명에 따라 화학식 I의 화합물 및 그의 염이 약제 제조의 중요한 중간체로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 벤즈아미드 유도체 및 그의 염을 제공한다.
본원에서, 라디칼 R1 및 R2는 달리 언급되지 않으면 화학식 I 내지 III에서 정의된 바와 같다.
이들 화학식에서, 알킬은 바람직하게는 비분지되고, 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 5를 갖고, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 프로필이고, 또한 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차 부틸 또는 3차 부틸 및 n-펜틸, 네오펜틸 또는 이소펜틸도 적합하다.
알킬렌은 예를 들면 메틸렌, 또는 바람직하게는 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 또는 펜틸렌이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 염중 하나와 반응시키고, 필요에 따라, 수득된 화학식 I의 염기를 산으로 처리하여 그의 염중 하나로 전환시킴을 특징으로 하는, 상기 화학식 I의 벤즈아미드 및 그의 염의 제조 방법을 제공한다:
상기 식에서,
L은 Cl, Br, OH 또는 반응성 에스테르화된 OH 기이고,
R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
또한, 화학식 I의 화합물 및 그의 제조에 사용되는 출발 물질은 공지 문헌(예를 들면, 휴벤-베일(Houben-Weyl)의 문헌[Methods of Organic Chemistry, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart] 등의 일반 저술)에 기술된 방법과 같은 본질적으로 공지된 방법으로 그 반응에 적합한 공지된 반응 조건하에서 제조된다. 또한, 당분야에 공지된 다양한 변형된 방법을 이용할 수도 있으며, 이에 관해서는 본원에서 상세하게 언급하지 않는다.
경우에 따라, 출발 물질을 반응 혼합물에서 단리하지 않고 즉시 추가로 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하도록 동일반응계에서 형성할 수도 있다.
화학식 II의 화합물에서, 라디칼 L은 바람직하게는 Cl 또는 Br이지만, 또한, I, OH 또는 반응성으로 개질된 OH 기, 예를 들면 탄소수 1 내지 6의 알킬설포닐옥시(바람직하게는 메틸설포닐옥시) 또는 탄소수 6 내지 10의 아릴설포닐옥시(바람직하게는 페닐설포닐옥시, p-톨릴설포닐옥시 또는 1- 또는 2-나프탈렌설포닐옥시)일 수 있다.
화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키는데 이용되는 방법은 아민의 아실화에 대한 문헌에 공지된 것들이다. 또한 이 성분들을 선택적으로 밀봉된 튜브 또는 오토클레이브중에서, 용매의 부재하에서 함께 용융시킬 수 있다.
화학식 III의 화합물은, 예를 들면 다비슨(Davidson) 등의 문헌[Synthetic Commun, 20, 727-732(1990)]에 기술된 바와 같이 염의 형태로서 사용될 수도 있다.
그러나, 화합물들을 불활성 용매의 존재하에서 반응시킬 수도 있다.
적합한 불활성 용매의 예는 탄화수소, 예를 들면 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌; 염화 탄화수소, 예를 들면 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 클로로포름 또는 디클로로메탄; 알콜, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 3차 부탄올; 에테르, 예를 들면 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로푸란(THF) 또는 디옥산; 글리콜 에테르, 예를 들면 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 또는 모노에틸 에테르(메틸 글리콜 또는 에틸 글리콜) 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글림); 케톤, 예를 들면 아세톤 또는 부탄온; 아미드, 예를 들면 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드(DMF); 니트릴, 예를 들면 아세토니트릴; 설폭사이드, 예를 들면 디메틸 설폭사이드(DMSO); 카본 디설파이드; 니트로 화합물, 예를 들면 니트로메탄 또는 니트로벤젠; 에스테르, 예를 들면 에틸 아세테이트; 및 이들 용매들의 임의의 혼합물 또는 이들과 물과의 혼합물이다.
산 결합제, 예를 들면 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속 하이드록사이드, 카보네이트 또는 비카보네이트, 또는 약산의 다른 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속 염, 바람직하게는 약산의 칼륨, 나트륨 또는 칼슘 염을 첨가하거나, 또는 트리에틸아민, 디메틸아민, 피리딘 또는 퀴놀린과 같은 유기 염기, 또는 과량의 아민 성분을 첨가하는 것이 바람직할 수 있다. 사용되는 조건에 따라, 반응 시간은 몇분 내지 14일이고, 반응 온도는 -20 내지 100℃, 일반적으로 -10 내지 40℃이다.
화학식 I의 염기를 산을 이용하여, 예를 들면 에탄올과 같은 불활성 용매중에서 등가량의 염기와 산을 반응시킨 후 용액을 증발시켜 상응하는 산 부가 염으로 전환시킬 수 있다. 이 반응에 특히 적합한 산은 생체적합성 염을 생성하는 것들이다. 따라서, 무기산, 예를 들면 황산, 질산, 할로겐화수소산, 예를 들면 염산 또는 브롬화수소산, 인산, 예를 들면 오르토인산 또는 설팜산; 및 유기산, 특히 지방족, 지환족, 아르지방족, 방향족 또는 헤테로사이클릭 일염기성 또는 다염기성 카복실산, 설폰산 또는 황산, 예를 들면 포름산, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 아스코브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄설폰산 또는 에탄설폰산, 에탄디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌모노설폰산 및 나프탈렌디설폰산 또는 라우릴황산을 사용할 수 있다. 생체적합성이 없는 산과의 염, 예를 들면 피크레이트는 화학식 I의 화합물을 단리 및/또는 정제하는데 사용될 수 있다.
반면, 화학식 I의 화합물을 염기(예를 들면 수산화나트륨 또는 칼륨 또는 탄산나트륨 또는 칼륨)를 이용하여 상응하는 금속 염, 특히 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속 염, 또는 상응하는 암모늄 염으로 전환시킬 수 있다.
본 발명은 또한 약제의 합성에서의 중간체로서 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 착체 금속 하이드라이드와 반응시킴을 특징으로 하는, 환원 반응에서 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 케토아미드의 환원은, 예를 들면 리튬 알루미늄 하이드라이드를 이용하여 데스롱캠프스(Deslongchamps) 등의 문헌[Can. J. Chem. 53, 3613-3619(1975)]의 방법과 유사하게 수행될 수 있다.
사용될 수 있는 다른 환원제의 예는 NaBH4, NaAl(OCH2CH2OCH3)
2H2 및 디보란이고, 경우에 따라 BF3, AlCl3 또는 LiBr과 같은 촉매를 첨가할 수 있다. 적합한 용매의 예는 상기 언급된 불활성 용매이다.
본원에서 모든 온도는 ℃로 표시된다. 실시예에서 인용된 "통상적인 방법으로 후처리"는 하기 의미를 갖는다: 물을 첨가하고, 필요에 따라 pH를 2 내지 10으로 조절하고, 필요에 따라 혼합물을 최종 생성물의 성분에 따라 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출하고, 상을 분리하고, 유기 상을 황산 나트륨상에서 건조시키고 증발시키고 잔사를 실리카 겔상에서의 크로마토그래피 및/또는 결정화에 의해 정제한다. 실리카 겔 상에서 Rf값을 측정한다.
실시예 1
0.75몰(130.7g)의 4-페닐사이클로헥산온을 디클로메탄중의 1몰의 염화옥살릴 및 2몰의 AlCl3와 반응시킨 후 빙수/HCl로 가수분해시켜 수득한 4-(4-옥소사이클로헥실)벤조일 클로라이드를 3몰의 디메틸아민의 수성 용액(15%)에 첨가하고, 혼합물을 0 내지 5℃에서 2시간동안 교반하였다. 이어서, 통상적인 방법으로 후처리하여 125.2g의 N,N-디메틸-4-(4-옥소사이클로헥실)벤즈아미드를 수득하였다. 융점: 118℃; 수율: 4-페닐사이클로헥산온을 기준으로 68%.
실시예 2
등가량의 (4-옥소사이클로헥실)벤조일 클로라이드 및 디메틸아민 하이드로클로라이드를 디클로로메탄에 용해시켰다. 이어서, 등가량의 트리에틸아민을 첨가하고 혼합물을 3시간동안 교반하였다.
통상적인 방법으로 후처리하여 융점이 118℃인 N,N-디메틸-4-(4-옥소사이클로헥실)벤즈아미드를 수득하였다.
Claims (3)
- 하기 화학식 I의 벤즈아미드 또는 그의 염:화학식 I상기 식에서,R1 및 R2는 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 알킬이거나, 또는 R1 및 R2는 함께 알킬렌을 형성한다.
- 제 1 항에 있어서,N,N-디메틸-4-(4-옥소사이클로헥실)벤즈아미드 또는 그의 염.
- 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 염과 반응시키고, 필요에 따라, 수득된 제 1 항에 정의된 화학식 I의 염기를 산으로 처리하여 그의 염으로 전환시킴을 특징으로 하는, 제 1 항에 따른 화학식 I의 벤즈아미드 또는 그의 염의 제조 방법:화학식 II화학식 IIIHNR1R2상기 식에서,L은 Cl, Br, OH 또는 반응성 에스테르화된 OH기이고;R1 및 R2는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
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