JPH0656843A - ５−アシル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸誘導体及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 安価で入手容易な化合物を出発原料とし、短
工程で得られる塩酸チクロピジン合成中間体、及びその
製造方法を提供する。 【構成】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ¹ はアシル基を表し、Ｒ² は水素原子または
アルキル基を表す。）で示される化合物、及び一般式
（II） 【化２】 （式中、Ｒ¹ 及びＲ² は前記と同義である。）で示され
る化合物を脱窒素して一般式（Ｉ）の化合物を製造する
方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、血小板凝集抑制作用を
有する塩酸チクロピジンを工業的規模で経済的に製造す
るのに有用な新規合成中間体及びその製造方法に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】塩酸チクロピジンの４，５，６，７−テ
トラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン骨格の合成に
ついては古くから報告がなされており、大きく２つの経
路に分けることができる。その一つは、チオフェン誘導
体を出発原料として用い、テトラヒドロピリジン環を閉
環させる方法であり（例えば、特公昭５６−２０６８
号、特開昭６２−１０３０８８号、ＥＰ４３９４０４Ａ
２）、もう一つはピペリドン誘導体を出発原料として用
い、チオフェン環を閉環させる方法（例えば、特開昭６
３−２９９２号、特開昭６３−１２６８８３号、ＥＰ３
６０２９３Ａ２、ＤＥ2,７０1,５１１）である。これら
反応経路は次の通りである。

【０００３】

【化３】

【０００４】公知例、及びはそれぞれ特開昭６２
−１０３０８８号、ＥＰ３６０２９３Ａ２及び特開昭６
３−２９９２号に開示されている経路である。公知例
は、反応ステップが少なく有利な方法であるが、原料と
してシアン化物を用いる、還元に際し副反応が起こるな
どの問題があり、更なる改良が望まれている。一方、公
知例及びの方法は、比較的最近に検討が開始された
方法であり、報告例がきわめて少なく、安価な原料から
短工程で製造できる方法は未だ見出されていないのが現
状である。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、安価
で入手安易な化合物を出発原料とし、短工程で得られる
塩酸チクロピジン合成中間体、及びその製造方法を提供
することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】上記の目的は、一般式
（Ｉ）

【０００７】

【化４】

【０００８】（式中、Ｒ¹ はアシル基を表し、Ｒ² は水
素原子またはアルキル基を表す。）で示される５−アシ
ル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−
ｃ］ピリジン−２−カルボン酸誘導体を見い出したこと
によって達成された。以下に本発明の化合物について詳
しく説明する。一般式（Ｉ）のＲ¹ としては、好ましく
は炭素数１〜２０、より好ましくは炭素数１〜８のアシ
ル基（例えば、ホルミル、アセチル、ｔ−ブチルカルボ
ニル、ベンゾイル、ｏ−クロロベンゾイル基）が挙げら
れる。また、一般式（Ｉ）のＲ ² は、水素原子およびア
ルキル基を表し、アルキル基としては、炭素数１〜２
０、好ましくは１〜８の直鎖状若しくは分岐状のアルキ
ル基（例えば、メチル、エチル、ブチル、２−エチルヘ
キシル基）が挙げられる。一般式（Ｉ）で示される化合
物は、塩酸チクロピジンを次の反応経路で製造する際の
有用な合成中間体である。

【０００９】

【化５】

【００１０】すなわち、安価に入手可能な３，３′−イ
ミノジプロピオニトリル１を出発原料として、一般式
（II）の化合物を合成し、これを脱アミノ化（ジアゾ
化、還元）することにより、容易に一般式（Ｉ）の化合
物が得られる。塩酸チクロピジンは、このようにして得
られた脱アミノ体を酸性条件下で１工程で加水分解、脱
炭酸して化合物６とし、これにハロゲン化ｏ−クロロベ
ンジルを縮合させることにより製造される。本発明の一
般式（Ｉ）の化合物は、塩酸チクロピジンの中間体とし
て従来から知られている上記公知例の化合物ａと類似
の中間体であるが、公知例の方法で化合物ａを化合物
６に導くには、まず、強アルカリ性高温条件下で脱アミ
ド化して化合物ｂとしたのち、次いで、銅／キノリン或
いは酸で脱炭酸することを要した。これら連続する２つ
の工程は、液性が相反するため１工程で行うことができ
ない。これに対し、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、
強アルカリ性で処理することを要さず、単に酸（例え
ば、塩酸、硫酸、臭化水素酸等）で処理するだけで、脱
アミド化及び脱炭酸を同時に行うことができ工程簡略化
が可能である。このように本発明の一般式（Ｉ）の化合
物は塩酸チクロピジンに製造に廃棄物の減少をもたら
し、コスト低減みならず環境保全の観点からも極めて大
きなメリットを与えるものである。本発明はまた一般式
（II）

【００１１】

【化６】

【００１２】（式中、Ｒ¹ 及びＲ² は前記と同義であ
る。）で示される５−アシル−３−アミノ−４，５，
６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−
２−カルボン酸誘導体を酸性条件下で亜硝酸塩を作用さ
せてジアゾニウム塩とした後、還元的に脱窒素すること
により、一般式（Ｉ）の化合物を製造する方法の発明で
ある。

【００１３】以下、この方法について詳しく説明する。
ジアゾニウム化に使用する亜硝酸塩としては、亜硝酸ナ
トリウム、亜硝酸カリウム、亜硝酸リチウム等の亜硝酸
アルカリ塩を挙げることができ、亜硝酸ナトリウムが特
に好ましい。このジアゾニウム化反応に使用する酸は、
亜硝酸塩から亜硝酸を遊離させ得るものであれば特に限
定されず、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸、酢酸が挙
げられ、塩酸が特に好ましい。溶媒には、水、アルコー
ル類、酢酸、プロピオン酸、アセトニトリル、ＴＨＦ等
が使用でき、これらは混合して使用してもよい。また、
前記の酸を溶媒を兼ねて使用してもよい。特に好ましい
溶媒は水、酢酸及び希硫酸である。亜硝酸塩の使用量
は、通常一般式（II）の化合物に対して0.９〜2.０倍モ
ル、好ましくは、1.０〜1.３倍モルであり、酸の添加量
は亜硝酸塩に対して2.０〜２０倍モル、好ましくは、2.
５〜１０倍モルである。過剰の亜硝酸が反応液中に存在
する場合にはスルファミン酸または尿素を加えて分解し
てもよい。また、反応温度は、通常、−５〜１０℃、好
ましくは、０〜５℃である。反応時間は、使用する亜硝
酸塩の種類や酸の種類及び量関係並びに反応温度によっ
て大きく変動するが、一般に0.５〜３時間、好ましく
は、１〜２時間である。反応後はジアゾニウム塩を単離
することもできるが、通常は単離することなく次工程に
進む。

【００１４】このようにして得られたジアゾニウム塩の
脱窒素反応に使用する還元剤としては、次亜リン酸、ギ
酸、ギ酸ナトリウム、ギ酸アンモニウム、次亜ホスフィ
ン酸、次亜ホスフィン酸ナトリウム、ヒドラジン、ホル
ムアルデヒド、エタノール等が使用できる。他に、水素
化トリエチルシラン、水素化ホウ素ナトリウム等も使用
できる。好ましい還元剤は、次亜リン酸、ギ酸、次亜ホ
スフィン酸等である。該還元反応には、金属銅、銅塩、
パラジウム、パラジウム塩等が触媒として有用である。
触媒は、還元剤に対して0.１〜１０モル％使用するのが
好ましい。これら還元剤の使用量は、ジアゾニウム塩に
対して、１〜１００倍モル、好ましくは１〜１０倍モル
である。反応温度は、通常、−２０〜＋２０℃、好まし
くは、−１０〜＋１０℃である。また、反応時間は、使
用する還元剤の種類や量並びに反応温度によって大きく
変動するが、一般に0.５〜５時間、好ましくは、0.５〜
２時間である。反応後は、中和、押出し、抽出、洗浄、
濃縮、晶出等常法により単離することができ、これを再
結晶、カラムクロマトグラフィー等で精製するのは任意
である。

【００１５】このようにして得られる本発明の一般式
（Ｉ）の化合物のうちＲ¹ がｏ−クロロベンゾイル基で
ある化合物は、アルカリ加水分解後に銅／キノリンの条
件で脱炭酸のみを行うことにより、５−ｏ−クロロベン
ゾイル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２
−ｃ］ピリジンとなるが、この化合物は、ベンゾイル基
のカルボニル酸素を水素化することにより、ハロゲン化
ｏ−クロロベンジルを使用することなく直接にチクロピ
ジンに誘導することができるので、特に有用な中間体と
言える。

【００１６】なお、本発明で使用する一般式（II）の化
合物は、上記の通り、３，３′−イミノジプロピオニト
リル１から容易に合成できるが、その詳細は以下の通り
である。すなわち、３，３′−イミノジプロピオニトリ
ル１を強塩基（例えば、金属ナトリウム、水素化ナトリ
ウム、ナトリウムアルコキシド）で処理することにより
閉環体２を得〔J. Am. Chem. Soc.,６９，１５３５（１
９４７）〕、次いでこれをＲ² を残基とする酸ハロゲン
化物、酸無水物などを用いて３とした後、塩酸で加水分
解を行ない、３−シアノ−４−ピペリドン誘導体４を得
るものである。２及び３を単離せずにワンポットで４を
合成することも可能である。

【００１７】次に３−シアノ−４−ピペリドン誘導体４
からの化合物５の製造は、４に塩化メタンスルホニルを
反応させることによって行なわれる。この反応では塩基
を用いることが好ましく、例えば、ナトリウムメトキシ
ド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、カリウム−ｔ−ブ
トキシド、トリエチルアミン、ジアザビシクロ［５，
４，０］ウンデセン（ＤＢＵ）、２，６−ルチジン、コ
リジン、ピリジンなどを用いることができる。ピリジン
の場合、溶媒を兼ねることも可能である。通常用いられ
る塩基の添加量は化合物４に対して１〜１００倍モル、
好ましくは１〜１０倍モル、より好ましくは1 〜1.5 倍
モルである。反応温度は、通常、０〜２５℃、好ましく
は、０〜１５℃である。また、反応時間は、反応原料の
モル比及び反応温度によって大きく変動するが、一般に
１〜４時間、好ましくは、１〜２時間である。反応後
は、反応液を冷希塩酸に注ぎ適当な溶媒で抽出したあと
濃縮等し、化合物５を、例えば、無色液体として単離す
ることができる。しかしながら、現実の製造において
は、単離することなく次反応を行なうことも可能であ
る。１から４及び４から５の反応に使用する溶媒として
は、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルイミダゾリジノン、テトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ベンゼン、
トルエン、キシレン、エタノール、メタノール、ジクロ
ロメタン、クロロホルム、酢酸エチルなどを用いること
ができる。

【００１８】次に化合物５とチオグリコール酸またはそ
のエステルから、一般式（II）の化合物を製造する。チ
オグリコール酸またはそのエステルは、化合物５に対し
て、0.５〜２倍モル、好ましくは0.９〜1.２倍モル用い
る。共存させる塩基としては、水素化ナトリウム、ナト
リウムメトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、カ
リウム−ｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ジアザビ
シクロ［５，４，０］ウンデセン（ＤＢＵ）などを用い
ることができる。特に好ましい塩基はトリエチルアミ
ン、ＤＢＵ等である。これら塩基は２種以上を組合わせ
て使用してもよい。塩基の添加量は通常、化合物５に対
して１〜１０倍モル、より好ましくは１〜３倍モルであ
る。

【００１９】なお、チオグリコール酸エステルではなく
チオグリコール酸を使用する場合には、上記と同様に塩
基処理することによりチオグリコール酸の−ＳＨ基と化
合物５の−OSO₂CH₃ 基との置換反応を先に行なった後、
塩基の存在下でアルキル剤と反応させるかまたは酸触媒
の存在下アルコール類と反応させて、チオグリコール酸
のカルボキシル基をエステル化し、強塩基で処理するこ
とにより閉環反応を行なって、一般式（II）で示される
化合物を製造するのが好ましい。アルキル剤としては、
ヨウ化メチル、硫酸ジメチル、ジアゾメタン、オルトギ
酸エチル、オルト酢酸エチル等が挙げられ、アルコール
類としては、メタノール、エタノール、２−エチルヘキ
サノール等が挙げられる。アルコール類でエステル化す
る場合の酸触媒としては、硫酸、塩酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸等の芳香族スルホン酸のほか、フッ化ホウ素エ
ーテラート等のルイス酸も使用できる。この反応は、通
常、０〜２５℃、好ましくは、０〜１５℃で行う。ま
た、反応時間は、反応原料のモル比及び反応温度によっ
て大きく変動するが、一般に１〜４時間、好ましくは、
１〜２時間である。反応後は、中和、押出し、抽出、洗
浄、濃縮、晶出等常法により単離することができ、これ
を再結晶、カラムクロマトグラフィー等で精製するのは
任意である。本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物例
を表−１及び表−２に示すが、本発明の化合物はこれら
に限定されるものではない。

【００２０】

【表１】

【００２１】

【表２】

【００２２】

【実施例】実施例１ 化合物No. 16 ３−アミノ−５−ベンゾイル−４，５，６，７−テトラ
ヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸
メチルエステル7.９１ｇ（0.０２５mol)を７５％硫酸３
１mlに溶解し、内温約−５℃に冷却した。内温を０℃以
下に保ちながら、亜硝酸ナトリウム3.４５ｇ（0.０５mo
l)を水１５mlに溶解した水溶液をゆっくり滴下し、続い
て３０分間０℃以下にて攪拌した。次に、次亜リン酸５
０％水溶液１００mlを内温０℃以下に冷却し、これに上
記反応液を滴下し、内温０℃以下で約１時間攪拌した。
さらに内温を徐々に室温まで上げながら発泡が止まるま
で３〜４時間攪拌した。反応終了後、炭酸カリウム水溶
液を加えて中和（pH〜５）した後、酢酸エチル（１００
ml×２）で抽出した。酢酸エチル層を水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させた後、酢酸エチルを減圧留去し、
カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル
＝２／１；シリカゲル）で精製し、５−ベンゾイル−
４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピ
リジン−２−カルボン酸メチルエステル6.９３ｇを無色
液体として得た。収率９２％。以下のＮＭＲスペクトル
の測定結果から、この化合物はアミド結合の回転異性Ａ
及びＢの混合物と推定される（Ａ：Ｂ＝１：1.５）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭHz），δppm （CDCl₃ ，室
温）： Ａ 2.95(bs, 2H)、3.86(s, 3H) 、4.08(bs, 2H)、4.53
(bs, 2H)、7.43(s,6H) 。 Ｂ 2.95(bs, 2H)、3.70(s, 2H) 、3.86(s, 3H) 、4.79
(bs, 2H)、7.43(s,6H) 。

【００２３】実施例２ 化合物No. ８ 実施例１と同様にして合成した。なお、得られた化合物
は固体であった。以下のＮＭＲスペクトルの測定結果か
ら、この化合物はアミド結合の回転異性Ａ及びＢの混合
物と推定される（Ａ：Ｂ＝１：１）。 融点 ６０〜６３℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭHz），δppm （CDCl₃ ，室
温）： Ａ 0.96(t, 3H, J=7.7Hz)、1.43(tq, 2H, J=7.7, 7.7H
z)、1.71(tt, 2H,J=7.7, 7.7Hz)、2.17(s, 3H) 、2.89
(t, 2H, J=6.7Hz)、3.90(t, 2H, J=6.7Hz)、4.26(t, 2
H, J=7.7Hz)、4.55(s, 2H) 、7.50(s, 1H) Ｂ 0.96(t, 3H, J=7.7Hz)、1.43(tq, 2H, J=7.7, 7.7H
z)、1.71(tt, 2H,J=7.7, 7.7Hz)、2.20(s, 3H) 、2.95
(t, 2H, J=6.7Hz)、3.75(t, 2H, J=6.7Hz)、4.26(t, 2
H, J=7.7Hz)、4.66(s, 2H) 、7.50(s, 1H)

【００２４】実施例３ 化合物No. 20 実施例１と同様にして合成した。以下のＮＭＲスペクト
ルの測定結果から、この化合物はアミド結合の回転異性
Ａ及びＢの混合物と推定される（Ａ：Ｂ＝１：１）。 無色液体 マススペクトル（DI-EI, 70eV)：287(Ｍ⁺ ),182(Ｍ⁺ −
coph), 167, 154, 137, 122, 105, 77。¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭHz），δppm （CDCl₃ ，室
温）： Ａ 2.97(bs, 2H)、4.08(bs, 2H)、4.55(bs, 2H)、7.49
(s, 6H) Ｂ 2.97(bs, 2H)、3.72(bs, 2H)、4.81(bs, 2H)、7.49
(s, 6H)

【００２５】実施例４ 化合物No. 21 実施例１と同様にして合成した。以下のＮＭＲスペクト
ルの測定結果から、この化合物はアミド結合の回転異性
Ａ及びＢの混合物と推定される（Ａ：Ｂ＝１：1.６）。 無色液体¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭHz），δppm （CDCl₃ ，室
温）： Ａ 3.04(t, 2H, J=6.0Hz)、3.56(t, 2H, J=6.0Hz)、3.
84(s, 3H) 、4.25(d, 1H, J=16.0Hz) 、4.38(d, 1H, J=
16.0Hz) 、7.34(s, 1H) 、7.49(m,4H) Ｂ 2.88(m, 2H) 、3.09(s, 3H) 、4.08(m, 2H) 、4.79
(d, 1H, J=17.0Hz) 、4.94(d, 1H, J=17.0Hz) 、7.49
(m, 4H) 、7.58(s, 1H)

【００２６】実施例５ 化合物No. ８ ３−アミノ−５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒ
ドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ブ
チルエステル5.９５ｇを８０％硫酸１５mlと酢酸２０ml
の混合液に溶解し、内温を０℃にまで冷却した。次い
で、亜硝酸ナトリウム2.０７ｇを水６ｇに溶解した溶液
を０〜３℃で滴下した。滴下後、３〜４℃で３０分間攪
拌した。次に、スルファミン酸2.０ｇを加えて発泡が止
むまで攪拌した後、反応液を９８％ギ酸２０ml、水１０
ml及び銅粉0.５ｇの混合物中に３〜６℃で少量ずつ加え
た。同温度で１時間攪拌した後、温度を徐々に室温まで
上げながら発泡が止むまで攪拌した。反応終了後、炭酸
カリウム水溶液を加えて中和（pH＝５）した後、酢酸エ
チル（６０ml×２）で抽出した。酢酸エチルを減圧留去
し、カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エ
チル＝１／１；シリカゲル）で精製し、５−アセチル−
４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピ
リジン−２−カルボン酸ブチルエステル4.９５ｇを無色
結晶として得た。収率８８％。

【００２７】実施例６ 化合物No. ８ 還元剤として、ギ酸、水及び銅粉の混合物の代わりに５
０％次亜リン酸の１：１混合物２０ｇを用いた以外は、
実施例５と同様にして目的の化合物5.１ｇを得た。収率
９０％。実施例７ 化合物No. ８ 還元剤として、ギ酸、水及び銅粉の混合物の代わりに５
０％次亜リン酸４０mlと銅粉0.５ｇの混合物を用いた以
外は、実施例５と同様にして目的の化合物4.８１ｇを得
た。収率８６％。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ¹ はアシル基を表し、Ｒ² は水素原子または
   アルキル基を表す。）で示される５−アシル−４，５，
   ６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−
   ２−カルボン酸誘導体。
2. 【請求項２】 一般式（II） 【化２】 （式中、Ｒ¹ はアシル基を表し、Ｒ² は水素原子または
   アルキル基を表す。）で示される５−アシル−３−アミ
   ノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−
   ｃ］ピリジン−２−カルボン酸誘導体を酸性条件下で亜
   硝酸塩を作用させてジアゾニウム塩とした後、還元的に
   脱窒素反応することにより、請求項１記載の５−アシル
   −４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］
   ピリジン−２−カルボン酸誘導体を製造する方法。