CN117603149A - 一种Resmetirom中间体及其制备方法以及关键中间体III的制备方法 - Google Patents
一种Resmetirom中间体及其制备方法以及关键中间体III的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及有机化学技术领域,提供了一种Resmetirom中间体及其制备方法以及关键中间体III的制备方法。本发明利用式V所示结构的Resmetirom中间体制备Resmetirom关键中间体III,该方法选择性高、产物易提纯、收率高,并且无需使用价格昂贵的硝酸银、碳酸铯、异丙烯基溴化镁以及氯化锂,极大的降低了生产成本;并且由于本发明避免使用大量的异丙烯基溴化镁和氯化锂,因此固废和液废量小,更加环保。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学技术领域,尤其涉及一种Resmetirom中间体及其制备方法以及关键中间体III的制备方法。
背景技术
Resmetirom(CAS:920509-32-6)是由美股上市公司MadrigalPharmaceuticals研发的一种治疗肝硬化和脂肪肝的药物,通过靶向甲状腺激素通路降低肝脏脂肪。基于Resmetirom较好的疗效以及安全性,Madrigal于2023年7月向美国FDA提交上市申请,并获得加速批准资格。若能成功获批,Resmetirom将成为全球首款上市的非酒精性脂肪性肝炎治疗药物。
Resmetirom的分子结构如式I所示:
专利WO2007009913和CN112707892公布了如下制备方法:化合物D与异丁酸在硝酸银和过硫酸铵的作用下生成化合物C,产率67%;化合物C经过取代反应以53%的收率制备出化合物B;化合物B水解后得到化合物III,产率50%;化合物III经重氮反应后与化合物A加成再双键移位,以56%的产率生成化合物II;最后,化合物II关环得到化合物I,产率50%。具体线路如下所示:
本路线共5步,每一步收率都较低,极大的增加了生产成本,不利于工业化生产;另外,第一步用到硝酸银,价格昂贵,成本高;最后,化合物D合成化合物C为自由基反应,存在选择性问题,不仅导致产率降低,而且分离困难,此外,化合物C为油状物,增加了提纯困难度。
专利WO2014043706、CN105008335报导了下面的路线:首先,化合物D与2,6-二氯-4-氨基苯酚在碳酸铯存在下经过取代反应制备化合物G;第二步,化合物G和苯甲酸酐反应得到氨基保护的化合物F;第三步,化合物F通过水解反应生成化合物E,以上三步反应总收率74%;第四步,化合物E和异丙烯基溴化镁(3.5倍量)在氯化锂(3.0倍量)存在下通过加成反应制备出化合物III-1,之后碱性水解同时双键移位得到关键中间体III,以上两步总收率95%,纯度87.6%(含异构体);化合物III不经分离提纯,经重氮反应后与化合物A加成再双键移位,以91%的产率生成化合物II,纯度90.4%(含异构体);接着,化合物II关环得到化合物I,产率89%,纯度93.7%(含异构体);最后,粗品化合物I经过三次精制,得到最终的化合物I,收率68%。具体线路如下所示:
以上路线存在比较大的缺点:首先,化合物D合成化合物G时使用的碳酸铯价格很贵,不利于降低成本;其次,化合物E合成化合物III-1时用到昂贵的异丙烯基溴化镁(3.5倍量)以及氯化锂(3.0倍量),一方面极大的增加了成本,另一方面固废和液废量大,不利于环保;最后,化合物E合成化合物III-1时存在选择性问题,会生成异构体,不仅导致产率降低,而且分离困难。
从以上路线可以发现,化合物III是合成Resmetirom的一个关键中间体,而现有路线存在选择性差、副产物多、提纯困难、收率低、试剂价格昂贵、固废与液废量大、生产成本高等缺陷;因此,亟待开发一种选择性高、产物易提纯、收率高、试剂价格便宜、固废与液废量小、生产成本低的制备Resmetirom中间体III的方法。
发明内容
有鉴于此,本发明提供了一种Resmetirom中间体及其制备方法以及关键中间体III的制备方法。本发明提供了式V所示结构的Resmetirom中间体,利用式V所示结构的Resmetirom中间体制备Resmetirom关键中间体III,选择性高、产物易提纯、收率高、试剂价格便宜、固废与液废量小、生产成本低。
为了实现上述发明目的,本发明提供以下技术方案:
一种Resmetirom中间体,具有式V所示结构:
式V中:R为H、苄基或
本发明还提供了上述方案所述Resmetirom中间体的制备方法,当式V中R为H时,所述Resmetirom中间体的制备方法包括以下步骤:
将式D所示结构的化合物、醋酸钠和冰乙酸进行取代-水解反应,得到式VI所示结构的化合物;
将所述式VI所示结构的化合物和2-硝基丙烷在第一碱性化合物作用下进行加成-消除-双键移位反应,得到R为H的Resmetirom中间体,结构式如式V-a所示;
当式V中R为苄基时,所示Resmetirom中间体的制备方法包括以下步骤:
将式V-a所示结构的化合物和苄卤在第二碱性化合物进行第一取代反应,得到R为苄基的Resmetirom中间体,结构式如式V-b所示;
当式V中R为时,所述Resmetirom中间体的制备方法包括以下步骤:
将式V-a所示结构的化合物与3,4-二氢-2H-吡喃在对甲苯磺酸催化下进行酰胺保护反应,得到R为的Resmetirom中间体,结构式如V-c所示;
优选的,所述取代-水解反应中,式D所示结构的化合物与醋酸钠的摩尔比为1:(1~4);
所述取代-水解反应的温度为60~150℃,时间为1~30h。
优选的,所述加成-消除-双键移位反应中,式VI所示结构的化合物和2-硝基丙烷的摩尔比为1:(1~3);所述第一碱性化合物为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯和1,1,3,3-四甲基胍中的一种或两种;式VI所示结构的化合物和第一碱性化合物的摩尔比为1:(0.5~5);
所述加成-消除-双键移位反应的温度为10~80℃,时间为1~24h。
优选的,所述第一取代反应中,式V-a所示结构的化合物和苄卤的摩尔比为1:(1~3);所述苄卤为苄氯和苄溴中的一种或两种;
所述第二碱性化合物为碳酸钾和碳酸钠中的一种或两种;式V-a所示结构的化合物和第二碱性化合物的摩尔比为1:(1~3);
所述第一取代反应的温度为10~100℃,时间为1~20h。
优选的,所述酰胺保护反应中,式V-a所示结构的化合物和3,4-二氢-2H-吡喃的摩尔比为1:(1~5);所述式V-a所示结构的化合物和对甲苯磺酸的摩尔比为1:(0.05~0.5);
所述酰胺保护反应的温度为30~80℃,时间为1~15h;
所述酰胺保护反应采用的溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈、丙酮和1,4-二氧六环中的一种或几种。
本发明还提供了一种利用上述方案所述的Resmetirom中间体制备Resmetirom关键中间体III的方法,当式V中R为H时,所述Resmetirom关键中间体III的制备方法包括以下步骤:
将Resmetirom中间体与2,6-二氯-4-氨基苯酚在第三碱性化合物的作用下进行第二取代反应,得到Resmetirom关键中间体III;
当式V中R为苄基或时,所述Resmetirom关键中间体III的制备方法包括以下步骤:
将Resmetirom中间体与2,6-二氯-4-氨基苯酚在第四碱性化合物作用下进行第三取代反应,得到式IV所示结构的化合物;
将所述式IV所示结构的化合物在三氟乙酸作用下进行脱保护反应,得到Resmetirom关键中间体III;所述Resmetirom关键中间体III的结构如式III所示;
式IV中:R为苄基或
优选的,所述第二取代反应中,所述2,6-二氯-4-氨基苯酚与所述Resmetirom中间体的摩尔比为1:(1~2);
所述第三碱性化合物为碳酸钾和碳酸钠中的一种或两种;所述Resmetirom中间体和第三碱性化合物的摩尔比为1:(1~3);
所述第二取代反应的温度为60~150℃,时间为3~36h;
所述第二取代反应用溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的一种或几种。
优选的,所述第三取代反应中,所述2,6-二氯-4-氨基苯酚与所述Resmetirom中间体的摩尔比为1:(1~2);
所述第四碱性化合物为碳酸钾和碳酸钠中的一种或两种;所述Resmetirom中间体和第四碱性化合物的摩尔比为1:(1~3);
所述第三取代反应的温度为60~150℃,时间为1~12h;
所述第三取代反应用溶剂为N.N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的一种或几种。
优选的,所述脱保护反应中,所述式IV所示结构的化合物和三氟乙酸的摩尔比为1:(1~5);
所述脱保护反应的温度为0~80℃,时间为1~24h;
所述脱保护反应用溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃和乙腈中的一种或几种。
本发明提供了一种Resmetirom中间体,具有式V所示结构。利用式V所示结构的Resmetirom中间体制备Resmetirom关键中间体III,制备方法简单、产物易提纯、收率高、试剂价格便宜、固废与液废量小、生产成本低。
本发明还提供了具有式V所述结构的Resmetirom中间体的制备方法,当式V中R为H时,将式D所示结构的化合物、醋酸钠和冰乙酸进行取代-水解反应,得到式VI所示结构的化合物;将所述式VI所示结构的化合物和2-硝基丙烷在第一碱性化合物作用下进行加成-消除-双键移位反应,得到R为H的Resmetirom中间体,结构式如式V-a所示;当式V中R为苄基时,将式V-a所示结构的化合物和苄卤在第二碱性化合物进行第一取代反应,得到R为苄基的Resmetirom中间体,结构式如式V-b所示;当式V中R为时,将式V-a所示结构的化合物与3,4-二氢-2H-吡喃在对甲苯磺酸催化下进行酰胺保护反应,得到R为/>的Resmetirom中间体,结构式如V-c所示。本发明利用化合物VI合成化合物V-a的过程中,反应具有单一的选择性,不仅收率高,且副产物低,大大降低了副产物的分离难度;本发明的所有中间体都是固体,便于提纯;本发明使用的试剂2-硝基丙烷价格便宜且用量小,无需使用价格昂贵的硝酸银、碳酸铯、异丙烯基溴化镁以及氯化锂,极大的降低了生产成本;由于本发明避免使用大量的异丙烯基溴化镁和氯化锂,因此固废和液废量小,更加环保。
本发明还提供了利用式V所示结构的Resmetirom中间体制备Resmetirom关键中间体III的方法,式V中R为H时,将Resmetirom中间体与2,6-二氯-4-氨基苯酚在第三碱性化合物的作用下进行第二取代反应,得到Resmetirom关键中间体III;当式V中R不为H时,将Resmetirom中间体与2,6-二氯-4-氨基苯酚在第四碱性化合物作用下进行第三取代反应,得到式IV所示结构的化合物;将所述式IV所示结构的化合物在三氟乙酸作用下进行脱保护反应,得到Resmetirom关键中间体III。本发明利用式V所示结构的Resmetirom中间体制备关键中间体III时,步骤简单,容易操作,选择性高、产物易提纯、收率高、试剂价格便宜、固废与液废量小、生产成本低。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的式V-a化合物的核磁氢谱;
图2为本发明实施例2制备的式V-b化合物的核磁氢谱;
图3为本发明实施例3制备的式V-c化合物的核磁氢谱;
图4为本发明实施例4制备的Resmetirom关键中间体III的核磁氢谱。
具体实施方式
本发明提供了一种Resmetirom中间体,具有式V所示结构:
式V中:R为H、苄基或
本发明还提供了上述方案所述Resmetirom中间体的制备方法,下面根据R基团种类的不同,对所述Resmetirom中间体的制备方法分别进行说明。
在本发明中,当式V中R为H时,所述Resmetirom中间体的制备方法包括以下步骤:
将式D所示结构的化合物、醋酸钠和冰乙酸进行取代-水解反应,得到式VI所示结构的化合物;
将所述式VI所示结构的化合物和2-硝基丙烷在第一碱性化合物作用下进行加成-消除-双键移位反应,得到R为H的Resmetirom中间体,结构式如式V-a所示;
本发明将式D所示结构的化合物、醋酸钠和冰乙酸进行取代-水解反应,得到式VI所示结构的化合物。在本发明中,所述式D所示结构的化合物与醋酸钠的摩尔比优选为1:(1~4),更优选为1:(1~2);所述取代-水解反应的温度优选为60~150℃,更优选为90~120℃,所述取代-水解反应的时间优选为1~30h,优选为2.5~3h。
所述取代-水解反应完成后,本发明优选将所得反应液冷却至室温,然后旋掉冰乙酸,得到式VI所示结构的化合物。
得到式VI所示结构的化合物后,本发明将所述式VI所示结构的化合物和2-硝基丙烷在第一碱性化合物作用下进行加成-消除-双键移位反应,得到R为H的Resmetirom中间体,结构式如式V-a所示。在本发明中,所述式VI所示结构的化合物和2-硝基丙烷的摩尔比优选为1:(1~3),更优选为1:(1~2);所述第一碱性化合物优选为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)和1,1,3,3-四甲基胍中的一种或两种;式VI所示结构的化合物和第一碱性化合物的摩尔比优选为1:(0.5~5),更优选为1:(0.5~3);所述加成-消除-双键移位反应的温度优选为10~80℃,更优选为30~60℃;所述加成-消除-双键移位反应的时间优选为1~24h,更优选为3~5h。
所述加成-消除-双键移位反应完成后,本发明优选将所得反应液倒入冰水中,用盐酸调节至pH值为5,静置后过滤,将所得固体产物依次进行洗涤和干燥,得到Resmetirom中间体(式V-a);所述静置的时间优选为30min;所述洗涤优选包括依次进行的水洗和庚烷洗。
在本发明中,当式V中R为苄基时,所示Resmetirom中间体的制备方法包括以下步骤:
将式V-a所示结构的化合物和苄卤在第二碱性化合物进行第一取代反应,得到R为苄基的Resmetirom中间体,结构式如式V-b所示;
在本发明中,式V-a所示结构的化合物和苄卤的摩尔比优选为1:(1~3),更优选为1:(1~2);所述苄卤优选为苄氯和苄溴中的一种或两种;所述第二碱性化合物优选为碳酸钾和碳酸钠中的一种或两种;式V-a所示结构的化合物和第二碱性化合物的摩尔比优选为1:(1~3),更优选为1:(1~1.5);所述第一取代反应的温度优选为10~100℃,更优选为20~80℃;所述第一取代反应的时间优选为1~20h,更优选为5~10h。
所述第一取代反应结束后,本发明优选将所得反应液倒入冰水中,静置后过滤,将所得固体产物进行洗涤和干燥,得到R为苄基时的Resmetirom中间体(式V-b);所述静置的时间优选为30min;所述洗涤优选包括依次进行的水洗和庚烷洗。
在本发明中,当式V中R为时,所述Resmetirom中间体的制备方法包括以下步骤:
将式V-a所示结构的化合物与3,4-二氢-2H-吡喃在对甲苯磺酸催化下进行酰胺保护反应,得到R为的Resmetirom中间体,结构式如V-c所示;
在本发明中,所述式V-a所示结构的化合物和3,4-二氢-2H-吡喃的摩尔比优选为1:(1~5),更优选为1:(1~3);所述式V-a所示结构的化合物和对甲苯磺酸的摩尔比优选为1:(0.05~0.5),更优选为1:(0.05~0.3);所述酰胺保护反应的温度优选为30~80℃,更优选为40~70℃;所述酰胺保护反应的时间优选为1~15h,更优选为5~10h;所述酰胺保护反应采用的溶剂优选为四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈、丙酮和1,4-二氧六环中的一种或几种,更优选为四氢呋喃。
所述酰胺保护反应完成后,本发明优选将所得反应液和水混合,采用碳酸钾调节体系的pH值为7,然后旋掉有机溶剂,将剩余料液过滤,然后将所得固体产物洗涤后干燥,得到R为的Resmetirom中间体(式V-c);所述洗涤优选为庚烷洗。
本发明还提供了一种利用上述方案所述的Resmetirom中间体制备Resmetirom关键中间体III的方法,根据式V中R基团的不同,所述Resmetirom关键中间体III的制备方法分为两种,下面分别进行说明。
在本发明中,当式V中R为H时,所述Resmetirom关键中间体III的制备方法包括以下步骤:
将Resmetirom中间体与2,6-二氯-4-氨基苯酚在第三碱性化合物的作用下进行第二取代反应,得到Resmetirom关键中间体III;所述Resmetirom关键中间体III的结构如式III所示;
在本发明中,式V中R为H时,所述Resmetirom中间体的结构如式V-a所示;所述2,6-二氯-4-氨基苯酚与所述Resmetirom中间体(式V-a)的摩尔比优选为1:(1~2),更优选为1:(1~1.3);所述第三碱性化合物优选为碳酸钾和碳酸钠中的一种或两种;所述Resmetirom中间体和第三碱性化合物的摩尔比优选为1:(1~3),更优选为1:(1~2);所述第二取代反应的温度优选为60~150℃,更优选为80~130℃;所述第二取代反应的时间优选为3~36h,更优选为5h;所述第二取代反应优选在氮气保护下进行;所述第二取代反应用溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)和二甲基亚砜(DMSO)中的一种或几种,更优选为DMF。
所述第二取代反应结束后,本发明优选将所得反应液冷却至室温,然后倒入冰水中,用盐酸调节pH值至5,静置后过滤,将所得固体产物干燥后用乙腈进行重结晶,得到Resmetirom关键中间体III。
在本发明中,当式V中R为苄基或时,所述Resmetirom关键中间体III的制备方法包括以下步骤:
将Resmetirom中间体与2,6-二氯-4-氨基苯酚在第四碱性化合物作用下进行第三取代反应,得到式IV所示结构的化合物;
将所述式IV所示结构的化合物在三氟乙酸作用下进行脱保护反应,得到Resmetirom关键中间体III;所述Resmetirom关键中间体III的结构如式III所示;
式IV中:R为苄基或
本发明将Resmetirom中间体与2,6-二氯-4-氨基苯酚在第四碱性化合物作用下进行第三取代反应,得到式IV所示结构的化合物。在本发明中,当式V中R为苄基时,Resmetirom中间体的结构如式V-b所示,当式V中R为时,Resmetirom中间体的结构如式V-c所示。所述2,6-二氯-4-氨基苯酚与所述Resmetirom中间体的摩尔比优选为1:(1~2),更优选为1:(1~1.3);所述第四碱性化合物优选为碳酸钾和碳酸钠中的一种或两种;所述Resmetirom中间体和第四碱性化合物的摩尔比优选为1:(1~3),更优选为优选为1:(1~2);所述第三取代反应的温度优选为60~150℃,更优选为80~130℃;所述第三取代反应的时间优选为1~12h,更优选为2~3h;所述第三取代反应优选在氮气保护下进行;所述第三取代反应用溶剂优选为N.N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)和二甲基亚砜(DMSO)中的一种或几种,更优选为DMF。
所述第三取代反应结束后,本发明优选将所得反应液冷却至室温,然后倒入冰水中,用液碱调节pH值至11,静置后过滤,将所得产物水洗后干燥,得到式IV所示结构的化合物。
得到式IV所示结构的化合物后,本发明将所述式IV所示结构的化合物在三氟乙酸作用下进行脱保护反应,得到Resmetirom关键中间体III。在本发明中,所述式IV所示结构的化合物和三氟乙酸的摩尔比优选为1:(1~5),更优选为1:(1~3);所述脱保护反应的温度优选为0~80℃,更优选为10~50℃,进一步优选为室温;所述脱保护反应的时间优选为1~24h,更优选为3~5h。所述脱保护反应用溶剂优选为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃和乙腈中的一种或几种,更优选为二氯甲烷。
所述脱保护反应完成后,本发明优选将所得反应液旋干,将所得固体产物洗涤后干燥,得到Resmetirom关键中间体III;所述洗涤优选包括依次进行的异丙醚洗涤和碳酸钾溶液洗涤。
实施例1式V-a所示结构的化合物的制备
方法1:往反应瓶中加入14.9g(100mmol)化合物D、9.0g(110mmol)醋酸钠以及60mL冰乙酸,升温至110℃反应3h;冷至室温,旋掉冰乙酸,得到化合物VI;往所得产物中加入10.7g(120mmol)2-硝基丙烷、22.8g(150mmol)DBU以及60mL的DMSO,升温至50℃反应3h;倒入500mL冰水中,用盐酸调pH至5,静置30min,过滤,20mL水洗一次,再用30mL庚烷洗一次,烘干,得到15.9g白色固体化合物V-a,产率92%。
方法2:往反应瓶中加入14.9g(100mmol)化合物D、9.8g(120mmol)醋酸钠以及60mL冰乙酸,升温至115℃反应2.5h;冷至室温,旋掉冰乙酸,得到化合物VI;往所得产物中加入11.6g(130mmol)2-硝基丙烷、18.4g(160mmol)1,1,3,3-四甲基胍以及60mL环丁砜,升温至60℃反应5h;倒入500mL冰水中,用盐酸调pH至5,静置30min,过滤,20mL水洗一次,再用30mL庚烷洗一次,烘干,得到15.5g白色固体化合物V-a,产率90%。
方法1所得化合物V-a的核磁氢谱数据如下:1H-NMR(400M,DMSO-d6):13.05(1H,brs),7.29(1H,s),2.99(1H,m),1.13(6H,d)。核磁氢谱图如图1所示。
实施例2式V-b所述结构的化合物的制备
方法1:往反应瓶中加入8.63g(50mmol)化合物V-a、6.96g(55mmol)苄氯、8.97g(65mmol)碳酸钾粉末以及50mL的DMF,升温至60℃反应5h;倒入300mL冰水中,静置30min,过滤,20mL水洗一次,再用30mL庚烷洗一次,烘干,得到12.6g白色固体化合物V-b,产率96%。
方法2:往反应瓶中加入8.63g(50mmol)化合物V-a、10.26g(60mmol)苄溴、8.48g(80mmol)碳酸钠粉末以及60mL的DMAc,升温至50℃反应5h;倒入400mL冰水中,静置30min,过滤,20mL水洗一次,再用30mL庚烷洗一次,烘干,得到12.2g白色固体化合物V-b,产率93%。
方法1所得化合物V-b的核磁氢谱数据如下:1H-NMR(400M,CDCl3):7.45(2H,d),7.36-7.31(3H,m),6.95(1H,s),5.26(1H,s),3.19(1H,m),1.19(6H,d)。核磁氢谱数据如图2所示。
实施例3式V-c所示结构的化合物的制备
方法1:往反应瓶中加入8.63g(50mmol)化合物V-a、5.04g(60mmol)3,4-二氢-2H-吡喃、1.29g(7.5momL)对甲苯磺酸以及50mL四氢呋喃,升温至50℃反应5h;加入50mL水,碳酸钾调pH至7,旋掉四氢呋喃,析出大量固体,过滤,30mL庚烷洗涤,烘干,得到12.6g白色固体化合物V-c,产率98%。
方法2:往反应瓶中加入8.63g(50mmol)化合物V-a、5.46g(65mmol)3,4-二氢-2H-吡喃、1.72g(10.0momL)对甲苯磺酸以及50mL乙酸乙酯,升温至50℃反应5h;加入50mL水,碳酸钾调pH至7,旋掉乙酸乙酯,析出大量固体,过滤,30mL庚烷洗涤,烘干,得到12.2g白色固体化合物V-c,产率95%。
方法1所得化合物V-b的核磁氢谱数据如下:1H-NMR(400M,CDCl3):6.96(1H,s),6.00(1H,d),4.14(1H,d),3.74(1H,t),3.20(1H,m),2.20(1H,m),2.05(1H,d),1.70(3H,d),1.56(1H,d),1.20(6H,d)。核磁氢谱图如图3所示。
实施例4Resmetirom关键中间体III的制备
方法1:往反应瓶中加入8.63g(50mmol)化合物V-a、9.79g(55mmol)2,6-二氯-4-氨基苯酚、8.97g(65mmol)碳酸钾粉末以及50mL的DMF,氮气保护下升温至115℃反应5h;冷至室温,倒入300mL冰水中,盐酸调pH至5,静置5min,过滤,烘干,再用乙腈重结晶,得到9.4g白色固体化合物III,产率60%。
方法2:往反应瓶中加入8.63g(50mmol)化合物V-a、9.43g(53mmol)2,6-二氯-4-氨基苯酚、7.42g(70mmol)碳酸钠粉末以及50mL的DMAc,氮气保护下升温至110℃反应5h;冷至室温,倒入300mL冰水中,盐酸调pH至5,静置5min,过滤,烘干,再用乙腈重结晶,得到10g白色固体化合物III,产率64%。
方法1所得Resmetirom关键中间体III的核磁氢谱数据如下:1H-NMR(400M,DMSO-d6):12.12(1H,s),7.27(1H,s),6.67(2H,s),5.61(2H,brs),3.03(1H,m),1.17(6H,d)。核磁氢谱图如图4所示。
实施例5Resmetirom关键中间体III的制备
方法1:往反应瓶中加入7.88g(30mmol)化合物V-b、5.87g(33mmol)2,6-二氯-4-氨基苯酚、5.52g(40mmol)碳酸钾粉末以及50mL的DMF,氮气保护下升温至110℃反应2h;冷至室温,倒入300mL冰水中,液碱调pH至11,静置5min,过滤,50mL水洗,烘干得到化合物IV-b;往所得产物中加入100mL二氯甲烷以及8.55g(75mmol)三氟乙酸,室温搅拌3h,旋干,所得产物用30mL异丙醚洗涤一次,再用30mL碳酸钾溶液洗涤一次,最后真空干燥,得到8.8g白色固体化合物III,产率93%。
方法2:往反应瓶中加入7.88g(30mmol)化合物V-b、5.70g(32mmol)2,6-二氯-4-氨基苯酚、4.77g(45mmol)碳酸钠粉末以及50mL的DMSO,氮气保护下升温至115℃反应3h;冷至室温,倒入300mL冰水中,液碱调pH至11,静置5min,过滤,50mL水洗,烘干得到化合物IV-b;往所得产物中加入100mL乙酸乙酯以及7.98g(70mmol)三氟乙酸,室温搅拌5h,旋干,所得产物用30mL异丙醚洗涤一次,再用30mL碳酸钾溶液洗涤一次,最后真空干燥,得到8.6g白色固体化合物III,产率91%。
实施例6Resmetirom关键中间体III的制备
方法1:往反应瓶中加入7.70g(30mmol)化合物V-c、6.05g(34mmol)2,6-二氯-4-氨基苯酚、5.80g(42mmol)碳酸钾粉末以及50mL的DMF,氮气保护下升温至105℃反应3h;冷至室温,倒入300mL冰水中,液碱调pH至11,静置5min,过滤,50mL水洗,烘干得到化合物IV-c;往所得产物中加入100mL二氯甲烷以及8.66g(76mmol)三氟乙酸,升温至40℃反应5h,旋干,所得产物用30mL异丙醚洗涤一次,再用30mL碳酸钾溶液洗涤一次,最后真空干燥,得到8.9g白色固体化合物III,产率94%。
方法2:往反应瓶中加入7.70g(30mmol)化合物V-c、5.70g(32mmol)2,6-二氯-4-氨基苯酚、5.30g(50mmol)碳酸钠粉末以及50mL的DMAc,氮气保护下升温至115℃反应2h;冷至室温,倒入300mL冰水中,液碱调pH至11,静置5min,过滤,50mL水洗,烘干得到化合物IV-c;往所得产物中加入100mL乙腈以及7.98g(70mmol)三氟乙酸,升温至60℃反应2h,旋干,所得产物用30mL异丙醚洗涤一次,再用30mL碳酸钾溶液洗涤一次,最后真空干燥,得到8.5g白色固体化合物III,产率90%。
实施例7Resmetirom(式I化合物)的制备
化合物II的制备:往反应瓶中加入3.14g化合物III(10.0mmol)、1.72g化合物A(11.0mmol)以及60mL水,冰水用降温至0-10℃,分批加入30mL盐酸(37%质量分数);保持5-10℃,30min内滴加6.9g亚硝酸钠(100mmol)与20mL水配成的溶液,然后50min内再滴加23.0g醋酸钠(280mmol)与90mL水配成的溶液;撤掉冰水浴,室温搅拌反应2h,过滤,先用30mL水洗涤,再用20mL异丙醚洗涤,烘干,得到4.23g黄褐色固体化合物II,产率88%。1H-NMR(400M,DMSO-d6):δ12.26(2H,brs),10.90(1H,s),8.00(2H,s),7.36(1H,s),4.23(2H,q),3.07(1H,m),1.28-1.20(9H,m)。
化合物I的制备:往反应瓶中加入2.41g化合物II(5.0mmol)、0.54g醋酸钾(5.5mmol)以及20mL的DMF,升温至110℃反应3h;冷至80℃,加入1.0mL冰乙酸继续反应2h;冷至室温,加入100mL水,碳酸钾调pH至7,搅拌5min,过滤,20mL乙腈:水=1:2的溶剂洗涤,烘干,得到1.96g黄褐色固体化合物I,产率90%。1H-NMR(400M,DMSO-d6):13.21(1H,brs),12.261H,brs),7.81(2H,s),7.46(1H,s),3.06(1H,m),1.18(6H,d)。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种Resmetirom中间体,其特征在于,具有式V所示结构:
式V中:R为H、苄基或
2.权利要求1所述Resmetirom中间体的制备方法,其特征在于,当式V中R为H时,所述Resmetirom中间体的制备方法包括以下步骤:
将式D所示结构的化合物、醋酸钠和冰乙酸进行取代-水解反应,得到式VI所示结构的化合物;
将所述式VI所示结构的化合物和2-硝基丙烷在第一碱性化合物作用下进行加成-消除-双键移位反应,得到R为H的Resmetirom中间体,结构式如式V-a所示;
当式V中R为苄基时,所示Resmetirom中间体的制备方法包括以下步骤:
将式V-a所示结构的化合物和苄卤在第二碱性化合物进行第一取代反应,得到R为苄基的Resmetirom中间体,结构式如式V-b所示;
当式V中R为时,所述Resmetirom中间体的制备方法包括以下步骤:
将式V-a所示结构的化合物与3,4-二氢-2H-吡喃在对甲苯磺酸催化下进行酰胺保护反应,得到R为的Resmetirom中间体,结构式如V-c所示;
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述取代-水解反应中,式D所示结构的化合物与醋酸钠的摩尔比为1:(1~4);
所述取代-水解反应的温度为60~150℃,时间为1~30h。
4.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述加成-消除-双键移位反应中,式VI所示结构的化合物和2-硝基丙烷的摩尔比为1:(1~3);所述第一碱性化合物为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯和1,1,3,3-四甲基胍中的一种或两种;式VI所示结构的化合物和第一碱性化合物的摩尔比为1:(0.5~5);
所述加成-消除-双键移位反应的温度为10~80℃,时间为1~24h。
5.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述第一取代反应中,式V-a所示结构的化合物和苄卤的摩尔比为1:(1~3);所述苄卤为苄氯和苄溴中的一种或两种;
所述第二碱性化合物为碳酸钾和碳酸钠中的一种或两种;式V-a所示结构的化合物和第二碱性化合物的摩尔比为1:(1~3);
所述第一取代反应的温度为10~100℃,时间为1~20h。
6.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述酰胺保护反应中,式V-a所示结构的化合物和3,4-二氢-2H-吡喃的摩尔比为1:(1~5);所述式V-a所示结构的化合物和对甲苯磺酸的摩尔比为1:(0.05~0.5);
所述酰胺保护反应的温度为30~80℃,时间为1~15h;
所述酰胺保护反应采用的溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈、丙酮和1,4-二氧六环中的一种或几种。
7.一种利用权利要求1所述的Resmetirom中间体制备Resmetirom关键中间体III的方法,其特征在于,当式V中R为H时,所述Resmetirom关键中间体III的制备方法包括以下步骤:
将Resmetirom中间体与2,6-二氯-4-氨基苯酚在第三碱性化合物的作用下进行第二取代反应,得到Resmetirom关键中间体III;
当式V中R为苄基或时,所述Resmetirom关键中间体III的制备方法包括以下步骤:
将Resmetirom中间体与2,6-二氯-4-氨基苯酚在第四碱性化合物作用下进行第三取代反应,得到式IV所示结构的化合物;
将所述式IV所示结构的化合物在三氟乙酸作用下进行脱保护反应,得到Resmetirom关键中间体III;所述Resmetirom关键中间体III的结构如式III所示;
式IV中:R为苄基或
8.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于,所述第二取代反应中,所述2,6-二氯-4-氨基苯酚与所述Resmetirom中间体的摩尔比为1:(1~2);
所述第三碱性化合物为碳酸钾和碳酸钠中的一种或两种;所述Resmetirom中间体和第三碱性化合物的摩尔比为1:(1~3);
所述第二取代反应的温度为60~150℃,时间为3~36h;
所述第二取代反应用溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的一种或几种。
9.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于,所述第三取代反应中,所述2,6-二氯-4-氨基苯酚与所述Resmetirom中间体的摩尔比为1:(1~2);
所述第四碱性化合物为碳酸钾和碳酸钠中的一种或两种;所述Resmetirom中间体和第四碱性化合物的摩尔比为1:(1~3);
所述第三取代反应的温度为60~150℃,时间为1~12h;
所述第三取代反应用溶剂为N.N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的一种或几种。
10.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于,所述脱保护反应中,所述式IV所示结构的化合物和三氟乙酸的摩尔比为1:(1~5);
所述脱保护反应的温度为0~80℃,时间为1~24h;
所述脱保护反应用溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃和乙腈中的一种或几种。
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