JP2950679B2 - 3−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−カルボン酸誘導体及びその製造方法 - Google Patents

3−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−カルボン酸誘導体及びその製造方法

Info

Publication number
JP2950679B2
JP2950679B2 JP14718892A JP14718892A JP2950679B2 JP 2950679 B2 JP2950679 B2 JP 2950679B2 JP 14718892 A JP14718892 A JP 14718892A JP 14718892 A JP14718892 A JP 14718892A JP 2950679 B2 JP2950679 B2 JP 2950679B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
compound
general formula
reaction
pyridine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP14718892A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH05339272A (ja
Inventor
一義 山川
幸蔵 佐藤
隆 杉目
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujifilm Holdings Corp
Original Assignee
Fuji Photo Film Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fuji Photo Film Co Ltd filed Critical Fuji Photo Film Co Ltd
Priority to JP14718892A priority Critical patent/JP2950679B2/ja
Priority to US08/070,685 priority patent/US5296603A/en
Priority to EP93109194A priority patent/EP0573955A1/en
Publication of JPH05339272A publication Critical patent/JPH05339272A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2950679B2 publication Critical patent/JP2950679B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、血小板凝集抑制作用を
有する塩酸チクロピジンを工業的規模で経済的に製造す
るのに有用な新規合成中間体及びその製造方法に関す
る。
【0002】
【従来の技術】塩酸チクロピジンの4,5,6,7−テ
トラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン骨格の合成に
ついては古くから報告がなされており、大きく2つの経
路に分けることができる。その一つは、チオフェン誘導
体を出発原料として用い、テトラヒドロピリジン環を閉
環させる方法であり(例えば、特公昭56−2068
号、特開昭62−103088号、EP439404A
2)、もう一つはピペリドン誘導体を出発原料として用
い、チオフェン環を閉環させる方法(例えば、特開昭6
3−2992号、特開昭63−126883号、EP3
60293A2、DE2,701,511)である。これら
反応経路は次の通りである。
【0003】
【化8】
【0004】公知例、及びはそれぞれ特開昭62
−103088号、EP360293A2及び特開昭6
3−2992号に開示されている経路である。公知例
は、反応ステップが少なく有利な方法であるが、原料と
してシアン化物を用いる、還元に際し副反応が起こるな
どの問題があり、更なる改良が望まれている。一方、公
知例及びの方法は、比較的最近に検討が開始された
方法であり、報告例がきわめて少なく、安価な原料から
短工程で製造できる方法は未だ見出されていないのが現
状である。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、安価
で入手安易な化合物を出発原料とし、短工程で得られる
塩酸チクロピジン合成中間体、及びその製造方法を提供
することにある。
【0006】
【課題を解決するための手段】上記の目的は、一般式
(I)
【0007】
【化9】
【0008】(式中、R1 はアルキルカルボニル基、ア
リールカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリール
スルホニル基、アルコキシカルボニル基またはアリール
オキシカルボニル基、
【0009】
【化10】
【0010】を表し、R2 は水素原子またはアルキル基
を表わす。)で示される3−アミノ−4,5,6,7−
テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−カル
ボン酸誘導体を見い出したことによって達成された。以
下に本発明の化合物について詳しく説明する。一般式
(I)のR1 としては、好ましくは炭素数1〜20、よ
り好ましくは炭素数1〜8のアルキルカルボニル基また
はアリールカルボニル基(例えば、ホルミル、アセチ
ル、ベンゾイル、o−クロロベンゾイル基)、好ましく
は炭素数1〜20、より好ましくは炭素数1〜8のアル
キルスルホニル基(例えば、メタンスルホニル、ブタン
スルホニル基)、好ましくは炭素数6〜20、より好ま
しくは炭素数6〜14のアリールスルホニル基(例え
ば、ベンゼンスルホニル、p−トルエンスルホニル
基)、好ましくは炭素数2〜20、より好ましくは炭素
数2〜9のアルコキシカルボニル基(例えば、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、t−ブトキシカルボ
ニル、ベンジルオキシカルボニル基)、好ましくは炭素
数7〜20、より好ましくは炭素数7〜15のアリール
オキシカルボニル基(例えば、フェノキシカルボニル、
p−ニトロフェノキシ基)、好ましくは、
【0011】
【化11】
【0012】が挙げられる。特に好ましいR1 としては
炭素数1〜8のアルキルカルボニル基及びアリールカル
ボニル基が挙げられる。一般式(I)のR2 としては、
好ましくは水素原子または炭素数1〜8のアルキル基
(例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、2−エ
チルヘキシル基)が挙げられる。かかる一般式(I)で
示される化合物は、以下の反応式に示すように酸性条件
下でジアゾ化し還元することによって脱アミノ体に導
かれ、引き続き置換基R 1 及びCO2R2 をはずし、更に、
o−クロロベンジル化することによって塩酸チクロピジ
ンに収率よく導かれる。
【0013】
【化12】
【0014】本発明はまた一般式(II)
【0015】
【化13】
【0016】(式中、R1 は前記と同義である。)で示
される3−シアノ−4−ピペリドン誘導体を一般式(II
I)
【0017】
【化14】
【0018】(式中、R3 はアルキル基またはアリール
基を表し、Xはハロゲンを表す。)で示されるスルホン
酸ハライドと反応させて、一般式(IV)
【0019】
【化15】
【0020】(式中、R1 及びR3 は前記と同義であ
る。)で示される3−シアノテトラヒドロピリジン誘導
体を製造した後、一般式(V)
【0021】
【化16】
【0022】(式中、R2 は前記と同義である。)で示
されるチオグリコール酸またはそのエステルと塩基の存
在下で反応させることを特徴とする一般式(I)で示さ
れる3−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ
[3,2−c]ピリジン−2−カルボン酸誘導体の製造
方法の発明である。以下にこの方法について詳しく説明
する。一般式(II)で示される3−シアノ−4−ピペリ
ドン誘導体は、次のような反応経路で3,3′−イミノ
ジプロピオニトリルから容易に合成できる。この3,
3′−イミノジプロピオニトリルは安価に入手すること
ができる化合物である。
【0023】
【化17】
【0024】すなわち、3,3′−イミノジプロピオニ
トリルを強塩基(例えば、金属ナトリウム、水素化ナ
トリウム、ナトリウムアルコキシド)で処理することに
より閉環体を得〔J. Am. Chem. Soc.,69,1535
(1947)〕、次いでこれをR1 を残基とする酸ハロ
ゲン化物、酸無水物などを用いてとした後、塩酸で加
水分解を行ない、一般式(II)で示される3−シアノ−
4−ピペリドン誘導体を得るものである。を単離
せずにワンポットで合成することも可能である。
【0025】次に一般式(II)の化合物からの一般式
(IV)で示される化合物の製造は、一般式(II)の化合
物に一般式(III)のスルホン酸ハライドを反応させるこ
とによって行なわれる。一般式(III)のR3 としては、
好ましくは炭素数1〜20、より好ましくは炭素数1〜
8のアルキル基(例えばメチル、ブチル基)、好ましく
は炭素数6〜20、より好ましくは炭素数6〜14のア
リール基(例えばフェニル、p−トリル基)が挙げら
れ、特に好ましくはR3 はメチル基、フェニル基または
p−トリル基である。また、Xとしては塩素、臭素、ヨ
ウ素が挙げられるが、特に塩素及び臭素が好ましい。か
かるスルホン酸ハライドの一般式(II)の化合物に対す
るモル比は、0.5〜2倍モル、好ましくは0.9〜1.2倍
モルである。溶媒としては、アセトニトリル、ジメチル
アセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルイミダ
ゾリジノン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、
ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、エタノー
ル、メタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸
エチルなどを用いることができる。特に、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルが好
ましい。
【0026】本反応においては塩基を用いることが好ま
しく、例えば、ナトリウムメトキシド、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、カリウム−t−ブトキシド、トリエ
チルアミン、ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデセン
(DBU)、2,6−ルチジン、コリジン、ピリジンな
どを用いることができる。ピリジンの場合、溶媒を兼ね
ることも可能である。通常用いられる塩基の添加量は3
−シアノピペリドン誘導体に対して1〜100倍モル、
好ましくは1〜10倍モル、より好ましくは1〜1.5
倍モルである。反応温度は、通常、0〜25℃、好まし
くは、0−15℃である。また、反応時間は、反応原料
のモル比及び反応温度によって大きく変動するが、一般
に1〜4時間、好ましくは、1〜2時間である。反応後
は、反応液を冷希塩酸に注ぎ、好適な溶媒で抽出後濃縮
等して処理し、一般式(IV)の化合物を、例えば、無
色液体として単離することができる。しかしながら、現
実の製造においては、単離することなく次の反応を行な
うことも可能である。
【0027】次に一般式(IV)の化合物と一般式(V)
のチオグリコール酸またはそのエステルから、一般式
(I)の化合物を製造する方法について詳しく説明す
る。一般式(IV)の化合物を単離した場合には、まず、
これを溶媒に溶かす必要がある。使用する溶媒として
は、上記反応で使用したのと同じ溶媒を用いることがで
きる。一般式(V)で示されるチオグリコール酸誘導体
は(IV)の化合物に対して、0.5〜2倍モル、好ましく
は0.9〜1.2倍モル用いる。共存させる塩基としては、
水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、カリウム−t−ブトキシド、トリ
エチルアミン、ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデセ
ン(DBU)などを用いることができる。特に好ましい
塩基はトリエチルアミン、DBUである。これら塩基は
2種以上を組合わせて使用してもよい。塩基の添加量は
通常、一般式(V)の化合物に対して1〜10倍モル、
より好ましくは1〜3倍モルである。また、一般式(I
V)の化合物を単離しない場合には、該溶液に上記のチ
オグリコール酸誘導体及び塩基を上記範囲の量添加すれ
ばよい。
【0028】なお、一般式(V)で示される化合物がチ
オグリコール酸(R2 =H)の場合には、上記と同様に
塩基処理することによりチオグリコール酸の−SH基と
一般式(IV)の化合物の−OSO2CH3 基との置換反応を先
に行なった後、塩基の存在下でアルキル剤と反応させる
かまたは酸触媒の存在下アルコール類と反応させて、チ
オグリコール酸のカルボキシル基をエステル化し、強塩
基で処理することにより閉環反応を行なって、一般式
(I)で示される化合物を製造するのが好ましい。アル
キル剤としては、ヨウ化メチル、硫酸ジメチル、ジアゾ
メタン、オルトギ酸エチル、オルト酢酸エチル等が挙げ
られ、アルコール類としては、メタノール、エタノー
ル、2−エチルヘキサノール等が挙げられる。アルコー
ル類でエステル化する場合の酸触媒としては、硫酸、塩
酸、p−トルエンスルホン酸等の芳香族スルホン酸のほ
か、フッ化ホウ素エーテラート等のルイス酸も使用でき
る。
【0029】反応温度は、通常、0〜25℃、好ましく
は、0〜15℃で行う。また、反応時間は、反応原料の
モル比及び反応温度によって大きく変動するが、一般に
1〜4時間、好ましくは、1〜2時間である。反応後
は、中和、押出し、抽出、洗浄、濃縮、晶出等常法によ
り単離することができ、これを再結晶、カラムクロマト
グラフィー等で精製するのは任意である。以下の表1〜
4に一般式(I)で表される化合物の具体例を示すが、
本発明はこれに限定されるものではない。
【0030】
【表1】
【0031】
【表2】
【0032】
【表3】
【0033】
【表4】
【0034】
【実施例】実施例1 化合物No. 6 1−アセチル−3−シアノピペリジン−4−オン(III)
8.3g(0.05mol)をピリジン11.9g(0.15mol)に
溶解し、氷冷下塩化メタンスルホニル5.7g(0.05mo
l)を滴下し、30分間室温で攪拌した。続いてチオグリ
コール酸メチル5.4g(0.05mol)とナトリウムメチラ
ート28%メタノール溶液19.3g(0.1mol CH3ONa)
を混合し、5分間攪拌した後、上記反応液に加えて30
分間室温で攪拌した。次に、反応液を氷冷し、ナトリウ
ムメチラート28%メタノール溶液9.6g(0.05mol
CH3ONa)を加えた後、室温で30分間攪拌した。反応終
了後、反応液に水800mlを加え、塩酸で中和(pH5〜
6)した後、酢酸エチル(600ml×2)で抽出した。
酢酸エチル層を3N水酸化ナトリウム水溶液500ml、
続いて水500mlで洗浄後、酢酸エチルを減圧留去し、
残渣をアセトニトリルで再結晶し、3−アミノ−4,
5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジ
ン−2−カルボン酸メチルエステル5.8g(46%)を
得た。融点196.5〜198.5℃ 以下のNMRスペクトルの測定結果から、この化合物は
アミド結合の回転異性2種(A及びB)の混合物と推定
される(A:B=1:1.6)。1 H−NMR(200MHz) δppm (DMSO−
6 、室温): A 2.08(s, 3H) 、2.65(t, 2H, J=5.7Hz)、3.70(t, 2
H, J=5.7Hz)、3.70(s, 2H) 、4.33(s, 2H) 、6.53(s, 2
H) B 2.10(s, 3H) 、2.78(t, 2H, J=5.0Hz)、3.70(t, 2
H, J=5.0Hz)、3.70(s, 3H) 、4.33(s, 2H) 、6.53(s, 2
H)
【0035】実施例2 化合物No. 8 1−アセチル−3−シアノピペリジン−4−オン(III)
16.6g(0.1mol)をピリジン23.8g(0.3mol)に溶
解し、氷冷下で塩化メタンスルホニル11.5g(0.1mo
l)を滴下した。30分間室温で攪拌した後、チオグリコ
ール酸n−ブチル14.8g(0.1mol)を加え、続いて反
応溶液を氷冷し、トリエチルアミン40.4g(0.2mol)
を滴下した。上記反応溶液を30分間室温で攪拌した
後、氷冷下ナトリウムメチラート28%メタノール溶液
38.6g(0.2mol CH3ONa)を加え30分間室温で攪拌
した。反応終了後、反応液に水600mlを加えて結晶を
析出させ、続いて塩酸を加えて中和した(pH〜7)。結
晶を濾過、水洗し、アセトニトリルで再結晶し、目的と
する1−アセチル−3−アミノ−テトラヒドロチエノ
[3,2−c]ピリジン−2−カルボン酸n−ブチル2
0.4g(69%)を得た。 融点133.5〜135℃ 以下のNMRスペクトルの測定結果から、この化合物は
アミド結合の回転異性2種(A及びB)の混合物と推定
される(A:B=1:1.5)。1 H−NMR(200MHz) δppm (DMSO−
6 、室温): A 0.91(t, 3H, J=7.7Hz)、1.36(tq, 2H, J=7.7, 7.0H
z)、1.62(tt, 2H,J=7.0, 6.7Hz) 、2.07(s, 3H) 、2.65
(t, 2H, J=5.3Hz)、3.72(t,2H, J=5.3Hz)、4.13(t, 2H,
J=6.7Hz)、4.33(s, 2H) 、6.53(s, 2H) B 0.91(t, 3H, J=7.7Hz)、1.36(tq, 2H, J=7.7, 7.0H
z)、1.62(tt, 2H,J=7.0, 6.7Hz) 、2.10(s, 3H) 、2.79
(t, 2H, J=5.0Hz)、3.68(t,2H, J=5.0Hz)、4.13(t, 2H,
J=6.7Hz)、4.33(s, 2H) 、6.53(s, 2H)
【0036】実施例3 化合物No. 13 実施例2とほぼ同様にして合成した。 融点173.5〜176℃ 以下のNMRスペクトルの測定結果から、この化合物は
アミド結合の回転異性2種(A及びB)の混合物と推定
される(A:B=1:3.5)。1 H−NMR(200MHz) δppm (DMSO−
6 、室温): A 2.78(bs, 2H)、3.70(s, 3H) 、3.88(bs, 2H)、4.31
(bs, 2H)、6.45(bs, 2H)、7.47(m, 5H) B 2.78(bs, 2H)、3.60(bs, 2H)、3.70(s, 3H) 、4.50
(bs, 2H)、6.62(bs, 2H)、7.47(m, 5H)
【0037】実施例4 化合物No. 15 実施例2とほぼ同様にして合成した。 融点128.5〜130℃ 以下のNMRスペクトルの測定結果から、この化合物は
アミド結合の回転異性2種(A及びB)の混合物と推定
される(A:B=1:2.7)。1 H−NMR(200MHz) δppm (DMSO−
6 、室温): A 0.91(t, 3H, J=7.0Hz)、1.36(tq, 2H, J=7.0, 6.5H
z)、1.62(tt, 2H,J=6.5, 6.2Hz) 、2.78(bs, 2H)、3.88
(bs, 2H)、4.15(t, J=6.2Hz)、4.33(bs, 2H)、6.42(bs,
2H)、7.47(m, 5H) B 0.91(t, 3H, J=7.0Hz)、1.36(tq, 2H, J=7.0, 6.5H
z)、1.62(tt, 2H,J=6.5, 6.2Hz) 、2.78(bs, 2H)、3.58
(bs, 2H)、4.15(t, J=6.2Hz)、4.50(bs, 2H)、6.57(bs,
2H)、7.47(m, 5H)
【0038】実施例5 化合物No. 18 実施例2とほぼ同様にして合成した。 融点178〜179.5℃ 以下のNMRスペクトルの測定結果から、この化合物は
アミド結合の回転異性2種(A及びB)の混合物と推定
される(A:B=1:2)。1 H−NMR(200MHz) δppm (DMSO−
6 、室温): A 2.82(t, 2H, J=5.0Hz)、3.68(s, 3H) 、3.96(m, 2
H) 、4.08(s, 2H) 、6.42(bs, 2H)、7.45(m, 4H) B 2.72(t, 2H, J=5.0Hz)、3.45(t, 2H, J=5.0Hz)、3.
71(s, 3H) 、4.46(d, 1H, J=16.7Hz) 、4.68(d, 1H, J=
16.7Hz) 、6.62(bs, 2H)、7.45(m, 4H)
【0039】実施例6 化合物No. 27 実施例2とほぼ同様にして合成した。 融点171.5〜173.5℃1 H−NMR(200MHz) δppm (DMSO−
6 、室温):2.40(s, 3H) 、2.76(t, 2H, J=6.0Hz)、
3.31(t, 2H, J=6.0Hz)、3.69(s, 3H) 、3.93(s, 2H) 、
6.53(s, 2H) 、7.45(d, 2H, J=8.7Hz)、7.71(d, 2H, J=
8.7Hz)
【0040】実施例7 化合物No. 29 実施例2とほぼ同様にして合成した。 融点166.5〜168℃1 H−NMR(200MHz) δppm (DMSO−
6 、室温):2.70(t, 2H, J=5.6Hz)、3.65(t, 2H, J=
5.6Hz)、3.65(s, 3H) 、3.70(s, 3H) 、4.28(s, 2H) 、
6.55(s, 2H)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭63−126883(JP,A) 特開 昭63−264589(JP,A) 特開 昭52−91891(JP,A) (58)調査した分野(Int.Cl.6,DB名) C07D 495/04 C07D 519/00 CA(STN) REGISTRY(STN)

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 一般式(I) 【化1】 (式中、R1 はアルキルカルボニル基、アリールカルボ
    ニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル
    基、アルコキシカルボニル基またはアリールオキシカル
    ボニル基、 【化2】 を表し、R2 は水素原子またはアルキル基を表わす。)
    で示される3−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ
    チエノ[3,2−c]ピリジン−2−カルボン酸誘導
    体。
  2. 【請求項2】 一般式(II) 【化3】 (式中、R1 はアルキルカルボニル基、アリールカルボ
    ニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル
    基、アルコキシカルボニル基またはアリールオキシカル
    ボニル基、 【化4】 を表す。)で示される3−シアノ−4−ピペリドン誘導
    体を一般式(III) 【化5】 (式中、R3 はアルキル基またはアリール基を表し、X
    はハロゲンを表す。)で示されるスルホン酸ハライドと
    反応させて、一般式(IV) 【化6】 (式中、R1 及びR3 は前記と同義である。)で示され
    る3−シアノテトラヒドロピリジン誘導体を製造した
    後、一般式(V) 【化7】 (式中、R2 は水素原子またはアルキル基を表わす。)
    で示されるチオグリコール酸またはそのエステルと塩基
    の存在下で反応させることを特徴とする請求項1記載の
    誘導体の製造方法。
JP14718892A 1992-06-08 1992-06-08 3−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−カルボン酸誘導体及びその製造方法 Expired - Fee Related JP2950679B2 (ja)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP14718892A JP2950679B2 (ja) 1992-06-08 1992-06-08 3−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−カルボン酸誘導体及びその製造方法
US08/070,685 US5296603A (en) 1992-06-08 1993-06-02 3-amino-5-o-chlorobenzyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]-pyridine-2-carboxylic acid compounds
EP93109194A EP0573955A1 (en) 1992-06-08 1993-06-08 3-Amino-5-o-chlorobenzyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]-pyridine-2-carboxylic acid derivative and process for producing the same

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP14718892A JP2950679B2 (ja) 1992-06-08 1992-06-08 3−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−カルボン酸誘導体及びその製造方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH05339272A JPH05339272A (ja) 1993-12-21
JP2950679B2 true JP2950679B2 (ja) 1999-09-20

Family

ID=15424559

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP14718892A Expired - Fee Related JP2950679B2 (ja) 1992-06-08 1992-06-08 3−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−カルボン酸誘導体及びその製造方法

Country Status (1)

Country Link
JP (1) JP2950679B2 (ja)

Also Published As

Publication number Publication date
JPH05339272A (ja) 1993-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG62554B1 (bg) Метод за получаване на силденафил
KR20000068437A (ko) 2-아미노말론산유도체와 2-아미노-1,3-프로판디올유도체의 제조방법, 그리고 이들 유도체를 제조하기 위한 중간체
US20120004426A1 (en) Process for obtaining olopatadine and intermediates
US20010011142A1 (en) Processes and intermediates useful to make antifolates
FI91064C (fi) Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 3-(N-asyylietyyli-aminoalkyyli)-kromaanien ja -1,4-dioksaanien valmistamiseksi
JP2950679B2 (ja) 3−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−カルボン酸誘導体及びその製造方法
US4880940A (en) 4-alkoxy-3-pyrrolin-2-on-1-yl acetic acid alkyl esters
US5296603A (en) 3-amino-5-o-chlorobenzyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]-pyridine-2-carboxylic acid compounds
JPH0597840A (ja) 3−アシルアミノ−6−フエニルオキシ−7−アルキル スルホニルアミノ−4h−1−ベンゾピラン−4−オン またはその塩の製造法
JP2950680B2 (ja) 3−アミノ−5−o−クロロベンジル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−カルボン酸誘導体及びその製造方法
JP3037024B2 (ja) 5−アシル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−カルボン酸誘導体及びその製造方法
KR100540153B1 (ko) o-클로로메틸-페닐글리옥실산유도체의제조방법
US6090168A (en) Processes and intermediates useful to make antifolates
RU2032679C1 (ru) Производные бензатиазинов
US5364941A (en) 5-acyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno (3,2-C)pyridine-2-carboxylic acid derivative and process for producing the same
US4701528A (en) Intermediates useful in the preparation of 3,4-dihydro-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-2-carboxylates and process for preparing same
JP3283959B2 (ja) D−ビオチン中間体およびその製造法
JP2711435B2 (ja) 新規な2,3−ジヒドロ−4h−1−ベンゾピラン−4−オン誘導体またはその塩
JPH1121267A (ja) (−)−シキミ酸又はその前駆体の製造方法
US4208526A (en) Process for the preparation of thiazolidin-4-one-acetic acid derivatives
KR20020038466A (ko) 카르보스티릴 유도체의 제조방법
JPH02255673A (ja) 4―アリールオキシー1,3―ベンゾジオキソール類およびその製造方法
KR100468314B1 (ko) 레보설피리드 제조용 중간체 및 그 제조방법
JP2006515322A (ja) ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル−メタンスルホン酸およびその中間体の製造方法
JPH11209345A (ja) 医薬品の中間体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111

FPAY Renewal fee payment (prs date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080709

Year of fee payment: 9

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

FPAY Renewal fee payment (prs date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080709

Year of fee payment: 9

FPAY Renewal fee payment (prs date is renewal date of database)

Year of fee payment: 10

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090709

FPAY Renewal fee payment (prs date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090709

Year of fee payment: 10

FPAY Renewal fee payment (prs date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100709

Year of fee payment: 11

FPAY Renewal fee payment (prs date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110709

Year of fee payment: 12

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees