JP2950679B2 - ３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸誘導体及びその製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、血小板凝集抑制作用を
有する塩酸チクロピジンを工業的規模で経済的に製造す
るのに有用な新規合成中間体及びその製造方法に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】塩酸チクロピジンの４，５，６，７−テ
トラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン骨格の合成に
ついては古くから報告がなされており、大きく２つの経
路に分けることができる。その一つは、チオフェン誘導
体を出発原料として用い、テトラヒドロピリジン環を閉
環させる方法であり（例えば、特公昭５６−２０６８
号、特開昭６２−１０３０８８号、ＥＰ４３９４０４Ａ
２）、もう一つはピペリドン誘導体を出発原料として用
い、チオフェン環を閉環させる方法（例えば、特開昭６
３−２９９２号、特開昭６３−１２６８８３号、ＥＰ３
６０２９３Ａ２、ＤＥ2,７０1,５１１）である。これら
反応経路は次の通りである。

【０００３】

【化８】

【０００４】公知例、及びはそれぞれ特開昭６２
−１０３０８８号、ＥＰ３６０２９３Ａ２及び特開昭６
３−２９９２号に開示されている経路である。公知例
は、反応ステップが少なく有利な方法であるが、原料と
してシアン化物を用いる、還元に際し副反応が起こるな
どの問題があり、更なる改良が望まれている。一方、公
知例及びの方法は、比較的最近に検討が開始された
方法であり、報告例がきわめて少なく、安価な原料から
短工程で製造できる方法は未だ見出されていないのが現
状である。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、安価
で入手安易な化合物を出発原料とし、短工程で得られる
塩酸チクロピジン合成中間体、及びその製造方法を提供
することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】上記の目的は、一般式
（Ｉ）

【０００７】

【化９】

【０００８】（式中、Ｒ¹ はアルキルカルボニル基、ア
リールカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリール
スルホニル基、アルコキシカルボニル基またはアリール
オキシカルボニル基、

【０００９】

【化１０】

【００１０】を表し、Ｒ² は水素原子またはアルキル基
を表わす。）で示される３−アミノ−４，５，６，７−
テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カル
ボン酸誘導体を見い出したことによって達成された。以
下に本発明の化合物について詳しく説明する。一般式
（Ｉ）のＲ¹ としては、好ましくは炭素数１〜２０、よ
り好ましくは炭素数１〜８のアルキルカルボニル基また
はアリールカルボニル基（例えば、ホルミル、アセチ
ル、ベンゾイル、ｏ−クロロベンゾイル基）、好ましく
は炭素数１〜２０、より好ましくは炭素数１〜８のアル
キルスルホニル基（例えば、メタンスルホニル、ブタン
スルホニル基）、好ましくは炭素数６〜２０、より好ま
しくは炭素数６〜１４のアリールスルホニル基（例え
ば、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル
基）、好ましくは炭素数２〜２０、より好ましくは炭素
数２〜９のアルコキシカルボニル基（例えば、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボ
ニル、ベンジルオキシカルボニル基）、好ましくは炭素
数７〜２０、より好ましくは炭素数７〜１５のアリール
オキシカルボニル基（例えば、フェノキシカルボニル、
ｐ−ニトロフェノキシ基）、好ましくは、

【００１１】

【化１１】

【００１２】が挙げられる。特に好ましいＲ¹ としては
炭素数１〜８のアルキルカルボニル基及びアリールカル
ボニル基が挙げられる。一般式（Ｉ）のＲ² としては、
好ましくは水素原子または炭素数１〜８のアルキル基
（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−エ
チルヘキシル基）が挙げられる。かかる一般式（Ｉ）で
示される化合物は、以下の反応式に示すように酸性条件
下でジアゾ化し還元することによって脱アミノ体２に導
かれ、引き続き置換基Ｒ ¹ 及びCO₂R² をはずし、更に、
ｏ−クロロベンジル化することによって塩酸チクロピジ
ンに収率よく導かれる。

【００１３】

【化１２】

【００１４】本発明はまた一般式（II）

【００１５】

【化１３】

【００１６】（式中、Ｒ¹ は前記と同義である。）で示
される３−シアノ−４−ピペリドン誘導体を一般式（II
I)

【００１７】

【化１４】

【００１８】（式中、Ｒ³ はアルキル基またはアリール
基を表し、Ｘはハロゲンを表す。）で示されるスルホン
酸ハライドと反応させて、一般式（IV）

【００１９】

【化１５】

【００２０】（式中、Ｒ¹ 及びＲ³ は前記と同義であ
る。）で示される３−シアノテトラヒドロピリジン誘導
体を製造した後、一般式（Ｖ）

【００２１】

【化１６】

【００２２】（式中、Ｒ² は前記と同義である。）で示
されるチオグリコール酸またはそのエステルと塩基の存
在下で反応させることを特徴とする一般式（Ｉ）で示さ
れる３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸誘導体の製造
方法の発明である。以下にこの方法について詳しく説明
する。一般式（II）で示される３−シアノ−４−ピペリ
ドン誘導体は、次のような反応経路で３，３′−イミノ
ジプロピオニトリル３から容易に合成できる。この３，
３′−イミノジプロピオニトリルは安価に入手すること
ができる化合物である。

【００２３】

【化１７】

【００２４】すなわち、３，３′−イミノジプロピオニ
トリル３を強塩基（例えば、金属ナトリウム、水素化ナ
トリウム、ナトリウムアルコキシド）で処理することに
より閉環体４を得〔J. Am. Chem. Soc.,６９，１５３５
（１９４７）〕、次いでこれをＲ¹ を残基とする酸ハロ
ゲン化物、酸無水物などを用いて５とした後、塩酸で加
水分解を行ない、一般式（II）で示される３−シアノ−
４−ピペリドン誘導体を得るものである。４、５を単離
せずにワンポットで合成することも可能である。

【００２５】次に一般式（II）の化合物からの一般式
（IV）で示される化合物の製造は、一般式（II）の化合
物に一般式（III)のスルホン酸ハライドを反応させるこ
とによって行なわれる。一般式（III)のＲ³ としては、
好ましくは炭素数１〜２０、より好ましくは炭素数１〜
８のアルキル基（例えばメチル、ブチル基）、好ましく
は炭素数６〜２０、より好ましくは炭素数６〜１４のア
リール基（例えばフェニル、ｐ−トリル基）が挙げら
れ、特に好ましくはＲ³ はメチル基、フェニル基または
ｐ−トリル基である。また、Ｘとしては塩素、臭素、ヨ
ウ素が挙げられるが、特に塩素及び臭素が好ましい。か
かるスルホン酸ハライドの一般式（II）の化合物に対す
るモル比は、0.５〜２倍モル、好ましくは0.９〜1.２倍
モルである。溶媒としては、アセトニトリル、ジメチル
アセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルイミダ
ゾリジノン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、
ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、エタノー
ル、メタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸
エチルなどを用いることができる。特に、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルが好
ましい。

【００２６】本反応においては塩基を用いることが好ま
しく、例えば、ナトリウムメトキシド、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、トリエ
チルアミン、ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン
（ＤＢＵ）、２，６−ルチジン、コリジン、ピリジンな
どを用いることができる。ピリジンの場合、溶媒を兼ね
ることも可能である。通常用いられる塩基の添加量は３
−シアノピペリドン誘導体に対して１〜１００倍モル、
好ましくは１〜１０倍モル、より好ましくは１〜１．５
倍モルである。反応温度は、通常、０〜２５℃、好まし
くは、０−１５℃である。また、反応時間は、反応原料
のモル比及び反応温度によって大きく変動するが、一般
に１〜４時間、好ましくは、１〜２時間である。反応後
は、反応液を冷希塩酸に注ぎ、好適な溶媒で抽出後濃縮
等して処理し、一般式（ＩＶ）の化合物を、例えば、無
色液体として単離することができる。しかしながら、現
実の製造においては、単離することなく次の反応を行な
うことも可能である。

【００２７】次に一般式（IV）の化合物と一般式（Ｖ）
のチオグリコール酸またはそのエステルから、一般式
（Ｉ）の化合物を製造する方法について詳しく説明す
る。一般式（IV）の化合物を単離した場合には、まず、
これを溶媒に溶かす必要がある。使用する溶媒として
は、上記反応で使用したのと同じ溶媒を用いることがで
きる。一般式（Ｖ）で示されるチオグリコール酸誘導体
は（IV）の化合物に対して、0.５〜２倍モル、好ましく
は0.９〜1.２倍モル用いる。共存させる塩基としては、
水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、トリ
エチルアミン、ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ
ン（ＤＢＵ）などを用いることができる。特に好ましい
塩基はトリエチルアミン、ＤＢＵである。これら塩基は
２種以上を組合わせて使用してもよい。塩基の添加量は
通常、一般式（Ｖ）の化合物に対して１〜１０倍モル、
より好ましくは１〜３倍モルである。また、一般式（I
V）の化合物を単離しない場合には、該溶液に上記のチ
オグリコール酸誘導体及び塩基を上記範囲の量添加すれ
ばよい。

【００２８】なお、一般式（Ｖ）で示される化合物がチ
オグリコール酸（Ｒ² ＝Ｈ）の場合には、上記と同様に
塩基処理することによりチオグリコール酸の−ＳＨ基と
一般式（IV）の化合物の−OSO₂CH₃ 基との置換反応を先
に行なった後、塩基の存在下でアルキル剤と反応させる
かまたは酸触媒の存在下アルコール類と反応させて、チ
オグリコール酸のカルボキシル基をエステル化し、強塩
基で処理することにより閉環反応を行なって、一般式
（Ｉ）で示される化合物を製造するのが好ましい。アル
キル剤としては、ヨウ化メチル、硫酸ジメチル、ジアゾ
メタン、オルトギ酸エチル、オルト酢酸エチル等が挙げ
られ、アルコール類としては、メタノール、エタノー
ル、２−エチルヘキサノール等が挙げられる。アルコー
ル類でエステル化する場合の酸触媒としては、硫酸、塩
酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の芳香族スルホン酸のほ
か、フッ化ホウ素エーテラート等のルイス酸も使用でき
る。

【００２９】反応温度は、通常、０〜２５℃、好ましく
は、０〜１５℃で行う。また、反応時間は、反応原料の
モル比及び反応温度によって大きく変動するが、一般に
１〜４時間、好ましくは、１〜２時間である。反応後
は、中和、押出し、抽出、洗浄、濃縮、晶出等常法によ
り単離することができ、これを再結晶、カラムクロマト
グラフィー等で精製するのは任意である。以下の表１〜
４に一般式（Ｉ）で表される化合物の具体例を示すが、
本発明はこれに限定されるものではない。

【００３０】

【表１】

【００３１】

【表２】

【００３２】

【表３】

【００３３】

【表４】

【００３４】

【実施例】実施例１ 化合物No. ６ １−アセチル−３−シアノピペリジン−４−オン（III)
8.３ｇ（0.０５mol)をピリジン１1.９ｇ（0.１５mol)に
溶解し、氷冷下塩化メタンスルホニル5.７ｇ（0.０５mo
l)を滴下し、３０分間室温で攪拌した。続いてチオグリ
コール酸メチル5.４ｇ（0.０５mol)とナトリウムメチラ
ート２８％メタノール溶液１9.３ｇ（0.１mol CH₃ONa）
を混合し、５分間攪拌した後、上記反応液に加えて３０
分間室温で攪拌した。次に、反応液を氷冷し、ナトリウ
ムメチラート２８％メタノール溶液9.６ｇ（0.０５mol
CH₃ONa）を加えた後、室温で３０分間攪拌した。反応終
了後、反応液に水８００mlを加え、塩酸で中和（pH５〜
６）した後、酢酸エチル（６００ml×２）で抽出した。
酢酸エチル層を３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５００ml、
続いて水５００mlで洗浄後、酢酸エチルを減圧留去し、
残渣をアセトニトリルで再結晶し、３−アミノ−４，
５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジ
ン−２−カルボン酸メチルエステル5.８ｇ（４６％）を
得た。融点１９6.５〜１９8.５℃ 以下のＮＭＲスペクトルの測定結果から、この化合物は
アミド結合の回転異性２種（Ａ及びＢ）の混合物と推定
される（Ａ：Ｂ＝１：1.６）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭHz） δppm （ＤＭＳＯ−
ｄ₆ 、室温）： Ａ 2.08(s, 3H) 、2.65(t, 2H, J=5.7Hz)、3.70(t, 2
H, J=5.7Hz)、3.70(s, 2H) 、4.33(s, 2H) 、6.53(s, 2
H) Ｂ 2.10(s, 3H) 、2.78(t, 2H, J=5.0Hz)、3.70(t, 2
H, J=5.0Hz)、3.70(s, 3H) 、4.33(s, 2H) 、6.53(s, 2
H)

【００３５】実施例２ 化合物No. ８ １−アセチル−３−シアノピペリジン−４−オン（III)
１6.６ｇ（0.１mol)をピリジン２3.８ｇ（0.３mol)に溶
解し、氷冷下で塩化メタンスルホニル１1.５ｇ（0.１mo
l)を滴下した。３０分間室温で攪拌した後、チオグリコ
ール酸ｎ−ブチル１4.８ｇ（0.１mol)を加え、続いて反
応溶液を氷冷し、トリエチルアミン４0.４ｇ（0.２mol)
を滴下した。上記反応溶液を３０分間室温で攪拌した
後、氷冷下ナトリウムメチラート２８％メタノール溶液
３8.６ｇ（0.２mol CH₃ONa）を加え３０分間室温で攪拌
した。反応終了後、反応液に水６００mlを加えて結晶を
析出させ、続いて塩酸を加えて中和した（pH〜７）。結
晶を濾過、水洗し、アセトニトリルで再結晶し、目的と
する１−アセチル−３−アミノ−テトラヒドロチエノ
［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ｎ−ブチル２
0.４ｇ（６９％）を得た。 融点１３3.５〜１３５℃ 以下のＮＭＲスペクトルの測定結果から、この化合物は
アミド結合の回転異性２種（Ａ及びＢ）の混合物と推定
される（Ａ：Ｂ＝１：1.５）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭHz） δppm （ＤＭＳＯ−
ｄ₆ 、室温）： Ａ 0.91(t, 3H, J=7.7Hz)、1.36(tq, 2H, J=7.7, 7.0H
z)、1.62(tt, 2H,J=7.0, 6.7Hz) 、2.07(s, 3H) 、2.65
(t, 2H, J=5.3Hz)、3.72(t,2H, J=5.3Hz)、4.13(t, 2H,
J=6.7Hz)、4.33(s, 2H) 、6.53(s, 2H) Ｂ 0.91(t, 3H, J=7.7Hz)、1.36(tq, 2H, J=7.7, 7.0H
z)、1.62(tt, 2H,J=7.0, 6.7Hz) 、2.10(s, 3H) 、2.79
(t, 2H, J=5.0Hz)、3.68(t,2H, J=5.0Hz)、4.13(t, 2H,
J=6.7Hz)、4.33(s, 2H) 、6.53(s, 2H)

【００３６】実施例３ 化合物No. １３ 実施例２とほぼ同様にして合成した。 融点１７3.５〜１７６℃ 以下のＮＭＲスペクトルの測定結果から、この化合物は
アミド結合の回転異性２種（Ａ及びＢ）の混合物と推定
される（Ａ：Ｂ＝１：3.５）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭHz） δppm （ＤＭＳＯ−
ｄ₆ 、室温）： Ａ 2.78(bs, 2H)、3.70(s, 3H) 、3.88(bs, 2H)、4.31
(bs, 2H)、6.45(bs, 2H)、7.47(m, 5H) Ｂ 2.78(bs, 2H)、3.60(bs, 2H)、3.70(s, 3H) 、4.50
(bs, 2H)、6.62(bs, 2H)、7.47(m, 5H)

【００３７】実施例４ 化合物No. １５ 実施例２とほぼ同様にして合成した。 融点１２8.５〜１３０℃ 以下のＮＭＲスペクトルの測定結果から、この化合物は
アミド結合の回転異性２種（Ａ及びＢ）の混合物と推定
される（Ａ：Ｂ＝１：2.７）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭHz） δppm （ＤＭＳＯ−
ｄ₆ 、室温）： Ａ 0.91(t, 3H, J=7.0Hz)、1.36(tq, 2H, J=7.0, 6.5H
z)、1.62(tt, 2H,J=6.5, 6.2Hz) 、2.78(bs, 2H)、3.88
(bs, 2H)、4.15(t, J=6.2Hz)、4.33(bs, 2H)、6.42(bs,
2H)、7.47(m, 5H) Ｂ 0.91(t, 3H, J=7.0Hz)、1.36(tq, 2H, J=7.0, 6.5H
z)、1.62(tt, 2H,J=6.5, 6.2Hz) 、2.78(bs, 2H)、3.58
(bs, 2H)、4.15(t, J=6.2Hz)、4.50(bs, 2H)、6.57(bs,
2H)、7.47(m, 5H)

【００３８】実施例５ 化合物No. １８ 実施例２とほぼ同様にして合成した。 融点１７８〜１７9.５℃ 以下のＮＭＲスペクトルの測定結果から、この化合物は
アミド結合の回転異性２種（Ａ及びＢ）の混合物と推定
される（Ａ：Ｂ＝１：２）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭHz） δppm （ＤＭＳＯ−
ｄ₆ 、室温）： Ａ 2.82(t, 2H, J=5.0Hz)、3.68(s, 3H) 、3.96(m, 2
H) 、4.08(s, 2H) 、6.42(bs, 2H)、7.45(m, 4H) Ｂ 2.72(t, 2H, J=5.0Hz)、3.45(t, 2H, J=5.0Hz)、3.
71(s, 3H) 、4.46(d, 1H, J=16.7Hz) 、4.68(d, 1H, J=
16.7Hz) 、6.62(bs, 2H)、7.45(m, 4H)

【００３９】実施例６ 化合物No. ２７ 実施例２とほぼ同様にして合成した。 融点１７1.５〜１７3.５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭHz） δppm （ＤＭＳＯ−
ｄ₆ 、室温）：2.40(s, 3H) 、2.76(t, 2H, J=6.0Hz)、
3.31(t, 2H, J=6.0Hz)、3.69(s, 3H) 、3.93(s, 2H) 、
6.53(s, 2H) 、7.45(d, 2H, J=8.7Hz)、7.71(d, 2H, J=
8.7Hz)

【００４０】実施例７ 化合物No. ２９ 実施例２とほぼ同様にして合成した。 融点１６6.５〜１６８℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭHz） δppm （ＤＭＳＯ−
ｄ₆ 、室温）：2.70(t, 2H, J=5.6Hz)、3.65(t, 2H, J=
5.6Hz)、3.65(s, 3H) 、3.70(s, 3H) 、4.28(s, 2H) 、
6.55(s, 2H)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭63−126883（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−264589（ＪＰ，Ａ) 特開 昭52−91891（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 495/04 C07D 519/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ¹ はアルキルカルボニル基、アリールカルボ
   ニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル
   基、アルコキシカルボニル基またはアリールオキシカル
   ボニル基、 【化２】 を表し、Ｒ² は水素原子またはアルキル基を表わす。）
   で示される３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ
   チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸誘導
   体。
2. 【請求項２】 一般式（II） 【化３】 （式中、Ｒ¹ はアルキルカルボニル基、アリールカルボ
   ニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル
   基、アルコキシカルボニル基またはアリールオキシカル
   ボニル基、 【化４】 を表す。）で示される３−シアノ−４−ピペリドン誘導
   体を一般式（III) 【化５】 （式中、Ｒ³ はアルキル基またはアリール基を表し、Ｘ
   はハロゲンを表す。）で示されるスルホン酸ハライドと
   反応させて、一般式（IV） 【化６】 （式中、Ｒ¹ 及びＲ³ は前記と同義である。）で示され
   る３−シアノテトラヒドロピリジン誘導体を製造した
   後、一般式（Ｖ） 【化７】 （式中、Ｒ² は水素原子またはアルキル基を表わす。）
   で示されるチオグリコール酸またはそのエステルと塩基
   の存在下で反応させることを特徴とする請求項１記載の
   誘導体の製造方法。