JPWO2006106800A1 - スルファミンカルボン酸誘導体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
化合物（Ｉ）もしくはその塩またはそれらの溶媒和物をトルエン溶媒中、水またはアルコールの添加剤存在下で化合物（ＩＩ）と反応させることにより化合物（ＩＩＩ）もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を製造する方法を提供する。さらに、得られた化合物（ＩＩＩ）を、必要であれば加水分解した後に、酸化することにより化合物（ＩＶ）の製造方法を提供する。（式中、Ｒ１は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいアリール低級アルキルであり、Ｒ２は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキルまたは置換基を有していてもよいアリール低級アルキルである）
Description
本発明はスルファミンカルボン酸誘導体の製造方法に関する。
スルファミンカルボン酸誘導体は医薬品合成原料または中間体として有用な化合物であり、例えば特許文献１に記載のＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗活性を有する化合物の合成中間体として利用可能である。
特許文献１には、４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルとｔ−ブチルスルフィニルクロリドをジクロロメタン溶媒中でカップリング反応に付し、得られた化合物を酸化し、最後に加水分解することにより４−（２−メチルプロパン−２−スルホニルアミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸を製造する方法が記載されている。本反応によれば、利用が制限されているジクロロメタンを使用し、生成物をクロマトグラフィーで単離する必要があり、工業的利用は困難であった。
特許文献２には、シス−４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルとｔ−ブチルスルフィニルクロリドを酢酸エチル溶媒中でカップリングさせ、酸化反応、トランス体への変換反応、加水分解に付すことにより、トランス−４−（２−メチルプロパン−２−スルホニルアミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸を製造する方法が記載されている。本反応によれば、トランス体への変換反応におけるロスを除外しても、シス−４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸からトランス−４−（２−メチルプロパン−２−スルホニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸までの収率が７０％以下であり、高収率な製造法とは言い難いものであった。
また、当該文献にはカップリング工程にテトラヒドロフランを用いた例も開示されている。しかし、当該方法によると１工程ごとに反応中間体の分離が必要となり、操作が煩雑で生産効率が高くないため、工業的製造法としては改善が必要とされる方法であった。
国際公開第ＷＯ０１／３７８２６号パンフレット
国際公開第ＷＯ２００３／０７６３７４号パンフレット
特許文献１には、４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルとｔ−ブチルスルフィニルクロリドをジクロロメタン溶媒中でカップリング反応に付し、得られた化合物を酸化し、最後に加水分解することにより４−（２−メチルプロパン−２−スルホニルアミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸を製造する方法が記載されている。本反応によれば、利用が制限されているジクロロメタンを使用し、生成物をクロマトグラフィーで単離する必要があり、工業的利用は困難であった。
特許文献２には、シス−４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルとｔ−ブチルスルフィニルクロリドを酢酸エチル溶媒中でカップリングさせ、酸化反応、トランス体への変換反応、加水分解に付すことにより、トランス−４−（２−メチルプロパン−２−スルホニルアミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸を製造する方法が記載されている。本反応によれば、トランス体への変換反応におけるロスを除外しても、シス−４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸からトランス−４−（２−メチルプロパン−２−スルホニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸までの収率が７０％以下であり、高収率な製造法とは言い難いものであった。
また、当該文献にはカップリング工程にテトラヒドロフランを用いた例も開示されている。しかし、当該方法によると１工程ごとに反応中間体の分離が必要となり、操作が煩雑で生産効率が高くないため、工業的製造法としては改善が必要とされる方法であった。
本発明の目的は、医薬品の合成原料または中間体として有用なスルファミンカルボン酸誘導体の効率的な製造法を提供することにある。
本発明は、
（１）式（Ｉ）：
（式中、Ｒ１は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいアリール低級アルキル）
で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物（以下、化合物（Ｉ）とする）をトルエン溶媒中、水、アルコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよびジメトキシエタンからなる群から選択される１種以上の添加剤存在下で式（ＩＩ）：
（式中、Ｒ２は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキルまたは置換基を有していてもよいアリールであり、Ｈａｌはハロゲンである）
で示される化合物（以下、化合物（ＩＩ）とする）と反応させることを特徴とする、式（ＩＩＩ）：
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同義）
で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物（以下、化合物（ＩＩＩ）とする）の製造方法、
（２）添加剤が水またはイソプロパノールである、上記（１）記載の製造方法、
（３）上記（１）記載の方法により式（ＩＩＩ）で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を得、得られた化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を酸化することを特徴とする、式（ＩＶ）：
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同義）
で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物（以下、化合物（ＩＶ）とする）の製造方法、
（１）式（Ｉ）：
で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物（以下、化合物（Ｉ）とする）をトルエン溶媒中、水、アルコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよびジメトキシエタンからなる群から選択される１種以上の添加剤存在下で式（ＩＩ）：
で示される化合物（以下、化合物（ＩＩ）とする）と反応させることを特徴とする、式（ＩＩＩ）：
で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物（以下、化合物（ＩＩＩ）とする）の製造方法、
（２）添加剤が水またはイソプロパノールである、上記（１）記載の製造方法、
（３）上記（１）記載の方法により式（ＩＩＩ）で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を得、得られた化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を酸化することを特徴とする、式（ＩＶ）：
で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物（以下、化合物（ＩＶ）とする）の製造方法、
（４）式（ＩＩＩａ）：
（式中、Ｒ１ａは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいアリール低級アルキルであり、Ｒ２は前記と同義）
で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物（以下、化合物（ＩＩＩａ）とする）を加水分解することにより式（ＩＩＩｂ）：
（式中、Ｒ２は前記と同義）
で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物（以下、化合物（ＩＩＩｂ）とする）を得、得られた化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を酸化することを特徴とする、式（ＩＶｂ）：
（式中、Ｒ２は前記と同義）
で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物（以下、化合物（ＩＶｂ）とする）の製造方法、
（５）上記（１）記載の方法により式（ＩＩＩａ）：
（式中、Ｒ１ａおよびＲ２は前記と同義）
で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を得、得られた化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を用いることを特徴とする、上記（４）記載の製造方法、
（６）式（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）で示される化合物もしくはその塩を単離することなく反応させて式（ＩＶｂ）で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を得ることを特徴とする、上記（５）記載の製造方法、
で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物（以下、化合物（ＩＩＩａ）とする）を加水分解することにより式（ＩＩＩｂ）：
で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物（以下、化合物（ＩＩＩｂ）とする）を得、得られた化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を酸化することを特徴とする、式（ＩＶｂ）：
で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物（以下、化合物（ＩＶｂ）とする）の製造方法、
（５）上記（１）記載の方法により式（ＩＩＩａ）：
で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を得、得られた化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を用いることを特徴とする、上記（４）記載の製造方法、
（６）式（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）で示される化合物もしくはその塩を単離することなく反応させて式（ＩＶｂ）で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を得ることを特徴とする、上記（５）記載の製造方法、
（７）上記（３）〜（６）のいずれかに記載の方法により式（ＩＶ）または（ＩＶｂ）で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を得、得られた化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物に、式（Ｖ）：
Ｒ３ＮＨ−Ｚ （Ｖ）
（式中、Ｒ３は水素または低級アルキル；Ｚは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい炭化水素環式基、または置換基を有していてもよいヘテロ環式基）
で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物（以下、化合物（Ｖ）とする）を反応させることを特徴とする、式（ＶＩ）：
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＺは前記と同義）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物（以下、化合物（ＶＩ）とする）の製造方法、
（８）式（ＩＩＩｂ−１）：
で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物、を提供する。
Ｒ３ＮＨ−Ｚ （Ｖ）
（式中、Ｒ３は水素または低級アルキル；Ｚは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい炭化水素環式基、または置換基を有していてもよいヘテロ環式基）
で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物（以下、化合物（Ｖ）とする）を反応させることを特徴とする、式（ＶＩ）：
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物（以下、化合物（ＶＩ）とする）の製造方法、
（８）式（ＩＩＩｂ−１）：
本発明の製造方法は化合物（ＩＩＩ）および（ＩＶ）が安全、簡便に高収率で得られ、グリーンケミストリーの点からも有用である。
本明細書中において「低級アルキル」とは、炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜３の直鎖または分枝状のアルキルを包含し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシル等が挙げられる。Ｒ１、Ｒ１ａまたはＲ３で示される「低級アルキル」は好ましくはメチルまたはエチルであり、Ｒ２で示される「低級アルキル」は好ましくはエチル、イソプロピルまたはｔ−ブチルである。
「アリール低級アルキル」、「ハロゲノ低級アルキル」および「ヒドロキシ低級アルキル」の低級アルキル部分も上記「低級アルキル」と同様である。
Ｚにおける「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基としては、例えば、（１）ハロゲン；（２）シアノ；（３）それぞれ下記に定義する置換基群βから選択される１以上の置換可能な基で置換されていてもよい（ｉ）ヒドロキシ、（ｉｉ）低級アルコキシ、（ｉｉｉ）メルカプト、（ｉｖ）低級アルキルチオ、（ｖ）アシル、（ｖｉ）アシルオキシ、（ｖｉｉ）カルボキシ、（ｖｉｉｉ）低級アルコキシカルボニル、（ｉｘ）イミノ、（ｘ）カルバモイル、（ｘｉ）チオカルバモイル、（ｘｉｉ）低級アルキルカルバモイル、（ｘｉｉｉ）低級アルキルチオカルバモイル、（ｘｉｖ）アミノ、（ｘｖ）低級アルキルアミノもしくは（ｘｖｉ）ヘテロ環カルボニルで示される基等が挙げられる。
Ｒ１またはＲ１ａおける「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基としてはハロゲン、保護されていてもよいヒドロキシ、メルカプト、低級アルコキシ、低級アルケニル、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ、アシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、シアノ、シクロアルキル、フェノキシおよびヘテロ環式基からなる群から選択される１以上の基が挙げられる。
Ｚ、Ｒ１およびＲ１ａ以外における「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基としては下記に定義する置換基群βから選択される１以上の基が挙げられる。
「アリール低級アルキル」、「ハロゲノ低級アルキル」および「ヒドロキシ低級アルキル」の低級アルキル部分も上記「低級アルキル」と同様である。
Ｚにおける「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基としては、例えば、（１）ハロゲン；（２）シアノ；（３）それぞれ下記に定義する置換基群βから選択される１以上の置換可能な基で置換されていてもよい（ｉ）ヒドロキシ、（ｉｉ）低級アルコキシ、（ｉｉｉ）メルカプト、（ｉｖ）低級アルキルチオ、（ｖ）アシル、（ｖｉ）アシルオキシ、（ｖｉｉ）カルボキシ、（ｖｉｉｉ）低級アルコキシカルボニル、（ｉｘ）イミノ、（ｘ）カルバモイル、（ｘｉ）チオカルバモイル、（ｘｉｉ）低級アルキルカルバモイル、（ｘｉｉｉ）低級アルキルチオカルバモイル、（ｘｉｖ）アミノ、（ｘｖ）低級アルキルアミノもしくは（ｘｖｉ）ヘテロ環カルボニルで示される基等が挙げられる。
Ｒ１またはＲ１ａおける「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基としてはハロゲン、保護されていてもよいヒドロキシ、メルカプト、低級アルコキシ、低級アルケニル、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ、アシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、シアノ、シクロアルキル、フェノキシおよびヘテロ環式基からなる群から選択される１以上の基が挙げられる。
Ｚ、Ｒ１およびＲ１ａ以外における「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基としては下記に定義する置換基群βから選択される１以上の基が挙げられる。
「低級アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜８、さらに好ましくは炭素数３〜６の直鎖または分枝状のアルケニルを包含する。具体的にはビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニルおよびデセニル等を包含する。
「置換基を有していてもよい低級アルケニル」の置換基としては、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルケニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルチオ、アシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、シアノ、シクロアルキル、フェニル、低級アルキルフェニル、低級アルコキシフェニル、ナフチルおよび／またはヘテロ環式基等が挙げられる。
「置換基を有していてもよい低級アルケニル」の置換基としては、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルケニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルチオ、アシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、シアノ、シクロアルキル、フェニル、低級アルキルフェニル、低級アルコキシフェニル、ナフチルおよび／またはヘテロ環式基等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいアミノ」の置換基としては、下記置換基群β、置換基を有していてもよいベンゾイルおよび／または置換基を有していてもよいヘテロ環カルボニル（ここで置換基とはヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシおよび／または低級アルキルチオ）が挙げられる。
「低級アルコキシ」、「低級アルキルチオ」、「低級アルキルカルバモイル」、「低級アルキルチオカルバモイル」、「低級アルキルアミノ」、「ジ低級アルキルアミノ」、「低級アルキルスルフィニル」、「低級アルキルスルホニル」、「低級アルキルスルファモイル」、「低級アルコキシカルボニル」、「低級アルコキシ低級アルキル」、「ヒドロキシ低級アルキル」、「低級アルコキシカルボニルアミノ」、「低級アルキルフェニル」、「低級アルコキシフェニル」、「ハロゲノ低級アルキル」、「フェニル低級アルコキシ」、「フェニル低級アルキルチオ」の低級アルキル部分は上記「低級アルキル」と同様である。
「置換基を有していてもよい低級アルコキシ」の置換基としては上記置換基群βから選択される１以上の基が挙げられ、好ましくはフェニル、低級アルキルフェニル、低級アルコキシフェニル、ナフチルまたはヘテロ環式基である。
「アシル」とは(1)炭素数１〜１０、さらに好ましくは炭素数１〜６、最も好ましくは炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状のアルキルカルボニルもしくはアルケニルカルボニル、(2)炭素数４〜９、好ましくは炭素数４〜７のシクロアルキルカルボニルおよび(3)炭素数７〜１１のアリールカルボニルを包含する。具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロオクチルカルボニルおよびベンゾイル等を包含する。
「アシルオキシ」のアシル部分も上記と同様である。
「保護されていてもよいヒドロキシ」、「保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル」の保護基としては、通常用いられるヒドロキシ保護基すべてを包含する。例えばアシル（アセチル、トリクロロアセチル、ベンゾイル等）、低級アルコキシカルボニル（ｔ−ブトキシカルボニル等）、低級アルキルスルホニル（メタンスルホニル等）、低級アルコキシ低級アルキル（メトキシメチル等）、トリアルキルシリル（ｔ−ブチルジメチルシリル等）等が挙げられる。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。特にフッ素および塩素が好ましい。
「ハロゲノフェニル」、「ハロゲノ低級アルキル」のハロゲン部分は上記「ハロゲン」と同様である。
「アルキレンジオキシ」とは、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリメチレンジオキシ、テトラメチレンジオキシ、ペンタメチレンジオキシおよびヘキサメチレンジオキシを包含し、好ましくはメチレンジオキシまたはエチレンジオキシである。
「アシル」とは(1)炭素数１〜１０、さらに好ましくは炭素数１〜６、最も好ましくは炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状のアルキルカルボニルもしくはアルケニルカルボニル、(2)炭素数４〜９、好ましくは炭素数４〜７のシクロアルキルカルボニルおよび(3)炭素数７〜１１のアリールカルボニルを包含する。具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロオクチルカルボニルおよびベンゾイル等を包含する。
「アシルオキシ」のアシル部分も上記と同様である。
「保護されていてもよいヒドロキシ」、「保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル」の保護基としては、通常用いられるヒドロキシ保護基すべてを包含する。例えばアシル（アセチル、トリクロロアセチル、ベンゾイル等）、低級アルコキシカルボニル（ｔ−ブトキシカルボニル等）、低級アルキルスルホニル（メタンスルホニル等）、低級アルコキシ低級アルキル（メトキシメチル等）、トリアルキルシリル（ｔ−ブチルジメチルシリル等）等が挙げられる。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。特にフッ素および塩素が好ましい。
「ハロゲノフェニル」、「ハロゲノ低級アルキル」のハロゲン部分は上記「ハロゲン」と同様である。
「アルキレンジオキシ」とは、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリメチレンジオキシ、テトラメチレンジオキシ、ペンタメチレンジオキシおよびヘキサメチレンジオキシを包含し、好ましくはメチレンジオキシまたはエチレンジオキシである。
「炭化水素環式基」とは、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「ビシクロアルキル」および「アリール」を包含する。
「シクロアルキル」とは、炭素数３〜８、好ましくは５または６の環状のアルキルを包含する。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチルおよびシクロオクチル等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいシクロアルキル」の置換基としては下記置換基群βから選択される１以上の基が挙げられる。
「シクロアルケニル」とは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に１以上の二重結合を有しているものを包含し、具体的にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘキサジエニル等が挙げられる。
「ビシクロアルキル」とは、２つの環が２個またはそれ以上の原子を共有している炭素数５〜８の脂肪族環から水素を１つ除いてできる基を包含する。具体的にはビシクロ［２．１．０］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルおよびビシクロ［３．２．１］オクチル等が挙げられる。
「アリール」とは、単環または多環の芳香族炭素環式基であり、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリル等を包含する。また、他の非芳香族炭化水素環式基と縮合しているアリールも包含し、具体的にはインダニル、インデニル、ビフェニリル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルおよびフルオレニル等が挙げられる。特にフェニルが好ましい。
「置換基を有していてもよい炭化水素環式基」の置換基としては、下記置換基群αやβから選択される１以上の基等が挙げられ、任意の位置が置換されていてもよい。
Ｒ１またはＲ１ａにおける「置換基を有していてもよいアリール」、「置換基を有していてもよいアリール低級アルキル」の置換基としてはハロゲン、保護されていてもよいヒドロキシ、メルカプト、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ、アシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、シアノ、シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、低級アルキルフェニル、低級アルコキシフェニル、ハロゲノフェニル、ナフチルおよびヘテロ環式基からなる群から選択される１以上の基が挙げられる。
それ以外の「置換基を有していてもよいアリール」の置換基としては下記置換基群βから選択される１以上の基が挙げられる。
「シクロアルキル」とは、炭素数３〜８、好ましくは５または６の環状のアルキルを包含する。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチルおよびシクロオクチル等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいシクロアルキル」の置換基としては下記置換基群βから選択される１以上の基が挙げられる。
「シクロアルケニル」とは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に１以上の二重結合を有しているものを包含し、具体的にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘキサジエニル等が挙げられる。
「ビシクロアルキル」とは、２つの環が２個またはそれ以上の原子を共有している炭素数５〜８の脂肪族環から水素を１つ除いてできる基を包含する。具体的にはビシクロ［２．１．０］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルおよびビシクロ［３．２．１］オクチル等が挙げられる。
「アリール」とは、単環または多環の芳香族炭素環式基であり、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリル等を包含する。また、他の非芳香族炭化水素環式基と縮合しているアリールも包含し、具体的にはインダニル、インデニル、ビフェニリル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルおよびフルオレニル等が挙げられる。特にフェニルが好ましい。
「置換基を有していてもよい炭化水素環式基」の置換基としては、下記置換基群αやβから選択される１以上の基等が挙げられ、任意の位置が置換されていてもよい。
Ｒ１またはＲ１ａにおける「置換基を有していてもよいアリール」、「置換基を有していてもよいアリール低級アルキル」の置換基としてはハロゲン、保護されていてもよいヒドロキシ、メルカプト、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ、アシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、シアノ、シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、低級アルキルフェニル、低級アルコキシフェニル、ハロゲノフェニル、ナフチルおよびヘテロ環式基からなる群から選択される１以上の基が挙げられる。
それ以外の「置換基を有していてもよいアリール」の置換基としては下記置換基群βから選択される１以上の基が挙げられる。
「シクロアルキルカルバモイル」、「シクロアルキルスルファモイル」および「シクロアルキルオキシ」のシクロアルキル部分は上記「シクロアルキル」と同様である。
「アリールスルホニル」、「アリール低級アルキル」のアリール部分は上記「アリール」と同様である。
「アリールスルホニル」、「アリール低級アルキル」のアリール部分は上記「アリール」と同様である。
「ヘテロ環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有するヘテロ環を包含し、具体的にはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリルおよびチエニル等の５〜６員のヘテロアリール；インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロベンゾチエニル等の２環の縮合ヘテロ環式基；カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等の３環の縮合ヘテロ環式基；ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル等の非芳香族ヘテロ環式基を包含する。
ヘテロ環以外の環と縮合している縮合ヘテロ環式基（例えばベンゾチアゾリル等）は、いずれの環に結合手を有していてもよい。
Ｚにおけるヘテロ環式基としてはイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾピラニル、モルホリノ、ピリジル、キノリルおよびピリミジル等が好ましい。
「置換基を有していてもよいヘテロ環式基」の置換基は上記「炭化水素環式基」が置換されている場合の置換基と同様のものが例示される。
「ヘテロ環オキシ」、「ヘテロ環チオ」、「ヘテロ環カルボニル」、「ヘテロ環スルホニル」のヘテロ環部分は上記「ヘテロ環式基」と同様である。
ヘテロ環以外の環と縮合している縮合ヘテロ環式基（例えばベンゾチアゾリル等）は、いずれの環に結合手を有していてもよい。
Ｚにおけるヘテロ環式基としてはイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾピラニル、モルホリノ、ピリジル、キノリルおよびピリミジル等が好ましい。
「置換基を有していてもよいヘテロ環式基」の置換基は上記「炭化水素環式基」が置換されている場合の置換基と同様のものが例示される。
「ヘテロ環オキシ」、「ヘテロ環チオ」、「ヘテロ環カルボニル」、「ヘテロ環スルホニル」のヘテロ環部分は上記「ヘテロ環式基」と同様である。
置換基群αとは（１）ハロゲン；（２）オキソ；（３）シアノ；（４）ニトロ；（５）低級アルキルもしくはヒドロキシで置換されていてもよいイミノ；（６）それぞれ置換基群βから選択される１以上の置換可能な基で置換されていてもよい（ｉ）ヒドロキシ、（ｉｉ）低級アルキル、（ｉｉｉ）低級アルケニル、（ｉｖ）低級アルコキシ、（ｖ）カルボキシ、（ｖｉ）低級アルコキシカルボニル、（ｖｉｉ）アシル、（ｖｉｉｉ）アシルオキシ、（ｉｘ）イミノ、（ｘ）メルカプト、（ｘｉ）低級アルキルチオ、（ｘｉｉ）カルバモイル、（ｘｉｉｉ）低級アルキルカルバモイル、（ｘｉｖ）シクロアルキルカルバモイル、（ｘｖ）チオカルバモイル、（ｘｖｉ）低級アルキルチオカルバモイル、（ｘｖｉｉ）低級アルキルスルフィニル、（ｘｖｉｉｉ）低級アルキルスルホニル、（ｘｉｘ）スルファモイル、（ｘｘ）低級アルキルスルファモイルおよび（ｘｘｉ）シクロアルキルスルファモイル；（７）それぞれ置換基群β、低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキルスルホニルおよび／またはアリールスルホニルで置換されていてもよい、（ｉ）シクロアルキル、（ｉｉ）シクロアルケニル、（ｉｉｉ）シクロアルキルオキシ、（ｉｖ）アミノおよび（ｖ）アルキレンジオキシ；並びに（８）それぞれ置換基群β、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキルおよび／またはオキソで置換されていてもよい（ｉ）フェニル、（ｉｉ）ナフチル、（ｉｉｉ）フェノキシ、（ｉｖ）フェニル低級アルコキシ、（ｖ）フェニルチオ、（ｖｉ）フェニル低級アルキルチオ、（ｖｉｉ）フェニルアゾ、（ｖｉｉｉ）ヘテロ環式基、（ｉｘ）ヘテロ環オキシ、（ｘ）ヘテロ環チオ、（ｘｉ）ヘテロ環カルボニルおよび（ｘｉｉ）ヘテロ環スルホニルからなる群である。
置換基群βとはハロゲン、保護されていてもよいヒドロキシ、メルカプト、低級アルコキシ、低級アルケニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルチオ、アシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、シアノ、シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、低級アルキルフェニル、低級アルコキシフェニル、ハロゲノフェニル、ナフチルおよびヘテロ環式基からなる群である。
本発明における式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（ＶＩ）で示される化合物はその塩であってもよい。塩酸、硫酸、硝酸またはリン酸等の無機酸の塩；酢酸、ギ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸またはクエン酸等の有機酸の塩；アンモニウム、トリメチルアンモニウムまたはトリエチルアンモニウム等の有機塩基の塩；ナトリウムまたはカリウム等のアルカリ金属の塩；およびカルシウムまたはマグネシウム等のアルカリ土類金属の塩等が挙げられる。
置換基群βとはハロゲン、保護されていてもよいヒドロキシ、メルカプト、低級アルコキシ、低級アルケニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルチオ、アシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、シアノ、シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、低級アルキルフェニル、低級アルコキシフェニル、ハロゲノフェニル、ナフチルおよびヘテロ環式基からなる群である。
本発明における式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（ＶＩ）で示される化合物はその塩であってもよい。塩酸、硫酸、硝酸またはリン酸等の無機酸の塩；酢酸、ギ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸またはクエン酸等の有機酸の塩；アンモニウム、トリメチルアンモニウムまたはトリエチルアンモニウム等の有機塩基の塩；ナトリウムまたはカリウム等のアルカリ金属の塩；およびカルシウムまたはマグネシウム等のアルカリ土類金属の塩等が挙げられる。
化合物（ＩＩＩ）および（ＩＶ）は、以下の方法により製造することができる。
Ａ法
（式中、Ｒ１は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいアリール低級アルキルであり、Ｒ２は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキルまたは置換基を有していてもよいアリールであり、Ｈａｌはハロゲンである）
（第１工程）
化合物（Ｉ）をトルエン溶媒中で水、アルコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよびジメトキシエタンからなる群から選択される１種以上の添加剤存在下、さらに必要に応じて塩基を添加してスルフィニルハライド化合物（ＩＩ）と反応させて化合物（ＩＩＩ）を得る。
化合物（ＩＩ）は化合物（Ｉ）１モルに対して、約１モル当量以上、好ましくは約１．３モル当量以上であり、約３モル当量以下、約１．５モル当量以下を使用すればよい。
添加剤としては例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメトキシエタンまたはそれらから選択される２〜３種の混合物等を使用すればよく、好ましくは水またはイソプロパノールである。
添加剤の使用量は化合物（Ｉ）および（ＩＩ）の量、溶解性、添加剤に対する安定性等を考慮して設定することが望ましい。例えば、化合物（Ｉ）の重量をｖ（ｇ）としたとき、添加剤は約０．５ｖ（ｍｌ）以上、好ましくは約１ｖ（ｍｌ）以上であり、約５ｖ（ｍｌ）以下、好ましくは約２ｖ（ｍｌ）以下を使用すればよい。
トルエン溶媒の使用量は特に限定されず、反応が可能な溶液またはスラリーを形成し得る任意の量が使用可能である。例えば、化合物（Ｉ）の重量をｖ（ｇ）としたとき、溶媒は約１ｖ（ｍｌ）以上、好ましくは約２ｖ（ｍｌ）以上を使用すればよい。最大量は特に限定されないが、生産効率の点を考慮すると約１０ｖ（ｍｌ）、好ましくは約８ｖ（ｍｌ）、より好ましくは約５ｖ（ｍｌ）である。
塩基としては例えばトリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、水酸化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸水素ナトリウム等を用いることができる。塩基は化合物（Ｉ）モルに対し、約１モル当量以上、好ましくは約２モル当量以上であり、約５モル当量以下、好ましくは約４モル当量以下を使用すればよい。
反応は−２０℃〜加熱下、好ましくは約−１０℃〜５０℃、さらに好ましくは約０℃〜２０℃付近で約５分〜１０時間、好ましくは約１時間〜３時間程度反応させればよい。
得られた化合物（ＩＩＩ）は、単離してもよく、単離せずにそのまま後の工程に供してもよい。単離せずにそのまま次の工程に用いれば連続して作業を行える点で有利である。
本工程において使用する溶媒はトルエンが特に好ましいが、酢酸エステル類（酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピルまたは酢酸イソブチル）、テトラヒドロフラン、ベンゼン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロメタン等を使用することも可能である。
Ａ法
（第１工程）
化合物（Ｉ）をトルエン溶媒中で水、アルコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよびジメトキシエタンからなる群から選択される１種以上の添加剤存在下、さらに必要に応じて塩基を添加してスルフィニルハライド化合物（ＩＩ）と反応させて化合物（ＩＩＩ）を得る。
化合物（ＩＩ）は化合物（Ｉ）１モルに対して、約１モル当量以上、好ましくは約１．３モル当量以上であり、約３モル当量以下、約１．５モル当量以下を使用すればよい。
添加剤としては例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメトキシエタンまたはそれらから選択される２〜３種の混合物等を使用すればよく、好ましくは水またはイソプロパノールである。
添加剤の使用量は化合物（Ｉ）および（ＩＩ）の量、溶解性、添加剤に対する安定性等を考慮して設定することが望ましい。例えば、化合物（Ｉ）の重量をｖ（ｇ）としたとき、添加剤は約０．５ｖ（ｍｌ）以上、好ましくは約１ｖ（ｍｌ）以上であり、約５ｖ（ｍｌ）以下、好ましくは約２ｖ（ｍｌ）以下を使用すればよい。
トルエン溶媒の使用量は特に限定されず、反応が可能な溶液またはスラリーを形成し得る任意の量が使用可能である。例えば、化合物（Ｉ）の重量をｖ（ｇ）としたとき、溶媒は約１ｖ（ｍｌ）以上、好ましくは約２ｖ（ｍｌ）以上を使用すればよい。最大量は特に限定されないが、生産効率の点を考慮すると約１０ｖ（ｍｌ）、好ましくは約８ｖ（ｍｌ）、より好ましくは約５ｖ（ｍｌ）である。
塩基としては例えばトリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、水酸化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸水素ナトリウム等を用いることができる。塩基は化合物（Ｉ）モルに対し、約１モル当量以上、好ましくは約２モル当量以上であり、約５モル当量以下、好ましくは約４モル当量以下を使用すればよい。
反応は−２０℃〜加熱下、好ましくは約−１０℃〜５０℃、さらに好ましくは約０℃〜２０℃付近で約５分〜１０時間、好ましくは約１時間〜３時間程度反応させればよい。
得られた化合物（ＩＩＩ）は、単離してもよく、単離せずにそのまま後の工程に供してもよい。単離せずにそのまま次の工程に用いれば連続して作業を行える点で有利である。
本工程において使用する溶媒はトルエンが特に好ましいが、酢酸エステル類（酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピルまたは酢酸イソブチル）、テトラヒドロフラン、ベンゼン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロメタン等を使用することも可能である。
（第２工程）
化合物（ＩＩＩ）を適当な溶媒中、任意の酸化剤を用いて常法により酸化反応に付すことにより、化合物（ＩＶ）を得る。
溶媒は基質や酸化剤の性質等を考慮して選択することができ、例えばトルエン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランおよび酢酸エチル等が例示される。
化合物（ＩＩＩ）を単離せずに第１工程で得られた反応溶液のまま酸化反応に付すことも可能である。また、第１工程で得られた反応溶液中の化合物（ＩＩＩ）がＲ１が水素である場合には、常法により化合物（ＩＩＩ）を塩に変換し、水を添加して水溶液中で酸化反応に付してもよい。好ましくは前工程と同じトルエンを用いるか、または水を溶媒として使用する。
溶媒の使用量は特に限定されず、反応が可能な溶液またはスラリーを形成し得る任意の量が使用可能である。例えば、化合物（ＩＩＩ）の重量をｖ（ｇ）としたとき、溶媒の最少量は約１ｖ（ｍｌ）、好ましくは約２ｖ（ｍｌ）、より好ましくは約３ｖ（ｍｌ）である。最大量は特に限定されないが、生産効率の点を考慮すると約１０ｖ（ｍｌ）、好ましくは約８ｖ（ｍｌ）、より好ましくは約５ｖ（ｍｌ）である。
酸化剤は任意のものを使用することができ、例えば過酢酸、ｍ−クロロ過安息香酸、過トリフルオロ酢酸、過ヨウ素酸ナトリウム、モノペルオキシフタル酸マグネシウム（ＭＭＰＰ）、過マンガン酸カリウム、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カルシウム、過塩素酸、亜塩素酸、オキソン（２ＫＨＳＯ５・ＫＨＳＯ４・Ｋ２ＳＯ４）またはＯ２等が例示されるが、好ましくは過酸化水素である。
過酸化水素は過酸化水素水として用いればよく、触媒としてモリブデン酸アンモニウム４水和物（（ＮＨ４）６Ｍｏ７Ｏ２４・４Ｈ２Ｏ）、タングステン酸ナトリウムまたはその水和物等を使用することができる。使用する過酸化物は化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、約０．５モル当量以上、好ましくは約１モル当量以上であり、約３モル当量以下、好ましくは２モル当量以下を使用すればよい。使用する触媒の最少量は化合物（ＩＩＩ）１モルに対して約０．００５モル当量以上、好ましくは約０．０１モル当量以上であり、約０．１モル当量以下、好ましくは約０．０６モル当量以下を使用すればよい。
反応温度は、特に制限されないが通常約０〜１００℃、好ましくは約２０〜６０℃である。
反応時間は、特に制限されないが通常、約１時間〜２４時間、好ましくは約１時間〜５時間である。
反応が完了した後、約１０℃〜５０℃、好ましくは約２０℃〜３０℃で硫酸、塩酸等の酸を加えて約１５分〜１０時間、好ましくは約３０分〜３時間程度攪拌することにより、目的化合物（ＩＶ）を晶析させる。その後、常法により洗浄、濾過、乾燥して目的化合物（ＩＶ）を得ることができる。
化合物（ＩＩＩ）を適当な溶媒中、任意の酸化剤を用いて常法により酸化反応に付すことにより、化合物（ＩＶ）を得る。
溶媒は基質や酸化剤の性質等を考慮して選択することができ、例えばトルエン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランおよび酢酸エチル等が例示される。
化合物（ＩＩＩ）を単離せずに第１工程で得られた反応溶液のまま酸化反応に付すことも可能である。また、第１工程で得られた反応溶液中の化合物（ＩＩＩ）がＲ１が水素である場合には、常法により化合物（ＩＩＩ）を塩に変換し、水を添加して水溶液中で酸化反応に付してもよい。好ましくは前工程と同じトルエンを用いるか、または水を溶媒として使用する。
溶媒の使用量は特に限定されず、反応が可能な溶液またはスラリーを形成し得る任意の量が使用可能である。例えば、化合物（ＩＩＩ）の重量をｖ（ｇ）としたとき、溶媒の最少量は約１ｖ（ｍｌ）、好ましくは約２ｖ（ｍｌ）、より好ましくは約３ｖ（ｍｌ）である。最大量は特に限定されないが、生産効率の点を考慮すると約１０ｖ（ｍｌ）、好ましくは約８ｖ（ｍｌ）、より好ましくは約５ｖ（ｍｌ）である。
酸化剤は任意のものを使用することができ、例えば過酢酸、ｍ−クロロ過安息香酸、過トリフルオロ酢酸、過ヨウ素酸ナトリウム、モノペルオキシフタル酸マグネシウム（ＭＭＰＰ）、過マンガン酸カリウム、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カルシウム、過塩素酸、亜塩素酸、オキソン（２ＫＨＳＯ５・ＫＨＳＯ４・Ｋ２ＳＯ４）またはＯ２等が例示されるが、好ましくは過酸化水素である。
過酸化水素は過酸化水素水として用いればよく、触媒としてモリブデン酸アンモニウム４水和物（（ＮＨ４）６Ｍｏ７Ｏ２４・４Ｈ２Ｏ）、タングステン酸ナトリウムまたはその水和物等を使用することができる。使用する過酸化物は化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、約０．５モル当量以上、好ましくは約１モル当量以上であり、約３モル当量以下、好ましくは２モル当量以下を使用すればよい。使用する触媒の最少量は化合物（ＩＩＩ）１モルに対して約０．００５モル当量以上、好ましくは約０．０１モル当量以上であり、約０．１モル当量以下、好ましくは約０．０６モル当量以下を使用すればよい。
反応温度は、特に制限されないが通常約０〜１００℃、好ましくは約２０〜６０℃である。
反応時間は、特に制限されないが通常、約１時間〜２４時間、好ましくは約１時間〜５時間である。
反応が完了した後、約１０℃〜５０℃、好ましくは約２０℃〜３０℃で硫酸、塩酸等の酸を加えて約１５分〜１０時間、好ましくは約３０分〜３時間程度攪拌することにより、目的化合物（ＩＶ）を晶析させる。その後、常法により洗浄、濾過、乾燥して目的化合物（ＩＶ）を得ることができる。
後述の比較例で示す通り、化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）を添加剤非存在下でトルエン溶媒中で反応させた場合、目的とする化合物（ＩＩＩ）の生成率は５０％程度に留まった。また、化合物（Ｉ）は結晶形等の要因により反応性が変化し、ロットにより化合物（ＩＩＩ）の生成率が変動することが本発明者らにより確認された。しかし、本発明方法によれば添加剤存在下で反応させることによりロットの違いによらず当該反応が好適に安定して進行し、目的化合物（ＩＩＩ）が約９５％という高生成率で安定して得ることができた。
化合物（Ｉ）は、特許文献２で用いられている酢酸エチルまたはテトラヒドロフランと比較してトルエンに対する溶解性が低いことが本発明者らにより確認された。このような状況においては一般的に反応が進行しにくいと予想されるものであるが、本発明方法においては、添加剤を使用することにより極めて高い生成率で目的化合物が得られたものである。また、化合物（ＩＩ）は水等に対して不安定であるが、本発明方法によれば化合物（ＩＩ）が分解することなく、好適に反応が進行する。
特許文献１または２等に記載の方法と比較し、第１工程および第２工程の連続化が可能であり、環境上使用が好ましくないジクロロメタン等を使用することなく、安全に目的化合物が得られるため、工業的製造法として有用である。
化合物（Ｉ）は、特許文献２で用いられている酢酸エチルまたはテトラヒドロフランと比較してトルエンに対する溶解性が低いことが本発明者らにより確認された。このような状況においては一般的に反応が進行しにくいと予想されるものであるが、本発明方法においては、添加剤を使用することにより極めて高い生成率で目的化合物が得られたものである。また、化合物（ＩＩ）は水等に対して不安定であるが、本発明方法によれば化合物（ＩＩ）が分解することなく、好適に反応が進行する。
特許文献１または２等に記載の方法と比較し、第１工程および第２工程の連続化が可能であり、環境上使用が好ましくないジクロロメタン等を使用することなく、安全に目的化合物が得られるため、工業的製造法として有用である。
Ｂ法
上記Ａ法第１工程により得られた化合物（ＩＩＩ）がＲ１が置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいアリール低級アルキルである場合、上記Ａ法第２工程に先立って加水分解工程に付して化合物（ＩＩＩｂ）を得た後、酸化反応に付すことができる。
（式中、Ｒ１ａは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいアリール低級アルキルであり、Ｒ２は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキルまたは置換基を有していてもよいアリールであり、Ｈａｌはハロゲンである）
（第１工程）
上記Ａ法第１工程と同様の方法により、化合物（ＩＩＩａ）を得る。
上記Ａ法第１工程により得られた化合物（ＩＩＩ）がＲ１が置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいアリール低級アルキルである場合、上記Ａ法第２工程に先立って加水分解工程に付して化合物（ＩＩＩｂ）を得た後、酸化反応に付すことができる。
（第１工程）
上記Ａ法第１工程と同様の方法により、化合物（ＩＩＩａ）を得る。
（第２工程）
化合物（ＩＩＩａ）を適当な溶媒中、任意の塩基および水を用いて常法により加水分解することにより化合物（ＩＩＩｂ）を得る。
溶媒は基質や酸化剤の性質等を考慮して選択することができ、例えばトルエン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロメタン等が例示される。
溶媒の使用量は特に限定されず、反応が可能な溶液またはスラリーを形成し得る任意の量が使用可能である。例えば、化合物（ＩＩＩａ）の重量をｖ（ｇ）としたとき、溶媒の最少量は約１ｖ（ｍｌ）、好ましくは約２ｖ（ｍｌ）、より好ましくは約３ｖ（ｍｌ）である。最大量は特に限定されないが、生産効率の点を考慮すると約１０ｖ（ｍｌ）、好ましくは約８ｖ（ｍｌ）、より好ましくは約５ｖ（ｍｌ）である。こうして調整した溶液に塩基および水を添加する。
また、第１工程で得られた化合物（ＩＩＩａ）を単離せずに反応溶液のまま、塩基および水を添加してもよい。
水の添加量は特に限定されないが、例えば、化合物（ＩＩＩａ）の重量をｖ（ｇ）としたとき、添加する水の最少量は約１ｖ（ｍｌ）、好ましくは約２ｖ（ｍｌ）、より好ましくは約３ｖ（ｍｌ）である。最大量は特に限定されないが、生産効率の点を考慮すると約１０ｖ（ｍｌ）、好ましくは約８ｖ（ｍｌ）、より好ましくは約５ｖ（ｍｌ）である。第１工程で得られた化合物（ＩＩＩａ）を単離せず、反応溶液のまま本工程に付す場合には、添加する水の最少量は反応溶液の体積の約０．５倍、好ましくは約１倍であり、最大量は約１０倍、好ましくは約３倍程度である。
塩基としては水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水酸化カリウム等を用いることができる。使用する塩基の量は化合物（ＩＩＩａ）１モルに対して、約１モル当量以上、好ましくは約２モル当量以上であり、約５モル当量以下、好ましくは約３モル当量以下を使用すればよい。
反応温度は、特に制限されないが通常約０〜８０℃、好ましくは約２０〜５０℃である。
反応時間は、好ましくは約１時間〜２４時間であり、より好ましくは約１時間〜１０時間である。
得られた反応液の水層から化合物（ＩＩＩｂ）を単離してもよく、単離せずにそのまま水層を次工程に供してもよい。単離せずにそのまま次の工程に用いれば連続して作業を行える点で有利である。
次工程において酸化剤として過酸化水素を用いる場合には、硫酸、塩酸等の酸を用いて反応液を予め中性にしておくことにより、好適に酸化反応を進めることができる。
（第３工程）
上記Ａ法第２工程と同様の方法により、目的化合物（ＩＶｂ）を得る。
化合物（ＩＩＩａ）を適当な溶媒中、任意の塩基および水を用いて常法により加水分解することにより化合物（ＩＩＩｂ）を得る。
溶媒は基質や酸化剤の性質等を考慮して選択することができ、例えばトルエン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロメタン等が例示される。
溶媒の使用量は特に限定されず、反応が可能な溶液またはスラリーを形成し得る任意の量が使用可能である。例えば、化合物（ＩＩＩａ）の重量をｖ（ｇ）としたとき、溶媒の最少量は約１ｖ（ｍｌ）、好ましくは約２ｖ（ｍｌ）、より好ましくは約３ｖ（ｍｌ）である。最大量は特に限定されないが、生産効率の点を考慮すると約１０ｖ（ｍｌ）、好ましくは約８ｖ（ｍｌ）、より好ましくは約５ｖ（ｍｌ）である。こうして調整した溶液に塩基および水を添加する。
また、第１工程で得られた化合物（ＩＩＩａ）を単離せずに反応溶液のまま、塩基および水を添加してもよい。
水の添加量は特に限定されないが、例えば、化合物（ＩＩＩａ）の重量をｖ（ｇ）としたとき、添加する水の最少量は約１ｖ（ｍｌ）、好ましくは約２ｖ（ｍｌ）、より好ましくは約３ｖ（ｍｌ）である。最大量は特に限定されないが、生産効率の点を考慮すると約１０ｖ（ｍｌ）、好ましくは約８ｖ（ｍｌ）、より好ましくは約５ｖ（ｍｌ）である。第１工程で得られた化合物（ＩＩＩａ）を単離せず、反応溶液のまま本工程に付す場合には、添加する水の最少量は反応溶液の体積の約０．５倍、好ましくは約１倍であり、最大量は約１０倍、好ましくは約３倍程度である。
塩基としては水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水酸化カリウム等を用いることができる。使用する塩基の量は化合物（ＩＩＩａ）１モルに対して、約１モル当量以上、好ましくは約２モル当量以上であり、約５モル当量以下、好ましくは約３モル当量以下を使用すればよい。
反応温度は、特に制限されないが通常約０〜８０℃、好ましくは約２０〜５０℃である。
反応時間は、好ましくは約１時間〜２４時間であり、より好ましくは約１時間〜１０時間である。
得られた反応液の水層から化合物（ＩＩＩｂ）を単離してもよく、単離せずにそのまま水層を次工程に供してもよい。単離せずにそのまま次の工程に用いれば連続して作業を行える点で有利である。
次工程において酸化剤として過酸化水素を用いる場合には、硫酸、塩酸等の酸を用いて反応液を予め中性にしておくことにより、好適に酸化反応を進めることができる。
（第３工程）
上記Ａ法第２工程と同様の方法により、目的化合物（ＩＶｂ）を得る。
上述の特許文献２には化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）をカップリングさせて化合物（ＩＩＩａ）を得、それを酸化して、Ｒ１が低級アルキルである化合物（ＩＶ）を得、それをトランス体に変換した後に加水分解して化合物（ＩＶｂ）を得る方法が開示されている。当該方法によれば、化合物（Ｉａ）から化合物（ＩＶｂ）までの収率は５０％程度であり、トランス体への変換工程におけるロスを除外してもわずか７０％以下の収率にとどまっている。また、反応中間体をそれぞれ単離し、反応溶媒を酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、トルエン、テトラヒドロフラン等種々の溶媒に変更して反応を行っている。
本発明者らは、化合物（ＩＩＩａ）が酸性条件下では分解することを発見し、アルカリ加水分解を行った後に酸化反応に付すことにより目的化合物（ＩＶｂ）を約９０％（化合物（Ｉ）からの収率）もの高収率で得る方法を見出したものである。本発明方法によれば、第１工程〜第３工程の連続化が可能であり、ジクロロメタン等も使用しないため、効率的かつ安全に目的化合物が得られる。
本発明者らは、化合物（ＩＩＩａ）が酸性条件下では分解することを発見し、アルカリ加水分解を行った後に酸化反応に付すことにより目的化合物（ＩＶｂ）を約９０％（化合物（Ｉ）からの収率）もの高収率で得る方法を見出したものである。本発明方法によれば、第１工程〜第３工程の連続化が可能であり、ジクロロメタン等も使用しないため、効率的かつ安全に目的化合物が得られる。
上記Ａ法またはＢ法で得られた化合物（ＩＶｂ）に化合物（Ｖ）を反応させることにより、化合物（ＶＩ）を製造することができる。
上記Ａ法により、Ｒ１が置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいアリール低級アルキルである化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物（以下、当該化合物を化合物（ＩＶａ）とする）が得られた場合には、予め加水分解により化合物（ＩＶｂ）に変換しておく。
（式中、Ｒ１ａが置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいアリール低級アルキルであり、Ｒ２は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキルまたは置換基を有していてもよいアリールであり、Ｒ３は水素または低級アルキルであり、Ｚは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい炭化水素環式基、または置換基を有していてもよいヘテロ環式基である）
上記Ａ法により、Ｒ１が置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいアリール低級アルキルである化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物（以下、当該化合物を化合物（ＩＶａ）とする）が得られた場合には、予め加水分解により化合物（ＩＶｂ）に変換しておく。
化合物（ＩＶｂ）に化合物（Ｖ）を反応させることにより化合物（ＶＩ）を得ることができる。当該反応は上記特許文献１等に記載のアミド化反応に準じて行えばよい。
例えば、化合物（ＩＶｂ）と化合物（Ｖ）の酸ハロゲン化物（例えば塩化チオニル、オキサリルクロリドまたはオキシ塩化リン等を用いる）、酸無水物、活性化エステル等の活性化体を適当な溶媒中、約０℃〜１００℃で約３分〜１０時間程度反応させる。
溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能であり、好ましくはトルエンまたはテトラヒドロフランである。また必要であれば塩基（好ましくはトリエチルアミンまたはピリジン等）、塩化チオニル、酸ハロゲン化物（例えば塩化チオニル、オキサリルクロリドまたはオキシ塩化リン等）、酸無水物、活性化エステル等の活性化剤を用いてもよい。
別法として、化合物（ＩＶｂ）および化合物（Ｖ）を適当な溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等）中、縮合剤存在下、約０℃〜１００℃で約３分〜１０時間程度反応させても目的化合物を得ることができる。
縮合剤としては例えば１，１−カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは水溶性カルボジイミド（１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）等が使用できる。
例えば、化合物（ＩＶｂ）と化合物（Ｖ）の酸ハロゲン化物（例えば塩化チオニル、オキサリルクロリドまたはオキシ塩化リン等を用いる）、酸無水物、活性化エステル等の活性化体を適当な溶媒中、約０℃〜１００℃で約３分〜１０時間程度反応させる。
溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能であり、好ましくはトルエンまたはテトラヒドロフランである。また必要であれば塩基（好ましくはトリエチルアミンまたはピリジン等）、塩化チオニル、酸ハロゲン化物（例えば塩化チオニル、オキサリルクロリドまたはオキシ塩化リン等）、酸無水物、活性化エステル等の活性化剤を用いてもよい。
別法として、化合物（ＩＶｂ）および化合物（Ｖ）を適当な溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等）中、縮合剤存在下、約０℃〜１００℃で約３分〜１０時間程度反応させても目的化合物を得ることができる。
縮合剤としては例えば１，１−カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは水溶性カルボジイミド（１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）等が使用できる。
Ｚとして示される基としては、具体的には
等が挙げられる。
こうして得られた化合物（ＶＩ）はＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗剤として有用である。
以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
こうして得られた化合物（ＶＩ）はＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗剤として有用である。
以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
化合物（Ｉ−１）の塩酸塩１０．００ｇにトルエン４０ｍＬ、トリエチルアミン１０．７２ｇ、水道水２０ｍＬを加え３℃に冷却した後、化合物（ＩＩ−１）７．４５ｇを３℃から６℃の間で６５分かけて滴下した。この反応液を０℃から１０℃で約６０分攪拌した後、分液することによって上層４６．６９ｇを得た（化合物（ＩＩＩａ−１）トルエン溶液）。この反応液に水道水４０ｍＬと４８％ＮａＯＨ水溶液１０．０３ｇを加え、４０℃付近で２時間攪拌した後、分液することによって下層を得、２０％硫酸水１７．５４ｇを４０℃から４８℃で滴下することによってｐＨを６．５とした（化合物（ＩＩＩｂ−１）反応液）。この反応液にタングステン酸ナトリウム２水和物７９４ｍｇを加え、３５％過酸化水素水９．３６ｇを３２℃から５２℃の間で６１分かけて滴下した。この反応液を４０℃付近で９０分攪拌した後、亜硫酸ナトリウム８．００ｇを水道水１００ｇに溶解させた溶液１８．１２ｇを滴下し、余剰の過酸化物を除去した。この反応液に２０％硫酸水１２．３２ｇを４０℃から４５℃で滴下することによってｐＨを３とし、２℃付近の温度で１２０分攪拌し、反応混合物を濾過後、濾物を３０ｍＬの水道水で洗浄した。未乾晶を取り出し、減圧下加熱（８０℃）乾燥し、１１．４１ｇの化合物（ＩＶｂ−１）を得た（収率９０．０％ 化合物（Ｉ−１）塩酸塩基準）。
化合物（ＩＩＩｂ−１）
1H-NMR (CDCl3，内部標準TMS，300MHz)
δ 1.05-1.20 (m, 2H), 1.21 (s, 9H), 1.54 (m, 2H), 2.09 (t, 4H, J = 14Hz), 2.28 (tt, 1H, J = 12.0, 3.6Hz), 3.18 (m, 1H), 3.30 (d, 1H, J = 6.0Hz)
元素分析：
Calcd: C, 53.41; H, 8.56; N, 5.66; S, 12.96
Found: C, 53.21; H, 8.59; N, 5.85; S, 12.57
融点：180℃付近から分解
1H-NMR (CDCl3，内部標準TMS，300MHz)
δ 1.05-1.20 (m, 2H), 1.21 (s, 9H), 1.54 (m, 2H), 2.09 (t, 4H, J = 14Hz), 2.28 (tt, 1H, J = 12.0, 3.6Hz), 3.18 (m, 1H), 3.30 (d, 1H, J = 6.0Hz)
元素分析：
Calcd: C, 53.41; H, 8.56; N, 5.66; S, 12.96
Found: C, 53.21; H, 8.59; N, 5.85; S, 12.57
融点：180℃付近から分解
添加剤：イソプロパノール
化合物（Ｉ−１）塩酸塩７．００ｇにトルエン２８ｍＬ、トリエチルアミン７．５０ｇ、イソプロパノール７ｍＬを加え３℃に冷却した後、化合物（ＩＩ−１）５．２１ｇを２℃から８℃の間で１７分かけて滴下した。この反応液を０℃から１０℃で約６０分攪拌した後、水道水１４ｍＬを添加し分液することによって上層３６．３１ｇを得た（化合物（ＩＩＩａ−１）トルエン溶液）。この反応液に水道水２８ｍＬと４８％ＮａＯＨ水溶液７．０２ｇを加え、２５℃付近で４時間攪拌した後、分液することによって下層を得、２０％硫酸水１２．７３ｇを室温付近で滴下することによってｐＨを７．５とした（化合物（ＩＩＩｂ−１）反応液）。この反応液にタングステン酸ナトリウム２水和物５５６ｍｇを加え、３５％過酸化水素水６．５５ｇを４０℃から４３℃の間で５９分かけて滴下した。この反応液を４０℃付近で１２０分攪拌した後、亜硫酸ナトリウム８．００ｇを水道水１００ｇに溶解させた溶液４．６３ｇを滴下し、余剰の過酸化物をクエンチした。この反応液に２０％硫酸水８．３９ｇを室温付近で滴下することによってｐＨを３とし、２℃付近の温度で約３０分攪拌し、反応混合物を濾過後、濾物を２１ｍＬの水道水で洗浄した。未乾晶を取り出し、減圧下加熱（８０℃）乾燥し、７．８６ｇの化合物（ＩＶｂ−１）を得た（収率８８．５％ 化合物（Ｉ−１）塩酸塩基準）。
化合物（Ｉ−１）塩酸塩７．００ｇにトルエン２８ｍＬ、トリエチルアミン７．５０ｇ、イソプロパノール７ｍＬを加え３℃に冷却した後、化合物（ＩＩ−１）５．２１ｇを２℃から８℃の間で１７分かけて滴下した。この反応液を０℃から１０℃で約６０分攪拌した後、水道水１４ｍＬを添加し分液することによって上層３６．３１ｇを得た（化合物（ＩＩＩａ−１）トルエン溶液）。この反応液に水道水２８ｍＬと４８％ＮａＯＨ水溶液７．０２ｇを加え、２５℃付近で４時間攪拌した後、分液することによって下層を得、２０％硫酸水１２．７３ｇを室温付近で滴下することによってｐＨを７．５とした（化合物（ＩＩＩｂ−１）反応液）。この反応液にタングステン酸ナトリウム２水和物５５６ｍｇを加え、３５％過酸化水素水６．５５ｇを４０℃から４３℃の間で５９分かけて滴下した。この反応液を４０℃付近で１２０分攪拌した後、亜硫酸ナトリウム８．００ｇを水道水１００ｇに溶解させた溶液４．６３ｇを滴下し、余剰の過酸化物をクエンチした。この反応液に２０％硫酸水８．３９ｇを室温付近で滴下することによってｐＨを３とし、２℃付近の温度で約３０分攪拌し、反応混合物を濾過後、濾物を２１ｍＬの水道水で洗浄した。未乾晶を取り出し、減圧下加熱（８０℃）乾燥し、７．８６ｇの化合物（ＩＶｂ−１）を得た（収率８８．５％ 化合物（Ｉ−１）塩酸塩基準）。
添加剤：メタノール
化合物（Ｉ−１）塩酸塩７．００ｇにトルエン３５ｍＬ、トリエチルアミン７．５０ｇ、メタノール７ｍＬを加え３℃に冷却した後、化合物（ＩＩ−１）５．２１ｇを２℃から９℃の間で４８分かけて滴下した。さらにトリエチルアミン７．５０ｇを加え、化合物（ＩＩ−１）５．２１ｇを２℃から９℃の間で滴下した。さらにトリエチルアミン７．５０ｇを加え、化合物（ＩＩ−１）５．２１ｇを２℃から９℃の間で滴下した。この反応液を０℃から１０℃で約３０分攪拌した後、水道水１４ｍＬを添加し分液することによって上層４６．５７ｇを得た（化合物（ＩＩＩａ−１）トルエン溶液）。化合物（ＩＩＩａ−１）の生成率は９４．５％であった。
化合物（Ｉ−１）塩酸塩７．００ｇにトルエン３５ｍＬ、トリエチルアミン７．５０ｇ、メタノール７ｍＬを加え３℃に冷却した後、化合物（ＩＩ−１）５．２１ｇを２℃から９℃の間で４８分かけて滴下した。さらにトリエチルアミン７．５０ｇを加え、化合物（ＩＩ−１）５．２１ｇを２℃から９℃の間で滴下した。さらにトリエチルアミン７．５０ｇを加え、化合物（ＩＩ−１）５．２１ｇを２℃から９℃の間で滴下した。この反応液を０℃から１０℃で約３０分攪拌した後、水道水１４ｍＬを添加し分液することによって上層４６．５７ｇを得た（化合物（ＩＩＩａ−１）トルエン溶液）。化合物（ＩＩＩａ−１）の生成率は９４．５％であった。
上記実施例および添加剤を加えなかった場合の化合物（ＩＩＩａ−１）の生成率を比較した。
化合物（ＩＩＩａ−１）は単離せず次反応を実施するため、いずれの場合も単離せず反応液をHPLCにて定量することで生成率を計算した。
添加剤を使用しない場合と比較し、添加剤を加えた場合には化合物（ＩＩＩａ−１）の生成率が著しく向上していることが分かる。
添加剤を使用しない場合と比較し、添加剤を加えた場合には化合物（ＩＩＩａ−１）の生成率が著しく向上していることが分かる。
本発明方法により、化合物（ＩＩＩ）および（ＩＶ）が安全かつ効率的に製造することが可能であり、工業的製造法として有用である。
Claims (8)
- 式（Ｉ）：
で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物をトルエン溶媒中、水、アルコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよびジメトキシエタンからなる群から選択される１種以上の添加剤存在下で式（ＩＩ）：
で示される化合物と反応させることを特徴とする、式（ＩＩＩ）：
で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の製造方法。 - 添加剤が水またはイソプロパノールである、請求項１記載の製造方法。
- 請求項１記載の方法により式（ＩＩＩ）で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を得、得られた化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を酸化することを特徴とする、式（ＩＶ）：
で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の製造方法。 - 式（ＩＩＩａ）：
で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を加水分解することにより式（ＩＩＩｂ）：
で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を得、得られた化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を酸化することを特徴とする、式（ＩＶｂ）：
で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の製造方法。 - 請求項１記載の方法により式（ＩＩＩａ）：
で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を得、得られた化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を用いることを特徴とする、請求項４記載の製造方法。 - 式（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）で示される化合物もしくはその塩を単離することなく反応させて式（ＩＶｂ）で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を得ることを特徴とする、請求項５記載の製造方法。
- 請求項３〜６のいずれかに記載の方法により式（ＩＶ）または（ＩＶｂ）で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を得、得られた化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物に、式（Ｖ）：
Ｒ３ＮＨ−Ｚ （Ｖ）
（式中、Ｒ３は水素または低級アルキル；Ｚは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい炭化水素環式基、または置換基を有していてもよいヘテロ環式基）
で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を反応させることを特徴とする、式（ＶＩ）：
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の製造方法。 - 式（ＩＩＩｂ−１）：
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