MX2007011758A - Proceso para la preparacion de derivados de sulfamato-carboxilato. - Google Patents

Abstract

La presente invencion da a conocer un proceso para la preparacion del compuesto (III), una sal o un solvato del mismo al hacer reaccionar el compuesto (I), una sal o solvato del mismo con el compuesto (II) en un solvente de tolueno en presencia de un aditivo tal como agua o un alcohol. Tambien se da a conocer un proceso para la preparacion del compuesto (IV) que comprende hidrolizar el compuesto (II) obtenido, si es necesario, y luego oxidarlo (ver formulas (I), (III) y (IV)). En la formula, R1 es hidrogeno, alquilo inferior sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente o aril-alquilo inferior sustituido opcionalmente y R2 es alquilo inferior sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente o aril-alquilo inferior sustituido opcionalmente.

Description

PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE DERIVADOS DE Campo de la invención La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de derivados de sulfamato-carboxilato. Antecedentes de la invención Los derivados de sulfamato-carboxilato son compuesto útiles como materiales sintéticos o productos intermedios para medicinas. Por ejemplo, se pueden utilizar como un producto intermedio sintético de un compuesto que tiene actividad antagonista del receptor NPYY5 descrito en el Documento de Patente 1. El Documento de Patente 1 da a conocer un proceso para la preparación del ácido 4- (2-metilpropano-2-sulfonilamino- 1-ciclohexanocarboxílico que comprende sujetar un éster metílico del ácido 4-amino-l-ciclohexanocarboxílico y cloruro de t-butilsulfinilo a la reacción de acoplamiento en un solvente de diclorometano, oxidar el compuesto obtenido y luego hidrolizarlo. Es difícil utilizar industrialmente este proceso, debido a que es necesario que se utilice diclorometano de uso restringido y el producto se aisla por medio de la cromatografía. El Documento de Patente 2 da a conocer un proceso para la preparación del ácido trans-4- (2-metilpropano-2-sulfonilamino-1-ciclo exanocarboxílico que comprende sujetar REF: 186110 un éster metílico del ácido cis-4-amino-l-ciclohexanocarboxílico y cloruro de t-butilsulfinilo a la reacción de acoplamiento en un solvente de acetato de etilo, la reacción de oxidación, transformación a un isómero trans y luego la hidrólisis. Este proceso muy lejos de un proceso de preparación de alto rendimiento ya que el rendimiento del ácido cis-4-amino-l-ciclohexanocarboxílico al ácido trans-4- (2-metilpropano-2-sulfonilamino) ciclohexanocarboxílico es 70% o menos aún si se excluía la pérdida en la transformación al isómero trans. Adicionalmente, el documento da a conocer un ejemplo que el tetrahidrofurano se utiliza en un paso de acoplamiento. Sin embargo, el proceso fue necesario para progresar como un proceso para la preparación industrial, debido a que fue necesario para aislar los productos intermedios de reacción en cada paso, las operaciones se complicaron y la eficacia de preparación no fue alta. [Documento de Patente 1] O01/37826 [Documento de Patente 2] O2003/076374 Breve descripción de la invención Problemas a ser resueltos por la Invención El objetivo de la presente invención es proporcionar un proceso eficiente para la preparación de derivados de sulf mato-carboxilato los cuales son útiles como materiales sintéticos o productos intermedios para medicinas.

Medios para Resolver el Problema La presente invención es lo siguiente. (1) Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (III) : [Fórmula 3] en donde R1 es hidrógeno, alquilo inferior sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente o aril-alquilo inferior sustituido opcionalmente y R2 es alquilo inferior sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente o arilo sustituido opcionalmente, una sal o solvato del mismo (en lo sucesivo referido como Compuesto (III)), caracterizado por la reacción de un compuesto de la fórmula (I) : [Fórmula 1] en donde R1 tiene el mismo significado definido anteriormente, una sal o solvato del mismo (en lo sucesivo referido como el Compuesto (I) ) , con un compuesto de la fórmula (II): [Fórmula 2] R2-S-Hal (II) O en donde R2 tiene el mismo significado definido anteriormente y Hal es halógeno (en lo sucesivo referido como el Compuesto (ID), en un solvente de tolueno en presencia de al menos uno de los aditivos seleccionados del grupo que consiste de agua, alcohol, dimetilformamida, dimetilacetamida y dimetoxietano . (2) El proceso para la preparación del compuesto (1) anterior, en donde el aditivo es agua o isopropanol. (3) Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (IV) : [Fórmula 4] en donde R1 y R2 tienen los mismos significados definidos anteriormente, una sal o solvato del mismo (en lo sucesivo referido como el Compuesto (IV) ) , caracterizado por la obtención de un compuesto de la fórmula (III) , una sal o solvato del mismo por medio del proceso del compuesto (1) anterior y la oxidación del compuesto obtenido, una sal o solvato del mismo. (4) Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (IVb) : [Fórmula 7] en donde R2 tiene el mismo significado definido anteriormente, una sal o solvato del mismo (en lo sucesivo referido como el Compuesto (IVb)), caracterizado por la hidrólisis de un compuesto de la fórmula (Illa) : [Fórmula 5] en donde Rla es alquilo inferior sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente o aril-alquilo inferior sustituido opcionalmente y R2 tiene el mismo significado definido anteriormente, una sal o solvato del mismo (en lo sucesivo referido como el Compuesto (Illa)), para obtener un compuesto de la fórmula (Illb) [Fórmula 6] en donde R ,2 tiene el mismo significado definido anteriormente, una sal o solvato del mismo (en lo sucesivo referido como el Compuesto (Illb)), y la oxidación del compuesto obtenido, sal o solvato del mismo. (5) El proceso para la preparación del compuesto (4) anterior, caracterizado por la obtención de un compuesto de la fórmula (Illa) : [Fórmula 8] en donde Rla y R2 tienen los mismos significados definidos anteriormente, una sal o solvato del mismo por medio del proceso del compuesto (1) anterior y el uso del compuesto obtenido, sal o solvato del mismo. (6) El proceso para la preparación del compuesto (5) anterior, caracterizado por la reacción sin aislamiento de un compuesto de la fórmula (Illa) o (Illb) o la sal para proporcionar un compuesto de la fórmula (IVb), una sal o solvato del mismo. (7) Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (VI) : [Fórmula 9] en donde R2, R3 y Z tienen los mismos significados definidos anteriormente, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo (en lo sucesivo referido como el Compuesto (VI)), caracterizado por la obtención de un compuesto de la fórmula (IV) o (IVb), una sal o solvato del mismo por medio del proceso de acuerdo con cualquiera de los puntos anteriores (3) a (6) y la reacción del compuesto obtenido, sal o solvato del mismo con un compuesto de la fórmula (V) : R3NH-Z (V) en donde R3 es hidrógeno o alquilo inferior; Z es alquilo inferior sustituido opcionalmente, alquenilo inferior sustituido opcionalmente, amino sustituido opcionalmente, alcoxi inferior sustituido opcionalmente, carbociclilo sustituido opcionalmente o heterociclilo sustituido opcionalmente, una sal o solvato del mismo (en lo sucesivo referido como el Compuesto (V) ) , (8) Un compuesto de la fórmula (IIIb-1) : [Fórmula 10] una sal o solvato del mismo. Efecto de la Invención Un proceso para la preparación de la presente invención se puede utilizar para obtener de manera segura y fácil el Compuesto (III) o (IV) en un alto rendimiento y es útil para la química verde. Descripción de la invención En esta descripción, "alquilo inferior" incluye alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono y más preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, n-heptilo, isoheptilo, n-octilo, isooctilo, n-nonilo y n-decilo. "Alquilo inferior" de R1, Rla o R3 es preferiblemente metilo o etilo. "Alquilo inferior" de R2 es preferiblemente etilo, isopropilo o t- butilo. La parte alquilo inferior de "aril-alquilo inferior", "halógeno-alquilo inferior" o "hidroxi-alquilo inferior" es la misma que el "alquilo inferior" anterior. Los ejemplos de sustituyentes para "alquilo inferior sustituido opcionalmente" de Z incluyen (1) halógeno; (2) ciano y (3) los siguientes grupos (i) a (xvi) ; (i) hidroxi, (ii) alcoxi inferior, (iii) mercapto, (iv) alquiltio inferior, (v) acilo, (vi) aciloxi, (vii) carboxi, (viii) alcoxicarbonilo inferior, (ix) imino, (x) carbamoilo, (xi) tiocarbamoilo, (xii) alquilcarbamoilo inferior, (xiii) alquiltiocarbamoilo inferior, (xiv) amino, (xv) alquilamino inferior o (xvi) heterociclilcarbonilo, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por al menos uno de los grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes ß definido posteriormente . Los ejemplos de sustituyentes para "alquilo inferior sustituido opcionalmente" de R1 o Rla incluyen al menos uno de los grupos seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi opcionalmente protegido, mercapto, alcoxi inferior, alquenilo inferior, di-alquilamino inferior, alquiltio inferior, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo, ciano, cicloalquil-fenoxilo y heterociclilo. Los ejemplos de sustituyentes para "alquilo inferior sustituido opcionalmente" excepto para aquellos de Z, R1 y Rla incluyen al menos uno de los grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes ß definido posteriormente. "Alquenilo inferior" incluye alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 8 átomos de carbono y más preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono que tiene al menos un enlace doble en posiciones arbitrarias. Los ejemplos incluyen vinilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, prenilo, butadienilo, pentenilo, isopentenilo, pentadienilo, hexenilo, isohexenilo, hexadienilo, heptenilo, octenilo, nonenilo y decenilo. Los ejemplos de sustituyentes para "alquenilo inferior sustituido opcionalmente" incluyen halógeno, alcoxi inferior, alquenilo inferior, amino, alquilamino inferior, alcoxicarbonilamino inferior, alquiltio inferior, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo, ciano, cicloalquilo, fenilo, alquilfenilo inferior, alcoxifenilo inferior, naftilo y/o heterociclilo. Los ejemplos de sustituyentes para "amino sustituido opcionalmente" incluyen el Grupo de Sustituyentes ß posterior, benzoilo sustituido opcionalmente y/o heterociclilcarbonilo sustituido opcionalmente (en donde el sustituyente es hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior y/o alquiltio inferior) . La parte alquilo inferior de "alcoxi inferior" "alquiltio inferior" , "alquilcarbamoilo inferior" , "alquiltiocarbamoilo inferior" , "alquilamino inferior" , "dialquilamino inferior" , "alquilsulfinilo inferior" , "alquilsulfonilo inferior" , alquilsulf moilo inferior" , "alcoxicarbonilo inferior" , "alcoxi inferior-alquilo inferior", "hidroxi-alquilo inferior", "alcoxicarbonilamino inferior" , alquilfenilo inferior" , alcoxifenilo inferior" , "halógeno-alquilo inferior", fenil-alcoxi inferior" o "fenil-alquiltio inferior" es la misma que el "alquilo inferior" anterior. Los ejemplos de sustituyentes para "alcoxi inferior sustituido opcionalmente" incluyen al menos uno de los grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes ß posterior. Se prefiere fenilo, alquilfenilo inferior, alcoxifenilo inferior, naftilo o heterociclilo. "Acilo" incluye (1) alquilcarbonilo o alquenilcarbonilo de cadena recta o ramificada de 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono y más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono, (2) cicloalquilcarbonilo de 4 a 9 átomos de carbono y preferiblemente de 4 a 7 átomos de carbono y (3) arilcarbonilo de 7 a 11 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, pivaloilo, hexanoilo, acriloilo, propioloilo, metacriloilo, crotonoilo, ciclopropilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, ciclooctilcarbonilo y benzoilo. La parte acilo de "aciloxi" es la misma que anteriormente . El grupo protector de "hidroxi" opcionalmente protegido" o "hidroxi-alquilo inferior opcionalmente protegido" incluye todos los grupos protectores de hidroxi utilizados usualmente. Los ejemplos incluyen acilo (por ejemplo, acetilo, tricloroacetilo y benzoilo) , alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, t-butoxicarbonilo) , alquilsulfonilo inferior (por ejemplo, metanosulfonilo) , alcoxi inferior-alquilo inferior (por ejemplo metoximetilo) y trialquilsililo (por ejemplo, t-butildimetilsililo) . "Halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo. Se prefiere especialmente el flúor o el cloro. La parte halógeno de "halógenofenilo" o "halógenoalquilo inferior" es la misma que el "halógeno" anterior. "Alquilendioxi" incluye metilendioxi, etilendioxi, trimetilendioxi, tetrametilendioxi, pentametilendioxi y hexametilendioxi . Se prefiere metilendioxi o etilendioxi. "Carbociclilo" incluye "cicloalquilo", "cicloalquenilo" , "bicicloalquilo" y "arilo" . "Cicloalquilo" incluye alquilo cíclico de 3 a 8 átomos de carbono y preferiblemente de 5 o 6 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo y ciclooctilo.

Los ejemplos de sustituyentes para el "cicloalquilo sustituido opcionalmente" incluyen al menos uno de los grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes ß definido posteriormente. "Cicloalquenilo" incluye el cicloalquilo anterior con al menos uno de los enlaces dobles en posiciones arbitrarias en el anillo. Los ejemplos incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciciohexenilo y ciclohexadienilo. "Bicicloalquilo" incluye grupos alicíclicos de 5 a 8 átomos de carbono en donde los dos anillos comparten dos o más átomos y los cuales se proporcionan al retirar un átomo de hidrógeno del grupo alicíclico de 5 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen biciclo [2.1.0] pentilo, biciclo [2.2.1] heptilo, biciclo [2.2.2] octilo y biciclo [3.2.1] octilo. "Arilo" incluye carbociclilo aromático, monocíclico o policíclico y los ejemplos incluyen fenilo, naftilo, antrilo y fenantrilo. También incluye arilo el cual se fusiona con otro carbociclilo no aromático y los ejemplos incluyen indanilo, indenilo, bifenililo, acenaftilo, tetrahidronaftilo y fluorenilo. Se prefiere especialmente fenilo. Los ejemplos de sustituyentes para "carbociclilo sustituido opcionalmente" incluyen al menos uno de los grupos seleccionados de los Grupos de Sustituyentes a y ß posteriores. El "carbociclilo" puede ser sustituido en posiciones arbitrarias. Los ejemplos de sustituyentes para "arilo sustituido opcionalmente" o "aril-alquilo inferior sustituido opcionalmente" de R1 o Rla incluyen al menos uno de los grupos seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi opcionalmente protegido, mercapto, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior, alquenilo inferior, di-alquilamino inferior, alquiltio inferior, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo, ciano, cicloalquilo, fenilo, fenoxilo, alquilfenilo inferior, alcoxi-fenilo inferior, halógenofenilo, naftilo y heterociclilo. Los ejemplos de sustituyentes para el otro "arilo sustituido opcionalmente" incluyen al menos uno de los grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes ß posterior. La parte cicloalquilo de "cicloalquilcarbamoilo" , "cicloalquilsulfamoilo" o "cicloalquiloxi" es la misma que el "cicloalquilo" anterior. La parte arilo de "ariisulfonilo" o "aril-alquilo inferior" es la misma que el "arilo" anterior. "Heterociclilo" incluye heterociclo el cual contiene al menos un heteroátomo seleccionado opcionalmente del grupo de O, S y N. Los ejemplos incluyen heteroarilo de 5 a 6 miembros tal como pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazolilo, triazinilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, furilo y tienilo; heterociclilo bicíclico fusionado tal como indolilo, isoindolilo, indazolilo, indolizinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, purinilo, pteridinilo, benzopiranilo, bencimidazolilo, benzisoxazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzisotiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, imidazopiridilo, triazolopiridilo, imidazotiazolilo, pirazinopiridazinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, dihidropiridilo, tetrahidroquinolilo y tetrahidrobenzotienilo; heterociclilo tricíclico fusionado tal como carbazolilo, acridinilo, xantenilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo y dibenzofurilo, heterociclilo no aromático tal como dioxanilo, tiiranilo, oxiranilo, oxatiolanilo, azetidinilo, tianilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, morfolino, tiomorfolinilo, tiomorfolino, dihidropiridilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiazolilo y tetrahidroisotiazolilo.

Heterociclilo fusionado el cual se fusiona con un anillo diferente de un heterociclo (por ejemplo, benzotiazolilo) puede tener un radical de enlace en cualquier anillo. Como el heterociclilo de Z se prefiere imidazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, benzopiranilo, morfolino, piridilo, quinolilo, pirimidilo o similares. Los ejemplos de sustituyentes para "heterociclilo sustituido opcionalmente" son los mismos que los sustituyentes para el "carbociclilo" sustituido anterior. La parte heterociclilo de "heterocicliloxi" , "heterocicliltio" "heterociclilcarbonilo" o "heterociclilsulfonilo" es la misma que el "heterociclilo" anterior. El Grupo de Sustituyentes a es un grupo de (1) halógeno; (2) oxo; (3) ciano; (4) nitro; (5) imino sustituido opcionalmente por alquilo inferior o hidroxi; (6) los siguientes grupos (i) a (xxi) : (i) hidroxi, (ii) alquilo inferior, (iii) alquenilo inferior, (iv) alcoxi inferior, (v) carboxi, (vi) alcoxicarbonilo inferior, (vii) acilo, (viii) aciloxi, (ix) imino, (x) mercapto, (xi) alquiltio inferior, (xii) carbamoilo, (xiii) alquilcarbamoilo inferior, (xiv) cicloalquilcarbamoilo, (xv) tiocarbamoilo, (xvi) alquiltiocarbamoilo inferior, (xvii) alquilsulfinilo inferior, (xviii) alquilsulfonilo inferior, (xix) sulfamoilo, (xx) alquilsulfamoilo inferior y (xxi) cicloalquilsulfamoilo, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por al menos uno de los grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes ß; (7) los siguientes grupos (i) a (v) : (i) cicloalquilo, (ii) cicloalquenilo, (iii) cicloalquiloxi, (iv) amino y (v) alquilendioxi, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por un sustituyente seleccionado del Grupo de Sustituyentes ß, alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior opcionalmente protegido, halógeno-alquilo inferior, alquilsulfonilo inferior y/o ariisulfonilo inferior; y (8) los siguientes grupos: (i) fenilo, (ii) naftilo, (iii) fenoxi, (iv) fenil-alcoxi inferior, (v) feniltio, (vi) fenil-alquiltio inferior, (vii) fenilazo, (viii) heterociclilo, (ix) heterocicliloxi, (x) heterocicliltio, (xi) heterociclilcarbonilo y (xii) heterociclilsulfonilo, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por un sustituyente seleccionado del Grupo de Sustituyentes ß, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior y/u oxo. El Grupo de Sustituyentes ß es un grupo de halógeno, hidroxi opcionalmente protegido, mercapto, alcoxi inferior, alquenilo inferior, amino, alquilamino inferior, alcoxicarbonilamino inferior, alquiltio inferior, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo, ciano, cicloalquilo, fenilo, fenoxilo, alquilfenilo inferior, alcoxifenilo inferior, halógenofenilo, naftilo y heterociclilo . Un compuesto de la fórmula (I), (III), (IV) o (VI) en la presente invención puede ser la sal. Los ejemplos incluyen sales de ácido inorgánico tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; sales de ácido orgánico tales como ácido acético, ácido fórmico, ácido p-toluensulfónico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico y ácido cítrico; sales de base orgánica tales como amonio, trimetilamonio y trietilamonio; sales de metal alcalino tales como sodio y potasio; y sales de metal alcalinotérreo tales como calcio y magnesio. El compuesto (III) o (IV) puede prepararse de acuerdo con los siguientes procesos. Proceso A [Fórmula 11] ( (lll) (IV) En la fórmula, R1 es hidrógeno, alquilo inferior sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente o aril-alquilo inferior sustituido opcionalmente, R2 es alquilo inferior sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente o arilo sustituido opcionalmente y Hal es halógeno. (El primer paso) El Compuesto (I) se hace reaccionar con el Compuesto (II) sulfinilhaluro en un solvente de tolueno en presencia de al menos uno de los aditivos seleccionados del grupo que consiste de agua, alcohol, dimetilformamida, dimetilacetamida y dimetoxietano, si es necesario, con una base para proporcionar el Compuesto (III) . La cantidad de Compuesto (II) puede ser aproximadamente 1 equivalente en mol o más y de preferencia aproximadamente 1.3 equivalentes en mol o más y aproximadamente 3 equivalentes en mol o menos y de preferencia aproximadamente 1.5 equivalentes en mol o menos con relación a 1 mol del Compuesto (I) . Los ejemplos de aditivos incluyen agua, metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol, t-butanol, dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetoxietano y la mezcla de 2 o 3 clases de aditivos seleccionados de éstos. Se prefiere el agua o el isopropanol. Se prefiere que la cantidad del aditivo sea decidida considerando la cantidad del Compuesto (I) y (II) , solubilidad, estabilidad contra el aditivo y similares. Por ejemplo, cuando el peso del Compuesto (I) es v (g) , la cantidad del aditivo puede ser aproximadamente 0.5v (ml) o más y de preferencia aproximadamente lv (ml) o más y aproximadamente 5v (ml) o menos y de preferencia aproximadamente 2v (ml) o menos. La cantidad del solvente de tolueno no está limitada especialmente. Se puede utilizar una cantidad arbitraria para proporcionar una solución o suspensión espesa reactiva. Por ejemplo, cuando el peso del Compuesto (I) es v (g) , la cantidad del solvente puede ser aproximadamente lv (ml) o más y de preferencia aproximadamente 2v (ml) o más. La cantidad máxima no está limitada especialmente, pero es aproximadamente lOv (ml) , de preferencia aproximadamente 8v (ml) y de mayor preferencia aproximadamente 5v (ml) considerando la eficacia de preparación. Los ejemplos de bases incluyen trietilamina, piridina, diisopropiletilamina, hidróxido de sodio, carbonato de potasio y carbonato ácido de sodio. La cantidad de la base es aproximadamente 1 equivalente en mol o más y de preferencia aproximadamente 2 equivalentes en mol o más y aproximadamente 5 equivalentes en mol o menos y de preferencia aproximadamente 4 equivalentes en mol o menos con relación a 1 mol del Compuesto (I) . La reacción se puede llevar a cabo de -20°C a un calentamiento inferior, de preferencia de aproximadamente -10 a 50°C y de mayor preferencia de aproximadamente 0 a 20°C, durante aproximadamente 5 minutos a 10 horas y de preferencia de aproximadamente 1 a 3 horas.

El Compuesto (III) obtenido puede aislarse o proporcionarse para el siguiente paso sin aislamiento. Cuando se utiliza en el siguiente paso sin aislamiento, existe la ventaja que los trabajos pueden llevarse a cabo en sucesión. Como un solvente utilizado en este paso, el tolueno es especialmente preferible, pero se puede utilizar éster acético (acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de isopropilo o acetato de isobutilo) , tetrahidrofurano, benceno, xileno, cloruro de benceno, diclorometano o similares.

(El segundo paso) El Compuesto (IV) se obtiene al sujetar el Compuesto (III) a la reacción de oxidación en un solvente apropiado con un agente oxidante arbitrario por medio de un método bien conocido. Un solvente se puede seleccionar considerando la propiedad de un substrato o un agente oxidante o similares. Los ejemplos incluyen tolueno, dimetilformamida, tetrahidrofurano y acetato de etilo. La solución de reacción obtenida en el primer paso sin aislar el Compuesto (III) se puede sujetar a la reacción de oxidación. En el caso que el Compuesto (III) en la solución de reacción obtenida en el primer paso sea un compuesto en donde R1 es hidrógeno, es posible que el Compuesto (III) sea transformado a la sal, el agua se agregue al mismo y la mezcla se sujete a una reacción de oxidación en una solución acuosa por medio de un método bien conocido. El tolueno mismo como en el paso previo o agua se utiliza preferiblemente como solvente. La cantidad del solvente no está limitada. Se puede utilizar una cantidad arbitraria para proporcionar una solución o suspensión espesa reactiva. Por ejemplo, cuando el peso del Compuesto (III) sea v (g) , la cantidad mínima del solvente es aproximadamente lv (ml) , de preferencia aproximadamente 2v (ml) y de mayor preferencia aproximadamente 3v (ml) . La cantidad máxima no está limitada, pero es aproximadamente lOv (ml) , de preferencia aproximadamente 8v (ml) y de mayor preferencia aproximadamente 5v (ml) considerando la eficacia de preparación. Se puede utilizar un agente oxidante arbitrario. Los ejemplos de agentes oxidantes incluyen ácido peracético, ácido m-cloroperbenzoico, ácido pertrifluoroacético, peryodato de sodio, monoperoxi- ftalato de magnesio (MMPP) , permanganato de potasio, hipoclorito de sodio, hipoclorito de calcio, ácido perclórico, ácido cloroso, oxoneMR (2KHS05-KHS04 -K2S04) y 02. Se prefiere peróxido. El peróxido puede utilizarse como una solución de peróxido de hidrógeno. Como catalizador, se puede utilizar tetrahidrato de molibdato de amonio ( (NH) 6Mo7024 • 4H20) , tungstato de sodio, el hidrato o similares. La cantidad de superóxido puede ser aproximadamente 0.5 equivalentes en mol o más y de preferencia aproximadamente 1 equivalente en mol o más y aproximadamente 3 equivalentes en mol o menos y de preferencia 2 equivalentes en mol o menos con relación a 1 mol del Compuesto (III) . La cantidad mínima de catalizador puede ser aproximadamente 0.005 equivalentes en mol o menos y de preferencia aproximadamente 0.01 equivalentes en mol o más y aproximadamente 0.1 equivalentes en mol o más y de preferencia aproximadamente 0.06 equivalentes en mol o menos con relación a 1 mol del Compuesto (III) . La temperatura de reacción no está limitada, pero usualmente es de aproximadamente 0 a 100°C y de preferencia de aproximadamente 20 a 60 °C. El tiempo de reacción no está limitado, pero usualmente es de aproximadamente 1 a 24 horas y de preferencia de aproximadamente 1 a 5 horas. Después de terminar la reacción, el compuesto objetivo, Compuesto (IV) , se cristaliza al agregar ácido tal como ácido sulfúrico o ácido clorhídrico de aproximadamente 10 a 50 °C y de preferencia de aproximadamente 20 a 30°C y agitar durante aproximadamente 15 minutos a 10 horas y de preferencia de aproximadamente 30 minutos a 3 horas. Y entonces, el compuesto objetivo, Compuesto (IV), puede obtenerse por medio del lavado, filtrado y secado por medio de un método bien conocido. Como se muestra en un ejemplo comparativo descrito posteriormente, cuando los Compuestos (I) y (II) se hicieron reaccionar en ausencia de un aditivo en un solvente de tolueno, la proporción de preparación del compuesto objetivo, Compuesto (III), permaneció alrededor de 50%. Además, los presentes inventores confirmaron que las proporciones de preparación del compuesto (III) se cambiaron por lote debido a que la reactividad del Compuesto (I) cambió por factores tales como la forma de cristales. Por otra parte, un proceso de la presente invención se llevó a cabo de manera preferible y estable en todos los lotes al hacer reaccionar los Compuestos (I) y (II) en presencia de un aditivo y el compuesto objetivo, Compuesto (III) , se puede obtener de manera estable con una proporción de preparación alta, aproximadamente 95%. Los presentes inventores confirmaron que la solubilidad del Compuesto (I) en tolueno fue más baja que aquella en acetato de etilo o tetrahidrofurano en el Documento de Patente 2. En estas circunstancias, las personas expertas en el campo deben esperar que sea usualmente difícil llevar a cabo la reacción. Sin embargo, de acuerdo con un proceso de la presente invención, el compuesto objetivo podría obtenerse a una proporción de preparación muy alta por medio del uso de un aditivo. Adicionalmente, aunque el Compuesto (II) es inestable en agua o similares, la reacción se lleva a cabo preferiblemente sin la degradación del Compuesto (II) de acuerdo con un proceso de la presente invención. En comparación con los procesos descritos en el Documento de Patente 1 o 2, el presente proceso es útil como un proceso para la preparación industrial debido a que el primer paso y el segundo paso se pueden llevar a cabo en sucesión y el compuesto objetivo se puede obtener sin diclorometano o similares cuyo uso no es ambientalmente preferible. Proceso B Cuando el Compuesto (III) obtenido por medio del primer paso del Proceso A anterior es un compuesto donde R1 es alquilo inferior sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente o aril-alquilo inferior sustituido opcionalmente, el Compuesto (Illb) puede obtenerse al sujetarlo al paso de hidrólisis antes del segundo paso del Proceso A anterior y luego sujetarlo a la reacción de oxidación. [Fórmula 12] (la) (Illa) (IVb) En la fórmula, Rla es alquilo inferior sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente o aril-alquilo inferior sustituido opcionalmente, R2 es alquilo inferior sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente o arilo sustituido opcionalmente y Hal es halógeno . (El primer paso) El Compuesto (Illa) se obtiene por medio del mismo proceso que el primer paso del Proceso A anterior. (El segundo paso) El Compuesto (Illb) se obtiene al hidrolizar el Compuesto (Illa) en un solvente apropiado con una base arbitraria y agua por medio de un método bien conocido. Un solvente se puede seleccionar considerando la propiedad de un substrato o agente oxidante o similares. Los ejemplos incluyen tolueno, dimetilformamida, tetrahidrofurano, benceno, xileno, cloruro de benceno y diclorometano . La cantidad de solvente no está limitada. Se puede utilizar una cantidad arbitraria para proporcionar una solución o suspensión espesa reactiva. Por ejemplo, cuando el peso del Compuesto (Illa) es v (g) , la cantidad mínima del solvente es aproximadamente lv (ml) , de preferencia aproximadamente 2v (ml) y de mayor preferencia aproximadamente 3v (ml) . La cantidad máxima no está limitada, pero es aproximadamente lOv (ml) , de preferencia aproximadamente 8v (ml) y de mayor preferencia aproximadamente 5v (ml) considerando la eficacia de preparación. La base y el agua se agregan a la solución preparada como antes . Alternativamente, la base y el agua se pueden agregar a una solución de reacción sin aislar el Compuesto (Illa) obtenido por medio del primer paso. La cantidad aditiva de agua no está limitada especialmente. Por ejemplo, cuando el peso del Compuesto (Illa) es v (g) , la cantidad mínima de agua agregada es aproximadamente lv (ml) , de preferencia aproximadamente 2v (ml) y de mayor preferencia aproximadamente 3v (ml) . La cantidad máxima no está limitada, pero es aproximadamente lOv (ml) , de preferencia aproximadamente 8v (ml) y de mayor preferencia aproximadamente 5v (ml) considerando la eficacia de preparación. Cuando el Compuesto (Illa) obtenido en el primer paso se sujeta a este paso como una solución de reacción sin aislamiento, la cantidad mínima de agua agregada es aproximadamente la mitad de y de preferencia aproximadamente el mismo volumen de la solución de reacción. La cantidad máxima es aproximadamente 10 veces y de preferencia aproximadamente 3 veces el volumen de la solución de reacción. Como una base se puede utilizar hidróxido de sodio, metóxido de sodio, hidróxido de potasio o similares. La cantidad de la base puede ser aproximadamente 1 equivalente en mol o más y de preferencia aproximadamente 2 equivalentes en mol o más y aproximadamente 5 equivalentes en mol o menos y de preferencia aproximadamente 3 equivalentes en mol o menos con relación a 1 mol del Compuesto (Illa) . La temperatura de reacción no está limitada, pero usualmente es de aproximadamente 0 a 80°C y de preferencia de aproximadamente 20 a 50 °C. El tiempo de reacción es de preferencia de aproximadamente 1 a 24 horas y de mayor preferencia de aproximadamente 1 a 10 horas. El Compuesto (Illb) puede aislarse de la capa de agua de la solución de reacción obtenida o puede proporcionarse para el siguiente paso como una capa de agua sin aislamiento. Cuando se utiliza en el siguiente paso sin aislamiento, existe la ventaja que los trabajos se pueden llevar a cabo en sucesión. Cuando se utiliza peróxido como un agente oxidante en el siguiente paso, la reacción de oxidación se puede llevar a cabo preferiblemente al neutralizar la solución de reacción con ácido tal como ácido sulfúrico y ácido clorhídrico anticipadamente. (El tercer paso) El compuesto objetivo, Compuesto (IVb) , se obtiene por medio del mismo proceso que el segundo paso del Proceso A anterior. El Documento de Patente 2 descrito anteriormente da a conocer un método para acoplar los Compuestos (I) y (II) para proporcionar el Compuesto (Illa) , oxidar el Compuesto (Illa) para proporcionar el Compuesto (IV) en donde R1 es alquilo inferior e hidrolizar después de la transformación del Compuesto (IV) al isómero trans para proporcionar el Compuesto (IVb) . De acuerdo con este método, el rendimiento del Compuesto (la) al Compuesto (IVb) fue alrededor de 50%. El rendimiento siguió siendo solo 70% o menos aún si se excluyera la pérdida en el paso de transformación al isómero trans. Además, la reacción se llevó a cabo al aislar cada producto intermedio de reacción y cargar el solvente de reacción a un solvente diferente tal como acetato de etilo, dimetilformamida, tolueno o tetrahidrofurano. Los presentes inventores descubrieron que el Compuesto (Illa) se degradó bajo la condición acida y completaron un método para obtener el compuesto objetivo, Compuesto (IVb) , con un alto rendimiento, alrededor de 90% (rendimiento del Compuesto (I) ) , al sujetar a la reacción de oxidación después de la hidrólisis alcalina. De acuerdo con un proceso de la presente invención, el compuesto objetivo puede obtenerse de manera eficiente y segura debido a que los pasos del primer paso al tercer paso se pueden llevar a cabo en sucesión y no se utiliza diclorometano o similares. El Compuesto (VI) puede prepararse al hacer reaccionar el Compuesto (IVb) obtenido en el Proceso A o B anterior con el Compuesto (V) . Cuando un compuesto en donde R1 es alquilo inferior sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente o aril-alquilo inferior sustituido opcionalmente, una sal o solvato del mismo (en lo sucesivo referido como el Compuesto (IVa)) se puede obtener por medio del Proceso A anterior, el compuesto se transforma al Compuesto (IVb) por medio de la hidrólisis anticipadamente. [Fórmula 13] En la fórmula, Rla es alquilo inferior sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente o aril-alquilo inferior sustituido opcionalmente, R2 es alquilo inferior sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente o arilo sustituido opcionalmente, R3 es hidrógeno o alquilo inferior y Z es alquilo inferior sustituido opcionalmente, alquenilo inferior sustituido opcionalmente, amino sustituido opcionalmente, alcoxi inferior sustituido opcionalmente, carbociclilo sustituido opcionalmente o heterociclilo sustituido opcionalmente . El Compuesto (VI) puede obtenerse al hacer reaccionar el Compuesto (V) con el Compuesto (IVb) . Esta reacción se puede llevar a cabo de acuerdo con la reacción de amidación descrita en el Documento de Patente 1 anterior o similares. Por ejemplo, el Compuesto (IVb) y un activador tal como un haluro ácido (se utiliza por ejemplo, cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, oxicloruro de fósforo o similares) , anhídrido ácido o éster activado del Compuesto (V) se hacen reaccionar en un solvente apropiado de aproximadamente 0 a 100°C durante aproximadamente 3 minutos a 10 horas. Como solvente, se puede utilizar tetrahidrofurano, dimetilformamida, éter dietílico, diclorometano, tolueno, benceno, xileno, ciciohexano, hexano, cloroformo, acetato de etilo, acetato de butilo, pentano, heptano, dioxano, acetona, acetonitrilo, agua, el solvente de la mezcla o similares. Se prefiere tolueno o tetrahidrofurano. Adicionalmente, si es necesario, se puede utilizar un activador tal como una base (se prefiere trietilamina, piridina o similares) , cloruro de tionilo, haluro ácido (por ejemplo cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo u oxicloruro de fósforo) , anhídrido ácido, o éster activado. Como el proceso alternativo, el compuesto objetivo puede obtenerse al hacer reaccionar los Compuestos (IVb) y (V) en un solvente apropiado (por ejemplo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, éter dietílico, diclorometano, tolueno, benceno, xileno, ciciohexano, hexano, cloroformo, acetato de etilo, acetato de butilo, pentano, heptano, dioxano, acetona, acetonitrilo, agua o el solvente de la mezcla) en presencia de un agente de condensación de aproximadamente 0 a 100°C durante aproximadamente 3 minutos a 10 horas. Los ejemplos de agentes de condensación incluyen 1 , 1 - carbonildiimidazol , diciclohexil -carbodiimida y carbodiimida soluble en agua (1-etil-3 - ( 3 ' -dimetilaminopropil ) carbodiimida) . Los ejemplos de los grupos de Z son los siguientes .

[ Fórmula 14 ; El Compuesto (VI) obtenido anteriormente es útil como un antagonista del receptor NPYY5. Esta invención es explicada adicionalmente por los siguientes Ejemplos, los cuales no se proponen para limitar el alcance de la presente invención.

Ej emplo 1 [ Fórmula 15 ] (l-D (llla-1) (lllb-1) (IVb-1 ) Aditivo: Agua Al clorhidrato del Compuesto (1-1) (10.00 g) se agregaron tolueno (40 mL) , trietilamina (10.72 g) y agua potable (20 mL) y la mezcla se enfrió a 3°C. El Compuesto (II-l) (7.45 g) se agregó gota a gota al mismo de 3 a 6°C durante 65 minutos. Esta solución de reacción se agitó de 0 a 10°C durante aproximadamente 60 minutos y entones se separó para obtener la capa superior (46.69 g) (Compuesto (IIIa-1) en solución de tolueno) . A esta solución de reacción se agregó agua potable (40 mL) y solución de NaOH al 48% (10.03 g) . La mezcla se agitó a aproximadamente 40°C durante 2 horas y entonces se separó para obtener la capa inferior. Una solución de ácido sulfúrico al 20% (17.54 g) se agregó gota a gota a la misma de 40 a 48°C para estar a pH 6.5 (Compuesto (IIIb-1) en la solución de reacción). A esta solución de reacción se agregó dihidrato de tugnstato de sodio (794 mg) .

Una solución de peróxido de hidrógeno al 35% (9.36 g) se agregó gota a gota a la misma de 32 a 52 °C durante 61 minutos. Esta solución de reacción se agitó a aproximadamente 40°C durante 90 minutos. 18.12 g de una solución en la cual el sulfito de sodio (8.00 g) se disolvió en agua potable (100 g) se agregaron gota a gota a la misma y el superóxido excedente se retiró. A esta solución de reacción se agregó gota a gota una solución de ácido sulfúrico al 20% (12.32 g) de 40 a 45°C para estar a pH 3. La mezcla se agitó a aproximadamente 2°C durante 120 minutos. La mezcla de reacción se filtró y entonces el producto filtrado se lavó con 30 mL de agua potable. El cristal aún húmedo se recolectó y se secó bajo presión reducida con calentamiento (80°C) para proporcionar 11.41 g del Compuesto (IVb-1) (rendimiento del 90.0%, en base al clorhidrato del Compuesto (1-1) ) . Compuesto (IIIb-1) RMN-^? (CDC13, estándar interno TMS, 300MHz) d 1.05-1.20 (m, 2H) , 1.21 (s, 9H) , 1.54 (m, 2H) , 2.09 (t, 4H, J = 14Hz) 2.28 (tt, 1H, J = 12.0, 3.6Hz), 3.18 (m, 1H) , 3.30 (d, 1H, J = 6.0Hz) Análisis elemental: Calculado: C, 53.41; H, 8.56; N, 5.66; S, 12.96 Encontrado: C, 53.21; H, 8.59; N, 5.85; S, 12.57 Punto de fusión: Degradación sobre aproximadamente 180°C. Ejemplo 2 Aditivo: Isopropanol Al clorhidrato del Compuesto (1-1) (7.00 g) se agregaron tolueno (28 mL) , trietilamina (7.50 g) e isopropanol (7 mL) y la mezcla se enfrió a 3°C. El Compuesto (II-l) (5.21 g) se agregó gota a gota a la misma de 2 a 8°C durante 17 minutos. Esta solución de reacción se agitó de 0 a 10 °C durante aproximadamente 60 minutos. Se agregó agua potable (14 mL) a la misma y se separó para obtener la capa superior (36.31 g) (Compuesto (IIIa-1) en solución de tolueno) . A esta solución de reacción se agregaron agua potable (28 mL) y solución de NaOH al 48% (7.02 g) . La mezcla se agitó a aproximadamente 25 °C durante 4 horas y entonces se separó para obtener la capa inferior. Una solución de ácido sulfúrico al 20% (12.73 g) se agregó gota a gota a la misma a aproximadamente la temperatura ambiente para estar a pH 7.5 (Compuesto (IIIb-1) en la solución de reacción) . A esta solución de reacción se agregó dihidrato de tugnstato de sodio (556 mg) . Una solución de peróxido de hidrógeno al 35% (6.55 g) se agregó gota a gota a la misma de 40 a 43°C durante 59 minutos. Después de agitar esta solución de reacción a aproximadamente 40 °C durante 120 minutos, 4.63 g de una solución en la cual el sulfito de sodio (8.00 g) se disolvió en agua potable (100 g) se agregaron gota a gota a la misma y el superóxido excedente se enfrió rápidamente. A esta solución de reacción se agregó gota a gota una solución de ácido sulfúrico al 20% (8.39 g) a aproximadamente la temperatura ambiente para estar a pH 3. La mezcla se agitó a aproximadamente 2°C durante aproximadamente 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró y entonces el producto filtrado se lavó con 21 mL de agua potable. El cristal aún húmedo se recolectó y se secó bajo presión reducida con calentamiento (80°C) para proporcionar 7.86 g del Compuesto (IVb-1) (rendimiento del 88.5%, en base al clorhidrato del Compuesto (I-D) • Ejemplo 3 Aditivo: Metanol Al clorhidrato del Compuesto (1-1) (7.00 g) se agregaron tolueno (35 mL) , trietilamina (7.50 g) y metanol (7 mL) y la mezcla se enfrió a 3°C. El Compuesto (II-l) (5.21 g) se agregó gota a gota a la misma de 2 a 9°C durante 48 minutos. La trietilamina (7.50 g) se agregó a la misma y el Compuesto (II-l) (5.21 g) se agregó gota a gota de 2 a 9°C. La trietilamina (7.50 g) se agregó a la misma y el Compuesto (II-l) (5.21 g) se agregó gota a gota de 2 a 9°C. Después de agitar esta solución de reacción de 0 a 10°C durante aproximadamente 30 minutos, se agregó agua potable (14 mL) a la misma y se separó para obtener la capa superior (46.57 g) (Compuesto (IIIa-1) en solución de tolueno) . La proporción de preparación del Compuesto (IIIa-1) fue 94.5%. Se compararon las proporciones de preparación del Compuesto (IIIa-1) en los Ejemplos anteriores y un caso en el cual no se agregó el aditivo. [Tabla 1] (IV de la cantidad de un aditivo significa 1 mL con relación a 1 g del substrato) . Para llevar a cabo la siguiente reacción sin aislar el Compuesto (IIIa-1), la proporción de preparación se calculó al cuantificar la solución de reacción con la CLAR sin aislar el compuesto en todos los casos. Es claro que las proporciones de preparación del Compuesto (IIIa-1) se mejoraron considerablemente en los casos en los cuales se agregó un aditivo en comparación con el caso en el cual no se utilizó un adi t ivo . Aplicabilidad Industrial Un proceso de la presente invención es útil como un proceso para la preparación industrial debido a que puede preparar de manera segura y eficiente los Compuestos (III) y (IV) .

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención .

Claims (8)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (III): [fórmula 3] en donde R1 es hidrógeno, alquilo inferior sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente o aril-alquilo inferior sustituido opcionalmente y R2 es alquilo inferior sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente o arilo sustituido opcionalmente, una sal o solvato del mismo, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de la fórmula ( I ) : [fórmula 1] en donde R1 tiene el mismo significado definido anteriormente, una sal o solvato del mismo con un compuesto de la fórmula
2. (ID : [fórmula 2]
3. R2-S-Hal (II) Ó en donde R2 tiene el mismo significado definido anteriormente y Hal es halógeno, en un solvente de tolueno en presencia de al menos uno de los aditivos seleccionados del grupo que consiste de agua, alcohol, dimetilformamida, dimetilacetamida y dimetoxietano. 2. El proceso para la preparación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el aditivo es agua o isopropanol. 3. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (IV) : [ fórmula 4 ] en donde R1 y R2 tienen los mismos significados definidos anteriormente, una sal o solvato del mismo, caracterizado porque se obtiene un compuesto de la fórmula
4. (III), una sal o solvato del mismo por medio del proceso de conformidad con la reivindicación 1 y se oxida el compuesto obtenido, una sal o solvato del mismo. . Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (IVb) : [fórmula 7] en donde R2 tiene el mismo significado definido anteriormente, una sal o solvato del mismo, caracterizado porque se hidroliza un compuesto de la fórmula (Illa) : [fórmula 5]
5. O en donde Rla es alquilo inferior sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente o arilalquilo inferior sustituido opcionalmente y R2 tiene el mismo significado definido anteriormente, una sal o solvato del mismo para obtener un compuesto de la fórmula (Illb) : [fórmula 6] en donde R2 tiene el mismo significado definido anteriormente, una sal o solvato del mismo y se oxida el compuesto obtenido, sal o solvato del mismo. 5. El proceso para la preparación de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque se obtiene un compuesto de la fórmula (Illa): [fórmula 8] en donde Rla y R2 tienen los mismos significados definidos anteriormente, una sal o solvato del mismo por medio del proceso de conformidad con la reivindicación 1, y se utiliza el compuesto obtenido, sal o solvato del mismo.
6. 6. El proceso para la preparación de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque se hace reaccionar sin aislar un compuesto de la fórmula (Illa) o (Illb) o la sal para proporcionar un compuesto de la fórmula (IVb), una sal o solvato del mismo.
7. 7. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (VI): [fórmula 9] en donde R2, R3 y Z tienen los mismos significados definidos anteriormente, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque se obtiene un compuesto de la fórmula (IV) o (IVb), una sal o solvato del mismo por medio del proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6 y se hace reaccionar el compuesto obtenido, sal o solvato del mismo con un compuesto de la fórmula (V) : R3NH-Z (V) en donde R3 es hidrógeno o alquilo inferior; Z es alquilo inferior sustituido opcionalmente, alquenilo inferior sustituido opcionalmente, amino sustituido opcionalmente, alcoxi inferior sustituido opcionalmente, carbociclilo sustituido opcionalmente o heterociclilo sustituido opcionalmente, una sal o solvato del mismo.
8. 8. Un compuesto, caracterizado porque tiene la fórmula (IIIb-1) : [fórmula 10] una sal o solvato del mismo.