KR20040092058A

KR20040092058A - 에르도스테인의 제조방법

Info

Publication number: KR20040092058A
Application number: KR1020030025885A
Authority: KR
Inventors: 박종호; 김용길
Original assignee: 대봉엘에스 주식회사
Priority date: 2003-04-23
Filing date: 2003-04-23
Publication date: 2004-11-03

Abstract

본 발명은 에르도스테인(Erdosteine) 제조방법으로 [(2-옥소-2-테트라히드로티에닐카바모일)-메틸티오]아세트산{[(2-Oxo-3-tetrahydrothienylcarbamoyl)-methylthio] acetic acid}의 구조식(Ⅰ)을 갖는다.

구조식(Ⅰ)

Description

에르도스테인의 제조방법{Manufacture method of Erdosteine}

본 발명은 프리라디칼 제거 활성을 갖는 약제로서 급성 및 만성기관지염 치료에 이용된다.

상기 구조식(Ⅰ)의 에르도스테인(Erdosteine)은

[(2-옥소-3-테트라히드로티에닐카바모일)-메틸티오]아세트산{[(2-Oxo-3-tetrahydrothienylcarbamoyl)-methylthio]acetic acid}으로 명명되며 제조방법에 관한 것이다.

본 에르도스테인 제조방법은 미국특허 제4,411,909호에 제시되어 있다.

상기 특허에 제시된 제조 과정에 따르면 디엘-호모시스테인치오락톤염산염(구조식Ⅱ, DL-Homocysteine thiolactone hydrochloride) 및 할로아세틸클로라이드(구조식Ⅲ, Haloacetyl chloride) 및 티오글리콜산(구조식 V, Thioglycolic acid)을 강염기성 존재하에 반응시켜 에르도스테인(구조식Ⅰ, Erdosteine)을 제조하는 방법을 제시하고 있다. 구체적인 반응식은 아래 그림1과 같다.

상기 식에서 X는 할로겐 원자이다.

상기 특허에서 제시된 방법은 강염기나 강산의 수용액에서 제조되는 과정으로서 티오락톤링이 분해될 가능성이 있으므로 매우 신중하여야 한다. 이러한 이유로 상기 특허의 제조방법은 각 단계별 제조공정에서 정제과정이 필요하며 최종 생성물인 에르도스테인은 묽은 알칼리 수용액 또는 용매에서 반복적으로 정제해야 할 필요성이 있다. 이러한 정제공정을 거처야 하므로 순수한 생성물을 얻는 수율은 50% 이하로 낮아지는 단점이 있다.

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본 발명자는 상기 미국특허 제4,411,909호의 단점을 보완하기 위하여 많은 연구를 기울인 결과 보다 간편하면서 고수율로 순수한 에르도스테인(구조식Ⅰ, Erdosteine)을 제조할 수 있는 방법을 완성하여 유용한 제조방법을 제공하고자 하는 것이다.

본 발명은 아래 그림2와 같이 합성이 이루어 지는데 종래의 상이한 원료와 상이한 용매, 상이한 촉매 등을 사용하여 제조하는 것이 특징이다.

상기 반응식에서와 같이 본 반응의 특징은 1단계로 티오글리콜산(구조식Ⅱ, Thioglycolic acid)을 할로아세트산(구조식Ⅰ, Haloacetic acid)와 반응하여 티오디글리콜산(Thiodiglycolic acid)을 합성한다. 본 반응에서는 티오글리콜산(Thioglycolic acid)이 쉽게 산화하여디티오디글리콜산(Dithiodiglycolic acid)이 되는 것을 방지할 수 있으며, 연속해서 별도의 정제과정을 거치지 않고도 모노할로티오디글리콜산(구조식Ⅲ, Monohalothiodiglycolic acid)을 합성한다. 이와 같이 제조된 활성용액은 디엘-호모시스테인티오락톤염산염(구조식IV, DL-Homocysteine thiolactone hydrochloride)과 쉽게 반응하여 목적물인 에르도스테인(구조식V, Erdosteine)을 얻을 수 있다.

이와 같이 별도의 정제과정을 거치지 않아도 연속공정으로 목적물을 얻으므로 디엘-호모시스테인티오락톤염산염(구조식Ⅳ, DL-Homocysteine thiolactone hydrochloride)을 기초한 최종 생성물의 수득율은 80%로 증가하였다.

따라서, 본 발명의 목적은 1단계의 연속공정으로 고수율과 고순도의 성분물을 얻을 수 있는 방법을 제공하는 것이며 공업적으로 유용한 제조방법으로 이용할 수가 있다.

본 발명에 이용하는 용매로는 물을 이용하는 것이 가능하지만 더 바람직하게는 유기용매를 사용하는 것이 특징이다. 이들 반응에 사용되는 용매의 예로서는 아세톤, 아세토니트릴, 클로로포름, 이소프로필알콜, 메탄올, 에탄올, 초산에칠, 디클로로메탄등이 선택적으로 사용될 수 있으며, 이들과 혼합한 수용액의 사용도 가능하다.

이들의 반응에 사용되는 염기는 유기성 염기로 트리에틸아민, 트리메틸아민, 피리딘 등을 사용할 수 있으며 무기성 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 등을 선택하여 사용할 수가 있다.

보다 더 적절한 용매로는 아세톤과 클로로포름이 이용되고 적절한 염기로는트리에틸아민과 트리메틸아민이 이용된다.

다음의 실시 예가 본 발명을 설명한다.

(실시 예1)

티오글리콜산 92.19g(1mole)을 아세톤 1,200㎖에 용해시킨다. 용액을 0～-5℃로 냉각시키고 트리에틸아민 202.38g(2mole)을 첨가한다. 이때 상온까지 발열한 용액을 다시 0～-5℃로 냉각하여 클로로아세트산 94.5g(1mole)을 첨가하고 실온에서 1시간 교반한다.

반응액을 감압농축하여 용매를 제거하고 잔류물에 클로로포름 1,200㎖를 첨가하여 용해시킨다. 반응용액을 0～-5℃로 냉각하고 클로로트리메틸실란 114g을 첨가하고 실온에서 30분 교반한 후 다시 0～-5℃로 냉각하고 디메틸포름아미드 73.09g과 티오닐클로라이드 118.97g을 순차적으로 첨가한다. 실온에서 2시간 교반하여 활성용액으로 한다.

다른 반응기에 디엘-호모시스테인티오락톤염산염 153.63g(1mole)을 클로로포름 1,200㎖에 현탁하고 용액을 0～-5℃로 냉각하고 트리에틸아민 222g을 첨가한다. 용액의 온도는 다시 0～-5℃로 냉각하고 먼저 제조된 활성용액을 30분간 적가한다.

잔류물에 물 1,500g을 가하고 용해한다. 용액을 5℃로 냉각하고 pH 2.0～3.0으로 조절하고 1시간 교반하여 결정화한다. 결정을 여과하여 물에서 재결정하면 에르도스테인 200g(수득율 80%), 융점 158～160℃, HPLC 순도 99.8%를 얻는다.

(실시 예2)

티오글리콜산 92.12g(1mole)을 클로로포름 1,200㎖에 용해시킨다. 용액을 -5℃로 냉각시키고 트리에틸아민 202.38g을 첨가한다. 반응용액을 30분간 교반하고 클로로아세트산 94.5g(1mole)을 첨가하고 30분간 환류한다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 클로로트리메틸실란 114g을 첨가한다. 실온에서 1시간 교반하고 디메틸포름아미드 73.09g과 티오닐클로라이드 118.97g을 첨가하고 실온에서 1시간 교반한다.

별도의 다른 반응기에 디엘-호모시스테인티오락톤염산염 153.63g을 클로로포름 600㎖에 현탁하고 트리에틸아민 222g을 첨가한다.

여기에 미리 제조된 활성용액을 30분간 적가하고 추가로 1시간 더 교반하여 반응을 완결한다. 감압농축하여 용매를 제거하고 잔류물에 물 1,500g을 첨가하여 용해하고 pH 2.0～3.0으로 조절하면 결정이 석출된다. 결정을 아세톤 50% 수용액에서 재결정하면 목적물인 에르도스테인 195g(수득율 78%)을 얻는다. 융점 158～160℃, HPLC 순도 99.8%

본 반응에서는 티오글리콜산(Thioglycolic acid)이 쉽게 산화하여 디티오디글리콜산(Dithiodiglycolicacid)이 되는 것을 방지할 수 있으며, 연속해서 별도의 정제과정을 거치지 않고도 모노할로티오디글리콜산(구조식Ⅲ, Monohalothiodiglycolic acid)을 합성한다. 이와 같이 제조된 활성용액은 디엘-호모시스테인티오락톤염산염(구조식IV, DL-Homocysteine thiolactone hydrochloride)과 쉽게 반응하여 목적물인 에르도스테인(구조식V, Erdosteine)을 얻을 수 있다.

이와 같이 별도의 정제과정을 거치지 않아도 연속공정으로 목적물을 얻으므로 디엘-호모시스테인티오락톤염산염(구조식IV, DL-Homocysteine thiolactone hydrochloride)을 기초한 최종 생성물의 수득율은 80%로 증가하였다.

Claims

하기 구조식(Ⅰ)의 [(2-옥소-3-테트라히드로티에닐카바모일)-메틸티오] 아세트산 제조과정에 있어 티오글리콜산(구조식Ⅱ)과 클로로아세트산(구조식Ⅲ)이 선택적으로 반응하고 연속적으로 디엘-호모시스테인티오락톤염산염(V)과 제조하는 과정
청구1항의 제조과정에 있어 유기용매로 아세톤, 아세토니트릴, 클로로포름, 디클로로메탄, 초산에틸, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 용매를 사용하고 유기염기로 트리에틸아민, 트리메틸아민, 피리딘 등을 선택적으로 사용하는 제조하는과정
청구1항의 제조과정에 있어 촉매로 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 티오닐크로라이드, 포스포러우스옥시크로라이드 등을 촉매로 사용하여 제조하는 과정