KR100317615B1 - 8-클로로아데노신 3',5'-사이클릭 모노포스페이트 또는 그 염의 제조방법 - Google Patents

8-클로로아데노신 3',5'-사이클릭 모노포스페이트 또는 그 염의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 아데노신 3',5'-사이클릭 모노포스페이트를 N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 클로로포름, 및 카본 테트라클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이상의 용매하에서 염소화 시약을 반응시키는 공정을 포함하는 8-클로로아데노신 3',5'-사이클릭 모노포스페이트 또는 그 염의 제조방법에 관한 것으로, 디사이클로헥실 몰포린 카르복시아미드 존재하에서 반응시키는 것을 포함한다.

Description

8-클로로아데노신 3',5'-사이클릭 모노포스페이트 또는 그 염의 제조방법 {A process for the preparation of 8-chloroadenosine 3',5'-cyclic monophosphate}
본 발명은 아데노신 3',5'-사이클릭 모노포스페이트로부터 화학식 1의 8-클로로아데노신 3',5'-사이클릭 모노포스페이트 또는 그 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 화학식에서, R은 수소, 나트륨, 칼륨, 또는 리튬을 나타낸다.
8-클로로아데노신 3',5'-사이클릭 모노포스페이트는 항종양제로 알려진 물질로서, 이를 제조하기 위한 방법으로서 아데노신 3',5'-사이클릭 모노포스페이트로부터 염소화반응을 통해 8-클로로아데노신 3',5'-사이클릭 모노포스페이트를 제조하는 방법이 개시된 바 있다 (미국특허 제4,861,873호 및 일본 특개평3-291297호)
미국특허 제4,861,873호에 따르면 디메틸포름아미드 존재하에 무수염산과 메타클로로퍼벤조산(MCPBA)를 사용하여 8-클로로아데노신 3',5'-사이클릭 모노포스페이트를 제조하고 있으며, 일본 특개평3-291297호는 보호기를 붙인 다음 리튬 디이소프로필아민과 같은 염기 존재하에서 파라톨루엔설포닐 클로라이드와 같은 화합물과의 반응을 통해 8-클로로아데노신 3',5'-사이클릭 모노포스페이트를 제조하고 있다.
그러나, 상기 미국특허 제4,861,873호에 따라 8-클로로아데노신 3',5'-사이클릭 모노포스페이트를 제조할 경우 부산물이 과량 생성되어 수율이 저조하며, 순도를 높이기 위해서 C-18 역상 컬럼크로마토그래피를 통해 목적화합물을 분리, 정제해야만 하는 문제점이 있다. 또한 일본 특개평3-291297호에 따를 경우 보호기를 붙인 다음 제거하는 공정이 추가되어 수율 및 순도에 있어 만족할 만한 결과를 제공하지 못하는 문제점이 있다.
이에, 본 발명자들은 상기 종래기술의 문제점을 해결하고자 연구를 거듭한 결과, 일정한 용매 및/또는 특정시약의 존재하에서 염소화반응을 수행할 경우, 높은 수율 및 순도로 8-클로로아데노신 3',5'-사이클릭 모노포스페이트를 제조할 수 있다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 아데노신 3',5'-사이클릭 모노포스페이트로부터 화학식 1의 8-클로로아데노신 3',5'-사이클릭 모노포스페이트 또는 그 염을 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 화학식 2의 아데노신 3',5'-사이클릭 모노포스페이트를 N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 클로로포름, 및 카본 테트라클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이상의 용매하에서 염소화 시약을 반응시키는 공정을 포함하는 화학식 1의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
1
상기 화학식에서 R은 수소, 나트륨, 칼륨, 또는 리튬을 나타낸다.
본 발명에 따른 제조방법에서 사용되는 상기 용매는 반응을 완결하기에 적당하다면 특히 제한된 것은 아니나, 바람직하게는 반응물질인 아데노신 3',5'-사이클릭 모노포스페이트 무게에 대하여 10 ∼ 60배 정도로 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 제조방법은 아데노신 3',5'-사이클릭 모노포스페이트를 N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 클로로포름, 및 카본 테트라클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이상의 용매하에서 디사이클로헥실 몰포린 카르복시아미드(N,N'-dicyclohexyl-4-morpholinecarboxamidine) 존재하에 염소화시약을 반응시켜 8-클로로아데노신 3',5'-사이클릭 모노포스페이트를 제조하는 것이 바람직하다. 또한, 상기 디사이클로헥실 몰포린 카르복시아미드는 몰포린 염의 형태로 반응시킬 수도 있다. 본 발명의 제조방법에 있어서, 디사이클로헥실 몰포린 카르복시아미드의 첨가량은 아데노신 3',5'-사이클릭 모노포스페이트 1당량에 대하여 1당량이 바람직하다.
본 발명에 따른 제조방법에서 사용할 수 있는 염소화시약으로는 N-클로로트리에틸암모늄 클로라이드, N-클로로트리메틸암모늄 아세테이트, N-클로로피페리딘, 테트라부틸암모늄 요오도테트라클로라이드, 트리클로로 이소시아누릭산, 및 트리클로로멜라민으로 이루어진 군으로부터 1종이상 선택되는 것이 바람직하다.
상기 염소화시약의 당량비로는 반응물질인 아데노신 3',5'-사이클릭 모노포스페이트 1당량에 대하여 1.0 ∼ 10당량, 더욱 바람직하게는 2.0 ∼ 5.0 당량, 사용하는 것이 바람직하며, 반응온도 및 반응시간은 20∼100℃에서 1∼12시간, 더욱 바람직하게는 20∼80℃에서 7∼9시간, 반응시키는 것이 바람직하다.
상기 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 8-클로로아데노신 3',5'-사이클릭모노포스페이트는 농축한 다음 실리카겔 컬럼크로마토그래피 방법에 의해 분리하거나 유기용매하에 결정화시켜 순수하게 수득할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 들어 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예가 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
실시예 1. 8-클로로아데노신 3',5'-사이클릭 모노포스페이트
아데노신 3',5'-사이클릭 모노포스페이트 5.0g을 N,N-디메틸포름아미드 140ml에 용해시킨 후 0℃로 냉각하고 N,N-디메틸포름아미드 140ml에 용해시킨 테트라부틸암모늄 요오도테트라클로라이드 15g을 천천히 적가하였다.
반응혼합물을 실온에서 9시간동안 교반한 후 증류수 200ml를 가하고 클로로포름(500ml)으로 세번 세척한 후 감압농축한 다음 아세톤 20g을 가하여 석출되는 결정을 여과하였다. 아세톤 10g으로 세척한 후 건조하여 목적화합물 2.4g을 얻었다.
수율 : 54%
HPLC에 의한 순도 : 97%
NMR(CDCl3, ppm) : 4.25(m, 2H), 4.47(m, 1H), 4.9-5.1(m, 2H), 5.85(s, 1H), 7.67(bs,2), 8.21(s, 1H)
실시예 2. 8-클로로아데노신 3',5'-사이클릭 모노포스페이트
아데노신 3',5'-사이클릭 모노포스페이트 5.0g을 카본 테트라클로라이드 50ml에 녹인 후, 트리클로로 이소시아누릭산 17.6g(76mmol)을 가한 후 1시간동안 가열환류하였다. 반응 후 H2O 50ml를 가한 다음, 클로로포름(50ml)으로 세번 세척하였다. 수용액층을 감압농축하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용리액 : 아세토니트릴/물 = 6/1)로 목적화합물을 분리한 다음, 농축·건조하여 목적화합물 3.2g을 얻었다.
수율 : 58%
HPLC에 의한 순도 : 99.2%
NMR(CDCl3, ppm) : 4.25(m, 2H), 4.47(m, 1H), 4.9-5.1(m, 2H), 5.85(s, 1H), 7.67(bs,2), 8.21(s, 1H)
실시예 3. 8-클로로아데노신 3',5'-사이클릭 모노포스페이트 나트륨염
아데노신 3',5'-사이클릭 모노포스페이트 10g(30mmol)을 디클로로메탄 70ml에 녹인 후 트리클로로멜라민 20.9g(90mmol)을 가한 후 3시간동안 가열환류하였다. 반응후 H2O 100ml를 가한 다음 클로로포름(50ml)으로 세번 세척하였다.
수용액층을 감압농축하여 20% NaOH 6ml를 가한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용리액 : 아세토니트릴/물 = 6/1)로 목적화합물을 분리한 다음, 농축·건조하여 목적화합물 6.0g을 얻었다.
수율 : 54.3%
HPLC에 의한 순도 : 95%
NMR(D2O, ppm) : 4.25(m, 2H), 4.47(m, 1H), 5.02(d, 1H), 5.24(m, 1H), 6.17(s,1H), 8.24(s, 1H)
실시예 4. 8-클로로아데노신 3',5'-사이클릭 모노포스페이트
아데노신 3',5'-사이클릭 모노포스페이트 5g과 디사이클로헥실 몰포린 카르복시아미드 4.46g을 피리딘 100ml와 증류수 10ml의 혼합용매에 용해시킨 후 감압농축하였다. 얻어진 결정을 N,N-디메틸포름아미드 140ml에 용해시킨 후 N-클로로트리에틸암모늄 클로라이드(Et3N+ClCl-) 7.8g을 가한 후 상온에서 12시간동안 교반하였다. 반응후 H2O 100ml를 가한 다음 클로로포름 100ml를 가하여 세척하였다.
수용액층을 감압농축하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용리액 : 아세토니트릴/물 = 6/1)로 목적화합물을 분리한 다음, 농축·건조하여 목적화합물 3.4g을 얻었다.
수율 : 62%
HPLC에 의한 순도 : 99.9%
NMR(CDCl3, ppm) : 4.25(m, 2H), 4.47(m, 1H), 4.9-5.1(m, 2H), 5.85(s, 1H), 7.67(bs,2), 8.21(s, 1H)
실시예 5. 8-클로로아데노신 3',5'-사이클릭 모노포스페이트 나트륨염
아데노신 3',5'-사이클릭 모노포스페이트 10g과 디사이클로헥실 몰포린 카르복시아미드 8.92g을 피리딘 200ml와 증류수 20ml의 혼합용매에 용해시킨 후 감압농축하였다. 얻어진 결정을 N,N-디메틸포름아미드 200ml에 용해시킨 후 N-클로로피페리딘 14.5g을 가한 후 상온에서 8시간동안 교반하였다. 반응후 H2O 100ml를 가한 다음 클로로포름 200ml로 세척하였다.
수용액층을 감압농축하고 20% NaOH 6ml를 가한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용리액 : 아세토니트릴/물 = 6/1)로 목적화합물을 분리한 다음, 농축·건조하여 목적화합물 6.2g을 얻었다.
수율 : 56.5%
HPLC에 의한 순도 : 99.9%
NMR(D2O, ppm) : 4.25(m, 2H), 4.47(m, 1H), 5.02(d, 1H), 5.24(m, 1H), 6.17(s,1H), 8.24(s, 1H)
실시예 6. 8-클로로아데노신 3',5'-사이클릭 모노포스페이트
아데노신 3',5'-사이클릭 모노포스페이트 5.0g과 디사이클로헥실 몰포린 카르복시아미드 4.46g을 피리딘 100ml와 증류수 10ml의 혼합용매에 용해시킨 후 감압농축하였다. 얻어진 결정을 N,N-디메틸포름아미드 140ml에 용해시킨 후 0℃로 냉각하고 N,N-디메틸포름아미드 140ml에 용해시킨 테트라부틸암모늄 요오도테트라클로라이드 15g을 천천히 적가하였다.
반응혼합물을 실온에서 9시간 교반시킨 후 증류수 200ml를 가하고 클로로포름 500ml로 세척한 후 감압농축한 다음, 아세톤 20g을 가하여 석출되는 결정을 여과하였다. 아세톤 10g으로 세척한 후 건조하여 목적화합물 3.5g을 얻었다.
수율 : 64%
HPLC에 의한 순도 : 98%
NMR(CDCl3, ppm) : 4.25(m, 2H), 4.47(m, 1H), 4.9-5.1(m, 2H), 5.85(s, 1H), 7.67(bs,2), 8.21(s, 1H)
비교예. 8-클로로아데노신 3',5'-사이클릭 모노포스페이트
미국특허 제4,861,873호에 따라 8-클로로아데노신 3',5'-사이클릭 모노포스페이트를 제조하였다. 즉, 아데노신 3',5'-사이클릭 모노포스페이트 30.3g과 염화나트륨 30.6g을 초산 250ml와 H2O 150ml에 녹이고 여기에 N-클로로숙신이미드 30.3g을 가한 후 상온에서 3일동안 교반시켰다. 용매를 감압농축시키고 C-18 역상 컬럼크로마토그래피(용리액 : 0.5% 초산/물)에 의해 분리한 다음 농축 건조시켜 목적화합물 13g을 얻었다.
수율 : 39%
HPLC에 의한 순도 : 92%
본 발명에 따른 제조방법은 종래의 방법에 비하여, 높은 수율 및 순도로 8-클로로아데노신 3',5'-사이클릭 모노포스페이트를 제조할 수 있다.

Claims (3)

  1. 아데노신 3',5'-사이클릭 모노포스페이트를 N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 클로로포름, 및 카본 테트라클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이상의 용매하에서 염소화 시약과 반응시키는 공정을 포함하는 화학식 1의 화합물의 제조방법.
    1
    상기 화학식에서, R은 수소, 나트륨, 칼륨, 또는 리튬을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 디사이클로헥실 몰포린 카르복시아미드 존재하에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 제조방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 염소화시약이 N-클로로트리에틸암모늄 클로라이드, N-클로로트리메틸암모늄 아세테이트, N-클로로피페리딘, 테트라부틸암모늄 요오도테트라클로라이드, 트리클로로 이소시아누릭산, 및 트리클로로멜라민으로 이루어진 군으로부터 1종이상 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 제조방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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JPS63159393A (ja) * 1986-12-24 1988-07-02 Kikkoman Corp ８−ハロゲノコルジセピン及びその製造法
JPH07224085A (ja) * 1994-02-10 1995-08-22 Yamasa Shoyu Co Ltd ８−ハロゲノ−サイクリックａｍｐの製造方法

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