JPH07224085A - ８−ハロゲノ−サイクリックａｍｐの製造方法 - Google Patents
８−ハロゲノ−サイクリックａｍｐの製造方法Info
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- JPH07224085A JPH07224085A JP3793094A JP3793094A JPH07224085A JP H07224085 A JPH07224085 A JP H07224085A JP 3793094 A JP3793094 A JP 3793094A JP 3793094 A JP3793094 A JP 3793094A JP H07224085 A JPH07224085 A JP H07224085A
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- Japan
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- camp
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- quaternary ammonium
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 高収率で、かつ工業的規模で実施可能な８
−ハロゲノ−ｃＡＭＰの新規な製造方法を提供する。 【構成】 下記式（Ｉ）で表されるｃＡＭＰとポリハ
ロゲン化第４級アンモニウムとを反応させ、ｃＡＭＰの
８位をハロゲン化することを特徴とする下記式（ＩＩ）
で表される８−ハロゲノ−ｃＡＭＰの製造方法に関す
る。なお、式中、Ａ+は、水素イオン、アルカリ金属イ
オン、アルカリ土類金属イオンまたは有機アンモニウム
イオンを示し、Ｘはハロゲン原子を示す。 【化１】 【化２】
−ハロゲノ−ｃＡＭＰの新規な製造方法を提供する。 【構成】 下記式（Ｉ）で表されるｃＡＭＰとポリハ
ロゲン化第４級アンモニウムとを反応させ、ｃＡＭＰの
８位をハロゲン化することを特徴とする下記式（ＩＩ）
で表される８−ハロゲノ−ｃＡＭＰの製造方法に関す
る。なお、式中、Ａ+は、水素イオン、アルカリ金属イ
オン、アルカリ土類金属イオンまたは有機アンモニウム
イオンを示し、Ｘはハロゲン原子を示す。 【化１】 【化２】
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬品として有用な８
−ハロゲノ−サイクリックＡＭＰ（アデノシンモノフォ
スフェート）の新規な製造方法に関するものである。
−ハロゲノ−サイクリックＡＭＰ（アデノシンモノフォ
スフェート）の新規な製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】８−ハロゲノ−サイクリックＡＭＰは、
抗がん活性を示し、医薬品として有用な化合物である。
例えば、８−クロロ−サイクリックＡＭＰ（以下、８−
Ｃｌ−ｃＡＭＰと記載することがある。）は、強力な抗
がん剤であるシスプラチンに耐性を示すがん細胞に対し
て細胞の増殖を抑制する作用を有することが報告されて
いる（日本ガン学会予稿集、377、1993）。
抗がん活性を示し、医薬品として有用な化合物である。
例えば、８−クロロ−サイクリックＡＭＰ（以下、８−
Ｃｌ−ｃＡＭＰと記載することがある。）は、強力な抗
がん剤であるシスプラチンに耐性を示すがん細胞に対し
て細胞の増殖を抑制する作用を有することが報告されて
いる（日本ガン学会予稿集、377、1993）。
【０００３】８−ハロゲノ−サイクリックＡＭＰの製造
法としては、サイクリックＡＭＰ（以下、ｃＡＭＰと記
載することがある。）をテトラブチルアンモニウムテト
ラクロロヨーダートで直接クロル化して８−クロロ体を
取得する方法（TetrahedronLetters,No.25,2595-2596,1
972）、ｃＡＭＰを臭素化して８−ブロモ体を合成し、
これを８−チオ体に変換後、さらにハロゲン化して８−
クロロ体あるいは８−ヨード体を得る方法（J.Carbohyd
rates,Nucleosides,Nucleotides,1(1),55-60 ,1974）な
どが報告されているが、これらの方法は合成収率が低い
という問題を有していた。
法としては、サイクリックＡＭＰ（以下、ｃＡＭＰと記
載することがある。）をテトラブチルアンモニウムテト
ラクロロヨーダートで直接クロル化して８−クロロ体を
取得する方法（TetrahedronLetters,No.25,2595-2596,1
972）、ｃＡＭＰを臭素化して８−ブロモ体を合成し、
これを８−チオ体に変換後、さらにハロゲン化して８−
クロロ体あるいは８−ヨード体を得る方法（J.Carbohyd
rates,Nucleosides,Nucleotides,1(1),55-60 ,1974）な
どが報告されているが、これらの方法は合成収率が低い
という問題を有していた。
【０００４】上述の問題を改善し、８−ハロゲノ−ｃＡ
ＭＰを収率よく製造する方法としては、ｃＡＭＰの糖部
水酸基をシリル化して保護した後、リチウムジイソプロ
ピルアミドにより８位をリチウム化し、次いでハロゲン
化剤を作用させて８−ハロゲノ−ｃＡＭＰを合成する方
法（特開平３−２９１２９７号公報）が知られている。
ＭＰを収率よく製造する方法としては、ｃＡＭＰの糖部
水酸基をシリル化して保護した後、リチウムジイソプロ
ピルアミドにより８位をリチウム化し、次いでハロゲン
化剤を作用させて８−ハロゲノ−ｃＡＭＰを合成する方
法（特開平３−２９１２９７号公報）が知られている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、（１）
目的物を得るのに４工程を要すること、（２）リチウム
ジイソプロピルアミドの調製にｎ−ブチルリチウムを使
用しているが、ｎ−ブチルリチウムは反応性の高い発火
性の物質であり、これを多量に使用することは大きな危
険を伴うこと、（３）リチウムジイソプロピルアミドを
用いるリチウム化反応は−７０℃以下の低温でないと反
応が進行しないこと、などの理由から上記方法を工業的
な製造に適用することは事実上不可能なことであった。
そこで、本発明の目的は、高収率で、かつ工業的規模で
実施可能な８−ハロゲノ−ｃＡＭＰの新規な製造方法を
提供することにある。
目的物を得るのに４工程を要すること、（２）リチウム
ジイソプロピルアミドの調製にｎ−ブチルリチウムを使
用しているが、ｎ−ブチルリチウムは反応性の高い発火
性の物質であり、これを多量に使用することは大きな危
険を伴うこと、（３）リチウムジイソプロピルアミドを
用いるリチウム化反応は−７０℃以下の低温でないと反
応が進行しないこと、などの理由から上記方法を工業的
な製造に適用することは事実上不可能なことであった。
そこで、本発明の目的は、高収率で、かつ工業的規模で
実施可能な８−ハロゲノ−ｃＡＭＰの新規な製造方法を
提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは、上
述の目的を達成するために鋭意研究を重ねた結果、ベン
ジル基で置換されたポリハロゲン化第４級アンモニウム
を用いることにより、ハロゲン化反応を室温付近で行う
ことができ、かつ原料のｃＡＭＰから一工程で目的化合
物を高収率で得ることができることを見い出し、本発明
を完成するに至った。すなわち、本発明は、下記式
（Ｉ）で表されるｃＡＭＰとポリハロゲン化第４級アン
モニウムとを反応させ、ｃＡＭＰの８位をハロゲン化す
ることを特徴とする下記式（ＩＩ）で表される８−ハロ
ゲノ−ｃＡＭＰの製造方法に関するものである。なお、
式中、Ａ+は、水素イオン、アルカリ金属イオン、アル
カリ土類金属イオンまたは有機アンモニウムイオンを示
し、Ｘはハロゲン原子を示す。
述の目的を達成するために鋭意研究を重ねた結果、ベン
ジル基で置換されたポリハロゲン化第４級アンモニウム
を用いることにより、ハロゲン化反応を室温付近で行う
ことができ、かつ原料のｃＡＭＰから一工程で目的化合
物を高収率で得ることができることを見い出し、本発明
を完成するに至った。すなわち、本発明は、下記式
（Ｉ）で表されるｃＡＭＰとポリハロゲン化第４級アン
モニウムとを反応させ、ｃＡＭＰの８位をハロゲン化す
ることを特徴とする下記式（ＩＩ）で表される８−ハロ
ゲノ−ｃＡＭＰの製造方法に関するものである。なお、
式中、Ａ+は、水素イオン、アルカリ金属イオン、アル
カリ土類金属イオンまたは有機アンモニウムイオンを示
し、Ｘはハロゲン原子を示す。
【０００７】
【化３】
【化４】
【０００８】以下、本発明について詳述する。本発明方
法における原料物質は、式（Ｉ）で表されるｃＡＭＰま
たはその塩である。即ち、前記式（Ｉ）で表される化合
物の中のＡ+が水素イオンであるｃＡＭＰの遊離酸型、
及びＡ+がアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオ
ンまたは有機アンモニウムイオンであるｃＡＭＰの塩型
のいずれも本発明方法に供しうるが、反応性などの点か
ら塩型を使用するのが望ましい。ｃＡＭＰの塩型の具体
例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ
金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ
土類金属塩、トリエチルアンモニウム塩、トリブチルア
ンモニウム塩などの有機アンモニウム塩などが挙げられ
るが、特にアルカリ金属塩を用いるのが好ましい。
法における原料物質は、式（Ｉ）で表されるｃＡＭＰま
たはその塩である。即ち、前記式（Ｉ）で表される化合
物の中のＡ+が水素イオンであるｃＡＭＰの遊離酸型、
及びＡ+がアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオ
ンまたは有機アンモニウムイオンであるｃＡＭＰの塩型
のいずれも本発明方法に供しうるが、反応性などの点か
ら塩型を使用するのが望ましい。ｃＡＭＰの塩型の具体
例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ
金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ
土類金属塩、トリエチルアンモニウム塩、トリブチルア
ンモニウム塩などの有機アンモニウム塩などが挙げられ
るが、特にアルカリ金属塩を用いるのが好ましい。
【０００９】本発明方法に使用するポリハロゲン化第４
級アンモニウムとしては、ベンジル基で置換されたポリ
ハロゲン化第４級アンモニウム、より具体的にはＣ6Ｈ5
ＣＨ2（Ｒ）3ＮＹ1Ｙ2Ｙ3（式中、Ｒは低級アルキル基
を、Ｙ1、Ｙ2及びＹ3はハロゲン原子を示す。）で表さ
れるものを例示することができる。Ｒで表される低級ア
ルキル基としては、メチル、エチル、ブチルなどの炭素
数１〜５程度のアルキルを例示することができ、Ｙ1、
Ｙ2及びＹ3で表されるハロゲン原子としては、塩素、臭
素およびヨウ素を挙げることができ、それらは同一であ
っても異なっていてもよい。このようなポリハロゲン化
第４級アンモニウムとしては、ベンジルトリメチルアン
モニウムテトラクロロヨーダート、ベンジルトリメチル
アンモニウムトリブロミド、ベンジルトリメチルアンモ
ニウムジクロロヨーダート、ベンジルトリメチルアンモ
ニウムクロロブロマートなどを具体的に例示することが
でき、これらのポリハロゲン化第４級アンモニウムは既
に報告されている公知の方法（例えば、有機合成化学協
会誌、51(1),28-37 ,1993）に準じて合成することがで
きる。
級アンモニウムとしては、ベンジル基で置換されたポリ
ハロゲン化第４級アンモニウム、より具体的にはＣ6Ｈ5
ＣＨ2（Ｒ）3ＮＹ1Ｙ2Ｙ3（式中、Ｒは低級アルキル基
を、Ｙ1、Ｙ2及びＹ3はハロゲン原子を示す。）で表さ
れるものを例示することができる。Ｒで表される低級ア
ルキル基としては、メチル、エチル、ブチルなどの炭素
数１〜５程度のアルキルを例示することができ、Ｙ1、
Ｙ2及びＹ3で表されるハロゲン原子としては、塩素、臭
素およびヨウ素を挙げることができ、それらは同一であ
っても異なっていてもよい。このようなポリハロゲン化
第４級アンモニウムとしては、ベンジルトリメチルアン
モニウムテトラクロロヨーダート、ベンジルトリメチル
アンモニウムトリブロミド、ベンジルトリメチルアンモ
ニウムジクロロヨーダート、ベンジルトリメチルアンモ
ニウムクロロブロマートなどを具体的に例示することが
でき、これらのポリハロゲン化第４級アンモニウムは既
に報告されている公知の方法（例えば、有機合成化学協
会誌、51(1),28-37 ,1993）に準じて合成することがで
きる。
【００１０】ハロゲン化反応は、原料物質１モルに対し
て１〜１０倍モル、好ましくは２〜６倍モルのポリハロ
ゲン化第４級アンモニウムを用い、非プロトン性有機溶
媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド
など）中、必要によりアルゴンあるいは窒素などの不活
性ガス雰囲気下で、０〜５０℃、好ましくは１０〜３０
℃で原料物質が消失するまで、具体的には１〜６０時間
程度反応させることにより行うことができる。また、反
応中、反応液を攪拌することにより反応を促進させ、反
応時間を短縮させることもできる。
て１〜１０倍モル、好ましくは２〜６倍モルのポリハロ
ゲン化第４級アンモニウムを用い、非プロトン性有機溶
媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド
など）中、必要によりアルゴンあるいは窒素などの不活
性ガス雰囲気下で、０〜５０℃、好ましくは１０〜３０
℃で原料物質が消失するまで、具体的には１〜６０時間
程度反応させることにより行うことができる。また、反
応中、反応液を攪拌することにより反応を促進させ、反
応時間を短縮させることもできる。
【００１１】反応終了後、目的化合物は一般のヌクレオ
シド、ヌクレオチドの単離精製に使用されている方法を
適宜組み合わせて分離精製することができる。例えば、
溶媒を留去後、クロロホルムと水で分配し、活性炭など
を用いた吸着クロマトグラフィーおよびＤＥＡＥ−セル
ロースなどを用いたイオン交換クロマトグラフィーによ
り単離精製し、塩型を得ることができ、必要に応じて遊
離酸型に変換することもできる。
シド、ヌクレオチドの単離精製に使用されている方法を
適宜組み合わせて分離精製することができる。例えば、
溶媒を留去後、クロロホルムと水で分配し、活性炭など
を用いた吸着クロマトグラフィーおよびＤＥＡＥ−セル
ロースなどを用いたイオン交換クロマトグラフィーによ
り単離精製し、塩型を得ることができ、必要に応じて遊
離酸型に変換することもできる。
【００１２】
【発明の効果】本発明の方法を用いれば、ハロゲン化を
室温付近で行うことができ、目的とする８−ハロゲノ−
ｃＡＭＰを高収率（例えば、８０％以上の収率）で、か
つ原料のｃＡＭＰから一工程で得ることができる。
室温付近で行うことができ、目的とする８−ハロゲノ−
ｃＡＭＰを高収率（例えば、８０％以上の収率）で、か
つ原料のｃＡＭＰから一工程で得ることができる。
【００１３】
【実施例】以下、実施例をあげて本発明を具体的に説明
するが、本発明は何等これらによって限定されるもので
はない。 実施例１：８−Ｃｌ−ｃＡＭＰの合成 ｃＡＭＰ（Ｎａ塩、ヤマサ醤油株式会社製）７０２ｍｇ
をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）６０ｍｌに
懸濁し、これにアルゴン雰囲気下、ベンジルトリメチル
アンモニウムテトラクロロヨーダート（ＢＴＭＡＩＣｌ
4、２．９７ｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を滴下し、
室温（２０℃前後）で２４時間攪拌した。なお、ＢＴＭ
ＡＩＣｌ4は、三塩化ヨウ素、塩化ベンジルトリメチル
アンモニウム（関東化学社製あるいは東京化成社製）を
用い、公知の方法（有機合成化学協会誌、51(1),28-37,
1993）に準じて合成した。
するが、本発明は何等これらによって限定されるもので
はない。 実施例１：８−Ｃｌ−ｃＡＭＰの合成 ｃＡＭＰ（Ｎａ塩、ヤマサ醤油株式会社製）７０２ｍｇ
をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）６０ｍｌに
懸濁し、これにアルゴン雰囲気下、ベンジルトリメチル
アンモニウムテトラクロロヨーダート（ＢＴＭＡＩＣｌ
4、２．９７ｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を滴下し、
室温（２０℃前後）で２４時間攪拌した。なお、ＢＴＭ
ＡＩＣｌ4は、三塩化ヨウ素、塩化ベンジルトリメチル
アンモニウム（関東化学社製あるいは東京化成社製）を
用い、公知の方法（有機合成化学協会誌、51(1),28-37,
1993）に準じて合成した。
【００１４】原料消失をＴＬＣで確認後、反応液に２Ｎ
の炭酸トリエチルアンモニウム（ＴＥＡＢ）バッファー
を加えｐＨを６．０〜６．５に調製した。溶媒を留去
後、残渣を水（２００ｍｌ）に溶解し、クロロホルム
（２０ｍｌ×１０）で分配した。水層を約１００ｍｌに
まで濃縮した後、上清にＵＶ吸収がなくなるまで活性炭
を加えた。活性炭をカラムにつめ、各種容出液［Ｈ2Ｏ
（３００ｍｌ）、３０％ＥｔＯＨ水溶液（２００ｍ
ｌ）、６０％ＥｔＯＨ水溶液（２００ｍｌ）、ＥｔＯ
Ｈ：Ｈ2Ｏ：ＮＨ4ＯＨ＝５：４：１］で溶出し、８−Ｃ
ｌ−ｃＡＭＰの溶出画分をあつめ、溶媒を留去した。残
渣を水（１０００ｍｌ）に溶解し、ＤＥＡＥ−セルロー
スカラム（ＨＣＯ3 -型）にアプライし、水（２００ｍ
ｌ）で洗浄後、０〜０．０７５Ｎ ＴＥＡＢ バッファー
（ｐＨ８．０）のリニアグラジエントにより溶出した。
目的物を含む溶出画分を集め、溶媒を留去し、８−Ｃｌ
−ｃＡＭＰ（トリエチルアンモニウム塩）７９６ｍｇ
（収率８３％）を得た。さらに、この８−Ｃｌ−ｃＡＭ
Ｐのトリエチルアンモニウム塩を水に溶かし、塩酸でｐ
Ｈ２．０に調製して８−Ｃｌ−ｃＡＭＰの遊離酸型の結
晶を得た。
の炭酸トリエチルアンモニウム（ＴＥＡＢ）バッファー
を加えｐＨを６．０〜６．５に調製した。溶媒を留去
後、残渣を水（２００ｍｌ）に溶解し、クロロホルム
（２０ｍｌ×１０）で分配した。水層を約１００ｍｌに
まで濃縮した後、上清にＵＶ吸収がなくなるまで活性炭
を加えた。活性炭をカラムにつめ、各種容出液［Ｈ2Ｏ
（３００ｍｌ）、３０％ＥｔＯＨ水溶液（２００ｍ
ｌ）、６０％ＥｔＯＨ水溶液（２００ｍｌ）、ＥｔＯ
Ｈ：Ｈ2Ｏ：ＮＨ4ＯＨ＝５：４：１］で溶出し、８−Ｃ
ｌ−ｃＡＭＰの溶出画分をあつめ、溶媒を留去した。残
渣を水（１０００ｍｌ）に溶解し、ＤＥＡＥ−セルロー
スカラム（ＨＣＯ3 -型）にアプライし、水（２００ｍ
ｌ）で洗浄後、０〜０．０７５Ｎ ＴＥＡＢ バッファー
（ｐＨ８．０）のリニアグラジエントにより溶出した。
目的物を含む溶出画分を集め、溶媒を留去し、８−Ｃｌ
−ｃＡＭＰ（トリエチルアンモニウム塩）７９６ｍｇ
（収率８３％）を得た。さらに、この８−Ｃｌ−ｃＡＭ
Ｐのトリエチルアンモニウム塩を水に溶かし、塩酸でｐ
Ｈ２．０に調製して８−Ｃｌ−ｃＡＭＰの遊離酸型の結
晶を得た。
【００１５】 元素分析値 Ｃ10Ｈ11Ｎ5Ｏ6ＰＣｌ 計算値 Ｃ：３３．０３％，Ｈ：３．０５％，Ｎ：１９．２６％ 実測値 Ｃ：３２．８２％，Ｈ：２．９６％，Ｎ：１９．２８％ 融点 ２３４〜２３６℃ ＵＶ λｍａｘ（０．１Ｎ ＨＣｌ） ２６１ｎｍ ＵＶ λｍａｘ（０．１Ｎ ＮａＯＨ） ２６３ｎｍ ＦＡＢ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３６６，３６４（Ｍ＋Ｈ）
+ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：４．１４（２Ｈ，
ｍ，５’−Ｈ）、４．４５−４．５１（１Ｈ，ｍ，４’
−Ｈ）、４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３’−
Ｈ）、５．１６（１Ｈ，ｍ，２’−Ｈ）、５．８６（１
Ｈ，ｓ，１’−Ｈ）、７．６１（２Ｈ，ｓ，ＮＨ2）、
８．２０（１Ｈ，ｓ，２−Ｈ）
+ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：４．１４（２Ｈ，
ｍ，５’−Ｈ）、４．４５−４．５１（１Ｈ，ｍ，４’
−Ｈ）、４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３’−
Ｈ）、５．１６（１Ｈ，ｍ，２’−Ｈ）、５．８６（１
Ｈ，ｓ，１’−Ｈ）、７．６１（２Ｈ，ｓ，ＮＨ2）、
８．２０（１Ｈ，ｓ，２−Ｈ）
Claims (2)
- 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ａ+は、水素イオン、アルカリ金属イオン、ア
ルカリ土類金属イオンまたは有機アンモニウムイオンを
示す。）で表されるサイクリックＡＭＰとポリハロゲン
化第４級アンモニウムとを反応させ、サイクリックＡＭ
Ｐの８位をハロゲン化することを特徴とする式（ＩＩ） 【化２】 （式中、Ａ+は前記と同意義、Ｘはハロゲン原子を示
す。）で表される８−ハロゲノ−サイクリックＡＭＰの
製造方法。 - 【請求項２】 ポリハロゲン化第４級アンモニウムが、
Ｃ6Ｈ5ＣＨ2（Ｒ）3ＮＹ1Ｙ2Ｙ3（式中、Ｒは低級アル
キル基を、Ｙ1、Ｙ2及びＹ3はハロゲン原子を示す。）
で表されるものである、請求項１記載の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3793094A JPH07224085A (ja) | 1994-02-10 | 1994-02-10 | ８−ハロゲノ−サイクリックａｍｐの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3793094A JPH07224085A (ja) | 1994-02-10 | 1994-02-10 | ８−ハロゲノ−サイクリックａｍｐの製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07224085A true JPH07224085A (ja) | 1995-08-22 |
Family
ID=12511279
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3793094A Pending JPH07224085A (ja) | 1994-02-10 | 1994-02-10 | ８−ハロゲノ−サイクリックａｍｐの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07224085A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100317615B1 (ko) * | 1999-06-11 | 2001-12-22 | 구광시 | 8-클로로아데노신 3',5'-사이클릭 모노포스페이트 또는 그 염의 제조방법 |
-
1994
- 1994-02-10 JP JP3793094A patent/JPH07224085A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100317615B1 (ko) * | 1999-06-11 | 2001-12-22 | 구광시 | 8-클로로아데노신 3',5'-사이클릭 모노포스페이트 또는 그 염의 제조방법 |
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Legal Events
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Effective date: 20040715 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 |
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| A521 | Written amendment |
Effective date: 20040806 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 |
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| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20040929 |