JPS6350358B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、制がん剤として知られている５−フ
ルオロウリジンの製造原料として有用な、５，６
−ジヒドロ−５−フルオロ−６−ヒドロキシウリ
ジンの製造方法に関するものである。

５−フルオロウリジンの製法としては、１，３
−ビス（トリメチルシリル）ウラシルとテトラア
シルリボースとを縮合させる方法やトリアセチル
ウリジンを直接フツ素化したのち脱アセチル化す
る方法などが知られている。しかしながら、これ
らの方法は、原料化合物の入手が困難であつた
り、製造工程がはん雑であるなどの欠点があるた
め、工業的方法としては必ずしも満足できるもの
とはいえない。

本発明者らは、入手容易な化合物を原料とし、
効率よくしかもできるだけ少ない工程で５−フル
オロウリジンを得る方法を開発するために種々研
究した結果、５，６−ジヒドロ−５−フルオロ−
６−ヒドロキシウリジンを出発原料として用い、
これを選択的に脱水処理すれば非常に簡単に５−
フルオロウリジンを得ることができることを見出
した。

これまで、５−位がフツ素原子により置換され
ているジヒドロピリミジンヌクレオシド類として
は、例えば一般式 （式中のＲはヒドロキシ基又はアミノ基、Ｘは塩
素原子又は臭素原子である） で表わされる化合物が知られている（特公昭41−
18945号公報）。しかしながら、この化合物から５
−フルオロウリジンを製造するには、５−位に結
合しているフツ素原子以外のハロゲン原子を除去
する必要があるが、これは非常に困難なので、こ
のものは５−フルオロウリジンの製造原料として
適当なものとはいえない。

これに対し、５，６−ジヒドロ−５−フルオロ
−６−ヒドロキシウリジンは、これを単に酸の存
在下で加熱するだけで容易に脱水し、５−フルオ
ロウリジンを生成するので、５−フルオロウリジ
ンの製造原料として好適な化合物である。

本発明は、この５，６−ジヒドロ−５−フルオ
ロ−６−ヒドロキシウリジンを単一反応で生成さ
せ、その反応混合物から実質的に純粋な状態で取
得する方法を提供するものである。

本発明に従えば、前記の５，６−ジヒドロ−５
−フルオロ−６−ヒドロキシウリジンは、ウリジ
ンに水の存在下でフツ素を反応させることにより
容易に製造することができる。この反応は、例え
ばウリジンを水又は含水溶媒に溶解又は懸濁さ
せ、この中へ不活性ガスで希釈したフツ素ガスを
吹き込むことによつて行われる。

この際の反応溶媒としては、ウリジンが水に可
溶であること、フツ素化反応後に媒質が強酸性に
なること等を考慮して水を単独で用いるのが有利
である。また、水溶液中のウリジン濃度は10重量
％以下、好ましくは３〜５重量％の範囲で選ばれ
る。

前記のフツ素ガスを希釈するための不活性ガス
としては、窒素、ヘリウム、アルゴンなどをあげ
ることができるが、通常は窒素が用いられる。反
応に使用されるフツ素ガスの量は、ウリジンに対
し１〜５倍モル量の範囲で選ぶのが好ましい。こ
の反応は、特に加熱せずに進行するので、通常は
60℃以下、好ましくは室温程度の穏和な条件下で
実施することができる。このため、副反応を起し
たり生成物が着色することがなく、精製工程を省
略することができる。また、糖残基中に存在する
水酸基をあらかじめ保護する必要がないし、比較
的危険な試薬とされているフツ素ガスを使用する
にもかかわらず反応系の取扱いが容易であるとい
う利点がある。

反応の進行状態は、薄層クロマトグラフイーに
おけるウリジンのスポツトの消失や反応液の高速
液体クロマトグラフイーのチヤートの変化により
追跡することができ、これによつて反応の終点を
確認できるが、通常、反応時間は１〜６時間であ
る。

フツ素化反応が完了したならば、この反応混合
物から、必要に応じて例えばこの中に窒素ガスを
通すなどの手段によつて過剰のフツ素ガスを除い
たのち、そのPHを約５程度に調整する。このPHの
調整は、炭酸カリウムのような適当なアルカリ試
薬を添加することによつて行われる。

次いで、生成した沈殿物を去し、液を減圧
蒸留などによつて濃縮する。この濃縮物をアルコ
ールのような適当な溶媒に溶かしたのち、さらに
塩化メチレンのような非溶媒を加えると、目的物
が実質的に純粋な状態の無色結晶として析出して
くる。このようにして得られる結晶は高い純度を
有するので、さらに精製処理する必要はないが、
所望に応じ再結晶することもできる。

本発明方法によれば、このように精製なしに使
用可能な高純度の５，６−ジヒドロ−５−フルオ
ロ−６−ヒドロキシウリジンを、95％以上という
高い収率で得ることができるので、工業的製法と
して非常に有用である。

以下実施例により本発明をさらに詳細に説明す
る。

実施例 １ ウリジン4.90ｇ（20ミリモル）を水200mlに溶
かした溶液を30℃でかきまぜながら、この中へ窒
素ガスで約６％に希釈したフツ素ガスを導入して
反応させた。反応の追跡は高速液体クロマトグラ
フイーを用いて行い、原料の消失した時点（約２
時間）でフツ素ガスの導入を中止した。反応液に
炭酸カルシウムを加えPH約５に調整し、生じた沈
殿物を集したのち液を40〜50℃の水浴中、減
圧濃縮した。得られた残留物を少量のエタノール
に溶解し、これに塩化メチレンを加えて結晶を
集し、塩化メチレンで洗浄、乾燥すると５，６−
ジヒドロ−５−フルオロ−６−ヒドロキシウリジ
ン5.69ｇ（収率95％）が無色結晶として得られ
た。このものの融点は62℃（分解）を示した。

元素分析値 （C₉H₁₃FN₂O₇・H₂Oとして） Ｃ Ｈ Ｆ Ｎ 計算値(%) 36.25 5.07 6.37 9.39 実測値(%) 36.34 5.24 6.62 9.25 このものの赤外線吸収スペクトルは、3500〜
3200（OH）、1740、1730、1720（Ｃ＝Ｏ）、1460、
1260、1140、1100cm^-1において吸収を示した。

実施例 ２ ウリジン30.0ｇ（0.12モル）を水800mlに溶か
した溶液に、20℃でかきまぜながら窒素ガスで約
５％に希釈したフツ素ガスを５時間導入して反応
させた。実施例１と同様に後処理して約70mlまで
濃縮した。これにエタノール800mlを加え、一夜
放置後若干の濁りを過して除き、約300mlまで
濃縮したのち塩化メチレン１を加えて結晶を析
出させた。手早く過し乾燥すると無色結晶が
32.7ｇ（収率96％）得られた。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ ウリジンに水の存在下でフツ素を反応させた
   のち、反応液のPHを約５に調整して、生じた沈殿
   物を除き、次いでこれを濃縮し、濃縮物を適当な
   溶媒に溶解後、非溶媒を加えて結晶を析出させ、
   これを分離し、取得することを特徴とする実質的
   に純粋な５，６−ジヒドロ−５−フルオロ−６−
   ヒドロキシウリジンの製造方法。