CN101146768B - 氨磺酰羧酸衍生物的制备方法 - Google Patents

Abstract

提供了一种把化合物(I)或其盐或它们的溶剂化物，在甲苯溶剂中，于水或醇添加剂存在下，与化合物(II)反应来制备化合物(III)或其盐或它们的溶剂化物的方法。进而，提供了一种把所得到的化合物(III)根据需要经水解之后氧化来制备化合物(IV)的方法。(式中，R¹为氢、可以有取代基的低级烷基、可以有取代基的芳基或可以有取代基的芳基低级烷基，R²为可以有取代基的低级烷基、可以有取代基的环烷基或可以有取代基的芳基低级烷基)。

Description

氨磺酰羧酸衍生物的制备方法

技术领域

本发明涉及氨磺酰羧酸衍生物的制备方法。

背景技术

氨磺酰羧酸衍生物是作为药物合成原料或中间体有用的化合物，例如，可以用于在专利文献1中所述的具有NPY Y5受体拮抗活性的化合物的合成中间体。

在专利文献1中已经记载有，把4-氨基-1-环己烷甲酸甲酯与叔丁基亚磺酰氯在二氯甲烷溶剂中进行偶合反应，然后把所得到的化合物氧化，最后水解，制备4-(2-甲基丙烷-2-磺酰氨基-1-环己烷甲酸的方法。按照此反应，需要使用已经被限制使用的二氯甲烷，而且产物需要用色谱分离，因此难以在工业中应用。

在专利文献2中已经记载有，把顺-4-氨基-1-环己烷甲酸甲酯与叔丁基亚磺酰氯在乙酸乙酯溶剂中偶合，经氧化反应、向反式异构体的转换反应、水解来制备反-4-(2-甲基丙烷-2-磺酰氨基-1-环己烷甲酸的方法。按照此反应，把在向反式异构体的转换反应中的损耗除去，从顺-4-氨基-1-环己烷甲酸到反-4-(2-甲基丙烷-2-磺酰氨基)环己烷甲酸的收率在70％以下，很难说是一种高收率的制备方法。

还有，此文献中已经揭示了在偶合工序中使用四氢呋喃的例子。然而，用此方法在每一工序中需要对反应中间体进行分离，操作繁杂，生产效率不高，作为工业制备方法必须进行改进。

专利文献1：国际公开第WO01/37826号小册子

专利文献2：国际公开第WO2003/076374号小册子

发明的内容

本发明的目的在于提供有效制备作为药物合成原料或中间体有用的氨磺酰羧酸衍生物的方法。

本发明提供了：

(1)把由式(I)

[化1]

(式中，R¹为氢、可以有取代基的低级烷基、可以有取代基的芳基或可以有取代基的芳基低级烷基)

表示的化合物或其盐或者它们的溶剂化物(以下称为化合物(I))，在甲苯溶剂中，于从水、醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和二甲氧基乙烷中选出的一种以上添加剂存在下，与由式(II)

[化2]

(式中，R²为可以有取代基的低级烷基、可以有取代基的环烷基或可以有取代基的芳基，Hal为卤素)

表示的化合物(以下称为化合物(II))反应为特征的制备由式(III)

[化3]

(式中，R¹和R²的定义与前述相同)

表示的化合物或其盐或者它们的溶剂化物(以下称为化合物(III))的方法；

(2)以水或异丙醇为添加剂的上述(1)所述的制备方法；

(3)以由上述(1)所述方法中得到由式(III)所表示的化合物或其盐或者它们的溶剂化物后把所得到的化合物或其盐或者它们的溶剂化物氧化为特征的制备由式(IV)

[化4]

(式中，R¹和R²的定义与前述相同)

表示的化合物或其盐或者它们的溶剂化物(以下称为化合物(IV))的方法；

(4)以把由式(IIIa)

[化5]

(式中，R^1a为可以有取代基的低级烷基、可以有取代基的芳基或可以有取代基的芳基低级烷基，R²的定义与前述相同)

表示的化合物或其盐或者它们的溶剂化物(以下称为化合物

(IIIa))水解得到由式(IIIb)

[化6]

(式中，R²的定义与前述相同)

表示的化合物或其盐或者它们的溶剂化物(以下称为化合物(IIIb))后把所得到的化合物或其盐或者它们的溶剂化物氧化为特征的制备由式(IVb)

[化7]

(式中，R²的定义与前述相同)

表示的化合物或其盐或者它们的溶剂化物(以下称为化合物(IVb))的方法；

(5)以由上述(1)所述的方法得到由式(IIIa)

[化8]

(式中，R^1a和R²的定义与前述相同)

表示的化合物或其盐或者它们的溶剂化物后使用所得到的化合物或其盐或者它们的溶剂化物为特征的上述(4)中所述的制备方法；

(6)以不把由式(IIIa)和(IIIb)表示的化合物或其盐分离出来而进行反应来得到由式(IVb)表示的化合物或其盐或者它们的溶剂化物为特征的上述(5)所述的制备方法；

(7)以由上述(3)～(6)中的任何一项所述的方法得到由式(IV)或(IVb)表示的化合物或其盐或者它们的溶剂化物后，使所得到的化合物或其盐或者它们的溶剂化物与由式(V)

R³NH-Z    (V)

(式中，R³为氢或低级烷基，Z为可以有取代基的低级烷基、可以有取代基的低级烯基、可以有取代基的氨基、可以有取代基的低级烷氧基、可以有取代基的环状烃基或者可以有取代基的杂环基)

表示的化合物或其盐或者它们的溶剂化物(以下称为化合物(V))

进行反应为特征的制备由式(VI)

[化9]

(式中，R²、R³和Z的定义与前述相同)

表示的化合物或其药学可接受的盐或它们的溶剂化物(以下称为化合物(VI))的方法；

(8)由式(IIIb-1)

[化10]

表示的化合物或其盐或者它们的溶剂化物。

发明的效果

本发明的制备方法安全、简便、高收率地得到了化合物(III)和(IV)，从绿色化学角度考虑，也是有用的。

实施发明的最佳方案

本说明书中所述“低级烷基”包括碳原子数1～10、优选碳原子数1～6、更优选碳原子数1～3的直链或支链烷基，列举有例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、正庚基、异庚基、正辛基、异辛基、正壬基和正癸基等。R¹、R^1a或R³所表示的“低级烷基”以甲基或乙基为优选，R²所表示的“低级烷基”以乙基、异丙基或叔丁基为优选。

“芳基低级烷基”、“卤代低级烷基”和“羟基低级烷基”中的低级烷基部分与上述“低级烷基”的含义是同样的。

作为Z中的“可以有取代基的低级烷基”的取代基，列举有例如，(1)卤素、(2)氰基、(3)各自可以被从下述定义的取代基组β中选出的1种以上的可以取代的基团所取代的：(i)羟基、(ii)低级烷氧基、(iii)巯基、(iv)低级烷基硫代、(v)酰基、(vi)酰氧基、(vii)羧基、(viii)低级烷氧羰基、(ix)亚氨基、(x)氨基甲酰基、(xi)硫代氨基甲酰基、(xii)低级烷基氨基甲酰基、(xiii)低级烷基硫代氨基甲酰基、(xiv)氨基、(xv)低级烷氨基或(xvi)杂环羰基所表示的基团等。

作为R¹或R^1a中的“可以有取代基的低级烷基”的取代基，列举的是从卤素、可经保护的羟基、巯基、低级烷氧基、低级烯基、二低级烷氨基、低级烷基硫代、酰基、羧基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、氰基、环烷基、苯氧基和杂环基中选出的一种以上的基团。

作为Z、R¹和R^1a以外的“可以有取代基的低级烷基”的取代基，列举的是从下述定义的取代基组β中选出的1种以上的基团。

所述“低级烯基”包括在任意位置上有1个以上双键的碳原子数2～10、优选碳原子数2～8、更优选碳原子数3～6的直链或支链烯基，具体包括：乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、prenyl、丁二烯基、戊烯基、异戊烯基、戊二烯基、己烯基、异己烯基、己二烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基和癸烯基等。

作为“可以有取代基的低级烯基”的取代基，列举的是卤素、低级烷氧基、低级烯基、氨基、低级烷氨基、低基烷氧羰氨基、低级烷基硫代、酰基、羧基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、氰基、环烷基、苯基、低级烷基苯基、低级烷氧基苯基、萘基和/或杂环基等。

作为“可以有取代基的氨基”的取代基，列举的是下述取代基组β、可以有取代基的苯甲酰基和/或可以有取代基的杂环羰基(这里所述的取代基为羟基、低级烷基、低级烷氧基和/或低级烷基硫代)。

“低级烷氧基”、“低级烷基硫代”、“低级烷基氨基甲酰基”、“低级烷基硫代氨基甲酰基”、“低级烷氨基”、“二低级烷基氨基”、“低级烷基亚磺酰基”、“低级烷基磺酰基”、“低级烷基氨磺酰基”、“低级烷氧羰基”、“低级烷氧低级烷基”、“羟基低级烷基”、“低级烷氧羰基氨基”、“低级烷基苯基”、“低级烷氧基苯基”、“卤代低级烷基”、“苯基低级烷氧基”、“苯基低级烷基硫代”中的低级烷基部分的含义与上述“低级烷基”是一样的。

作为“可以有取代基的低级烷氧基”的取代基，列举的是从上述取代基组β中选出的1种以上的基团，以苯基、低级烷基苯基、低级烷氧基苯基、萘基或杂环基为优选。

所述“酰基”包括(1)碳原子数1～10、更优选碳原子数1～6、最优选碳原子数1～4的直链或支链的烷羰基或烯羰基、(2)碳原子数4～9、优选碳原子数4～7的环烷羰基和(3)碳原子数7～11的芳羰基。具体包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、新戊酰基、己酰基、丙烯酰基、丙炔酰基、甲基丙烯酰基、丁烯酰基、环丙羰基、环己羰基、环辛羰基和苯甲酰基等。

“酰氧基”的酰基部分也与上述一样。

作为“可经保护的羟基”、“可经保护的羟基低级烷基”的保护基团，包括了通常使用的所有的羟基保护基团。例如，酰基(乙酰基、三氯乙酰基、苯甲酰基等)、低级烷氧羰基(叔丁氧羰基等)、低级烷基磺酰基(甲磺酰基等)、低级烷氧基低级烷基(甲氧基甲基等)、三烷基甲硅烷基(叔丁基二甲基甲硅烷基等)等。

所述“卤素”包括了氟、氯、溴和碘，特别以氟和氯为优选。

“卤代苯基”、“卤代低级烷基”中的卤素部分与上述“卤素”中一样。

所述“亚烷二氧基”包括了亚甲二氧基、亚乙二氧基、三亚甲二氧基、四亚甲二氧基、五亚甲二氧基和六亚甲二氧基。以亚甲二氧基或亚乙二氧基为优选。

所述“环状烃基”包括了“环烷基”、“环烯基”、“二环烷基”和“芳基”。

所述“环烷基”包括了碳原子数3～8、优选5或6的环状烷基。具体列举为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基等。

作为“可以有取代基的环烷基”的取代基，列举的是从下述取代基组β中选出的一种以上的基团。

所述“环烯基”包括了上述的环烷基的环中任意位置上有1个以上的双键的基团，具体列举有：环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和环己二烯基等。

所述“二环烷基”包括了从二个环共用2个或2个以上原子的碳原子数5～8的脂肪环上除去1个氢所得的基团。具体列举的是，二环[2.1.0]戊基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基和二环[3.2.1]辛基等。

所述“芳基”是指单环或多环芳香族碳环基团，包括苯基、萘基、蒽基和菲基等。还有，它也包括了与其它的非芳香族烃环基缩合得到的芳基，具体列举是2，3-二氢茚基、茚基、联苯基、二氢苊基、四氢萘基和芴基等，特别以苯基为优选。

作为“可以有取代基的环状烃基”的取代基，列举的是以从下述取代基组α和β中选出的一个以上的取代基等，可在任意位置取代。

作为R¹或R^1a中的“可以有取代基的芳基”、“可以有取代基的芳基低级烷基”的取代基，列举的是从卤素、可经保护的羟基、巯基、低级烷基、卤代低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基、低级烯基、二低级烷氨基、低级烷基硫代、酰基、羧基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、氰基、环烷基、苯基、苯氧基、低级烷基苯基、低级烷氧基苯基、卤代苯基、萘基和杂环基中选出的一个以上基团。

作为此外的“可以有取代基的芳基”的取代基，列举的是从下述取代基组β中选出的一个以上的基团。

“环烷基氨基甲酰基”、“环烷基氨磺酰基”和“环烷基氧”的环烷基部分与上述的“环烷基”是一样的。

“芳基磺酰基”、“芳基低级烷基”的芳基部分与上述“芳基”是一样的。

所述“杂环基”包括了环内有1个以上的从O、S和N中任意选择的杂原子的杂环，具体包括吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基、三嗪基、四唑基、异

唑基、

唑基、

二唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基和噻吩基等5～6员杂芳基；吲哚基、异吲哚基、吲唑基、中氮茚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、1，2-二氮杂萘基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、1，5-二氮杂萘基、喹喔啉基、嘌呤基、蝶啶基、苯并吡喃基、苯并咪唑基、苯并异

唑基、苯并

唑基、苯并二唑基、苯并异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吡嗪并哒嗪基、喹唑啉基、1，5-二氮杂萘基、二氢吡啶基、四氢喹啉基和四氢苯并噻吩基等2个环的稠合杂环基；咔唑基、吖啶基、呫吨基、吩噻嗪基、phenoxathiinyl、吩

嗪基、二苯并呋喃基等三环的稠合杂环基；二烷基、硫杂丙环基、环氧乙烷基、oxathiolanyl、氮杂环丁烷基、thianyl、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吗啉代、硫代吗啉基、硫代吗啉代、二氢吡啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻唑基、四氢异噻唑基等非芳香族杂环基团。

与杂环以外的环稠合的稠合杂环基团(例如苯并噻唑基等)可以在任何环上有键合基团。

作为Z中的杂环基团，以咪唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并吡喃基、吗啉代、吡啶基、喹啉基和嘧啶基等为优选。

“可以有取代基的杂环基”的取代基可举出与上述的“环状烃基”被取代时的取代基一样的。

“杂环氧基”、“杂环硫代”、“杂环羰基”、“杂环磺酰基”中的杂环部分与上述的“杂环基”一样。

所述取代基组α包括：(1)卤素；(2)氧代；(3)氰基；(4)硝基；(5)可以被低级烷基或羟基取代的亚氨基；(6)各自可以被从取代基组β中选出的一个以上的可以取代的基团取代的(i)羟基、(ii)低级烷基、(iii)低级烯基、(iv)低级烷氧基、(v)羧基、(vi)低级烷氧羰基、(vii)酰基、(viii)酰氧基、(ix)亚氨基、(x)巯基、(xi)低级烷基硫代、(xii)氨基甲酰基、(xiii)低级烷基氨基甲酰基、(xiv)环烷基氨基甲酰基、(xv)硫代氨基甲酰基、(xvi)低级烷基硫代氨基甲酰基、(xvii)低级烷基亚磺酰基、(xviii)低级烷基磺酰基、(xix)氨磺酰基、(xx)低级烷基氨磺酰基和(xxi)环烷基氨磺酰基；(7)各自可被取代基组β、低级烷基、低级烷氧基低级烷基、可经保护的羟基低级烷基、卤代低级烷基、低级烷基磺酰基和/或芳基磺酰基取代的(i)环烷基、(ii)环烯基、(iii)环烷基氧、(iv)氨基和(v)亚烷二氧基；以及(8)各自可被取代基组β、低级烷基、卤代低级烷基和/或氧代取代的(i)苯基、(ii)萘基、(iii)苯氧基、(iv)苯基低级烷氧基、(v)苯基硫代、(vi)苯基低级烷基硫代、(vii)苯基偶氮、(viii)杂环基、(ix)杂环氧基、(x)杂环硫代、(xi)杂环羰基和(xii)杂环磺酰基。

所述取代基组β包含卤素、可被保护的羟基、巯基、低级烷氧基、低级烯基、氨基、低级烷氨基、低级烷氧羰基氨基、低级烷基硫代、酰基、羧基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、氰基、环烷基、苯基、苯氧基、低级烷基苯基、低级烷氧基苯基、卤代苯基、萘基和杂环基。

本发明中的以式(I)、(III)、(IV)或(VI)表示的化合物可以是其盐。列举的是，盐酸、硫酸、硝酸或磷酸等无机酸的盐；乙酸、甲酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸或柠檬酸等有机酸的盐；铵、三甲铵或三乙铵等有机碱的盐；钠或钾等碱金属的盐；以及钙或镁等碱土金属的盐等。

化合物(III)和(IV)可以由下面的方法来制备。

A法

[化11]

(式中，R¹为氢、可以有取代基的低级烷基、可以有取代基的芳基或可以有取代基的芳基低级烷基；R²为可以有取代基的低级烷基、可以有取代基的环烷基或可以有取代基的芳基；Hal为卤素)

(工序1)

在甲苯溶剂中，于从水、醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和二甲氧基乙烷中选出的一种以上添加剂的存在并进而根据需要加入碱的条件下，把化合物(I)与亚磺酰氯化合物(II)反应，得到化合物(III)。

相对于1mol化合物(I)，化合物(II)的用量可以为约1mol当量以上，优选约1.3mol当量以上，为约3mol当量以下，优选约1.5mol当量以下。

作为添加剂，可以使用例如水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、叔丁醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲氧基乙烷或选自其中的2～3种的混合物等，其中以水或异丙醇为优选。

添加剂的用量优选从化合物(I)和(II)的用量、溶解性、对添加剂的稳定性等的考虑来设定。例如，在化合物(I)的重量取为v(g)时，添加剂可以使用约0.5v(mL)以上、优选约1v(mL)以上，约5v(mL)以下，优选约2v(mL)以下。

对于溶剂甲苯的用量没有特别的限制，可以使用使得形成可以进行反应的溶液或淤浆的任意量。例如，在化合物(I)的重量取为v(g)时，溶剂可使用约1v(mL)以上，优选约2v(mL)以上。对于最大量并没有特别的限制，不过，从生产效率考虑，以约10v(mL)为好，约8v(mL)为优选，约5v(mL)为更优选。

作为碱，可以使用例如三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、氢氧化钠、碳酸钾或碳酸氢钠等。相对于1mol化合物(I)，碱的用量可以为约1mol当量以上，优选约2mol当量以上，约5mol当量以下，优选约4mol当量以下。

反应可以在-20℃～加热下、约-10℃～50℃为优选，约0℃～20℃左右为更优选下进行约5min～10h，以进行约1h～3h左右为优选。

把所得到的化合物(III)分离出来或者不分离而可直接提供给下步工序。若不分离而直接提供给下步工序使用，从进行连续作业来讲，是有利的。

本工序中使用的溶剂以甲苯为特别优选，但是，使用乙酸酯类(乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯或乙酸异丁酯)、四氢呋喃、苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷等也是可以的。

(工序2)

在合适的溶剂中，使用任意的氧化剂，用通常的方法进行化合物(III)的氧化反应，得到化合物(IV)。

溶剂可以从基料和氧化剂的性质等考虑来选择，示例有例如，甲苯、二甲基甲酰胺、四氢呋喃和乙酸乙酯等。

不分离出化合物(III)而把由工序1所得到的反应溶液直接进行氧化反应也是可以的。还有，在由工序1所得到的反应溶液中的化合物(III)中的R¹是氢的场合，可以用通常的方法把化合物(III)转变为盐，添加水在水溶液中进行氧化反应。优选的是，与前步工序一样使用甲苯，或者用水作为溶剂。

对于溶剂的用量没有特别的限制，可以使用使得形成可以进行反应的溶液或淤浆的任意量。例如，在化合物(III)的重量取为v(g)时，溶剂最少量约1v(mL)，以使用约2v(mL)为优选，使用约3v(mL)为更优选。对于最大量并没有特别的限制，不过，从生产效率考虑，以约10v(mL)为好，约8v(mL)为优选，约5v(mL)为更优选。

氧化剂虽然可以使用任意物质，可以列举例如过乙酸、间氯过苯甲酸、过三氟乙酸、高碘酸钠、单过氧邻苯二甲酸镁(MMPP)、高锰酸钾、次氯酸钠、次氯酸钙、高氯酸、亚氯酸、oxone(2KHSO₅·KHSO₄·K₂SO₄)或O₂等，但以过氧化氢为优选。

如果用双氧水作为过氧化氢的话，可以使用钼酸铵四水合物((NH₄)₆Mo₇O₂₄·4H₂O)、钨酸钠或其水合物等来作为催化剂。相对于1mol化合物(III)，可以使用过氧化物约0.5mol当量以上，优选约1mol当量以上，约3mol当量以下，优选2mol当量以下。相对于1mol化合物(III)，可以使用催化剂的最少量为约0.005mol当量以上、优选约0.01mol当量以上，约0.1mol当量以下，优选约0.06mol当量以下。

对于反应温度并没有特别的限制，通常为约0～100℃，以在约20℃～60℃进行为优选。

反应时间也没有特别的限制，通常为约1h～24h，以约1h～5h为优选。

反应完了之后，在约10℃～50℃、优选约20℃～30℃下加入硫酸、盐酸等酸，搅拌约15min～10h、优选约30min～3h左右，使目标化合物(IV)晶析出来。然后，用通常的方法洗净、过滤、干燥，就可以得到目标化合物(IV)。

根据后面所述的比较例，在不存在添加剂的情况下把化合物(I)和化合物(II)于甲苯溶剂中反应时，作为目标产物的化合物(III)的产率仅为50％左右。还有，化合物(I)由于结晶形态等原因，导致其反应性发生变化，化合物(III)的产率随批次发生改变，这已经为本发明人等所确认。然而，采用本发明的方法，在添加剂存在下进行反应，尽管不同批次，该反应仍可以很好地稳定进行，可以以约95％这样的高产率稳定地得到目标化合物(III)。

本发明人等已经确认，与专利文献2所用的乙酸乙酯或四氢呋喃比较，化合物(I)在甲苯中的溶解性低。虽然，一般预期在这样的状况下反应是难以进行的，但在本发明的方法中，由于使用了添加剂，因此以极高的产率得到了目标化合物。还有，虽然化合物(II)对水等不稳定，但用本发明的方法，化合物(II)没有分解，很好地进行了反应。

与专利文献1或2等所述的方法比较，由于可以使工序1和工序2连续化、没有使用对环境不利的二氯甲烷等，安全地得到了目标化合物，因此作为工业制备方法是有用的。

B法

在用上述A法的工序1得到的化合物(III)中的R¹为可以有取代基的低级烷基、可以有取代基的芳基或可以有取代基的芳基低级烷基的场合，可以在上述A法的工序2之前加水解工序，在得到了化合物(IIIb)之后，进行氧化反应。

[化12]

(式中，R^1a为可以有取代基的低级烷基、可以有取代基的芳基或可以有取代基的芳基低级烷基；R²为可以有取代基的低级烷基、可以有取代基的环烷基或可以有取代基的芳基；Hal为卤素)

(工序1)

用与上述A法的工序1同样的方法得到化合物(IIIa)。

(工序2)

在合适的溶剂中，用任意的碱和水按照通常的方法把化合物(IIIa)水解，得到化合物(IIIb)。

溶剂可以从考虑基料和氧化剂的性质等来选择，示例有例如，甲苯、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷等。

对于溶剂的用量没有特别的限制，可以使用使得形成可以进行反应的溶液或淤浆的任意量。例如，在化合物(IIIa)的重量取为v(g)时，溶剂最少量约1v(mL)，以约2v(mL)为优选，约3v(mL)为更优选。对于最大量并没有特别的限制，不过，从生产效率考虑，以约10v(mL)为好，约8v(mL)为优选，约5v(mL)为更优选。把碱和水加入到这样调整了的溶液中。

还有，直接向工序1所得到的没有分离化合物(IIIa)的溶液中加入碱和水也行。

对于加入的水的量没有特别的限制，例如，在化合物(IIIa)的重量取为v(g)时，加入的水最少量为约1v(mL)，以约2v(mL)为优选，约3v(mL)为更优选。对于最大量并没有特别的限制，不过，从生产效率考虑，以约10v(mL)为好，约8v(mL)为优选，约5v(mL)为更优选。在把没有分离化合物(IIIa)的工序1所得到的反应溶液直接用于本工序时，加入的水的最少量为反应溶液体积的约0.5倍，约1倍量为优选，最大量为约10倍，以约3倍左右为优选。

作为碱，可以用氢氧化钠、甲醇钠、氢氧化钾等。相对于1mol的化合物(IIIa)，碱的用量可以为约1mol当量以上，优选约2mol当量以上，约5mol当量以下，优选约3mol当量以下。

对于反应的温度并没有特别的限制，通常为约0～80℃，以在约20℃～50℃进行为优选。

反应时间以约1h～24h为优选，以约1h～10h为更优选。

可以把化合物(IIIb)从所得到的反应液的水层中分离出来，不分离出来而将水层直接提供给下步工序使用也行。从连续作业这一点来说，不分离出来而直接提供给下步工序使用是有利的。

在下步工序中使用过氧化氢为氧化剂时，通过用硫酸、盐酸等酸把反应液预先变成中性，可以很好地进行氧化反应。

(工序3)

用与上述A法中的工序2同样的方法得到目标化合物(IVb)。

在上述专利文献2中已经揭示了把化合物(I)和化合物(II)偶合得到化合物(IIIa)，把它氧化，得到R¹为低级烷基的化合物(IV)，把它转化为反式异构体之后，水解，得到化合物(IVb)的方法。据此方法，从化合物(Ia)到化合物(IVb)的收率为50％左右，把向反式异构体转化的工序中的损耗除去，也仅有70％以下的收率。还有，它把反应中间体分别分离出来，把反应溶剂改变为乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、甲苯、四氢呋喃等各种溶剂来进行反应。

本发明人等发现，在酸性条件下化合物(IIIa)分解，因此，提出了通过在碱水解之后进行氧化反应，以约90％(由化合物(I)计算的收率)的高收率得到目标化合物(IVb)的方法。按照本发明的方法，由于工序1至工序3可以连续化并且不使用二氯甲烷等，有效且安全地得到了目标化合物。

把由上述A法或B法得到的化合物(IVb)与化合物(V)反应，可以制备化合物(VI)。

在用上述A法得到R¹为可以有取代基的低级烷基、可以有取代基的芳基或可以有取代基的芳基低级烷基的化合物或其盐或它们的溶剂化物(下面称此化合物为化合物(IVa))时，预先通过水解把其变换为化合物(IVb)。

[化13]

(式中，R^1a为可以有取代基的低级烷基、可以有取代基的芳基或可以有取代基的芳基低级烷基；R²为可以有取代基的低级烷基、可以有取代基的环烷基或可以有取代基的芳基；R³为氢或低级烷基；Z为可以有取代基的低级烷基、可以有取代基的低级烯基、可以有取代基的氨基、可以有取代基的低级烷氧基、可以有取代基的环状烃基或可以有取代基的杂环基)。

通过化合物(IVb)与化合物(V)反应可以得到化合物(VI)。此反应按照上述专利文献1等中所述的酰胺化反应来进行即可。

例如，在合适的溶剂中，把化合物(IVb)与化合物(V)的酰卤化物(例如亚硫酰氯、草酰氯或三氯氧化磷等)、酸酐、活化酯等活性体在约0℃～100℃反应约3min～10h左右。

作为溶剂，可以使用四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二乙醚、二氯甲烷、甲苯、苯、二甲苯、环己烷、己烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯、戊烷、庚烷、二

烷、丙酮、乙腈、水及其它们的混合溶剂等，以甲苯或四氢呋喃为优选。还有，如果需要的话，用碱(三乙胺或吡啶等为优选)、亚硫酰氯、酰卤化物(例如亚硫酰氯、草酰氯或三氯氧化磷等)、酸酐、活化酯等活化体也可以。

作为其它方法，在合适的溶剂(例如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二乙醚、二氯甲烷、甲苯、苯、二甲苯、环己烷、己烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯、戊烷、庚烷、二烷、丙酮、乙腈、水及其它们的混合溶剂等)中，于缩合剂存在下，把化合物(IVb)和化合物(V)在约0℃～100℃反应约3min～10h左右，也可以得到目标化合物。

作为缩合剂，可以使用例如1，1-羰基联咪唑、二环己基碳二亚胺或水溶性碳二亚胺(1-乙基-3-(3’-二甲氨基丙基)碳二亚胺)等。

作为Z所表示的基团，具体列举的有：

[化14]

等。

由这样得到的化合物(VI)作为NPY Y5受体拮抗剂是有用的。

下面所示的实施例更详细地说明了本发明，不过，本发明并不限于它们。

实施例1

[化15]

添加剂：水

向化合物(I-1)的盐酸盐10.00g中加入40mL甲苯、10.72g三乙胺、20mL自来水，冷却到3℃之后，于3℃至6℃下用65min滴加入化合物(II-1)7.45g。把此反应液在0℃至10℃搅拌约60min之后，分液得到上层46.69g(化合物(IIIa-1)的甲苯溶液)。向此反应液加入自来水40mL和48％NaOH水溶液10.03g，在40℃左右搅拌2h之后，分液得到下层，通过在40℃至48℃滴入20％硫酸水溶液17.54g来把pH调为6.5(化合物(IIIb-1)反应液)。向此反应液中加入钨酸钠二水合物794mg，在32℃至52℃间用61min滴入35％双氧水9.36g。把此反应液在40℃左右搅拌90min之后，滴入在100g自来水中溶解有8.00g亚硫酸钠的溶液18.12g，除去多余的过氧化物。在40℃至45℃下向此反应液中滴入20％硫酸水溶液12.32g，把pH调为3，然后在2℃左右的温度下搅拌120min。把反应混合物过滤之后，滤得物用30mL自来水洗净。取出未干燥的晶体，在加热(80℃)下减压干燥，得到了11.41g化合物(IVb-1)(以化合物(I-1)的盐酸盐为基准，收率为90.0％)。

化合物(IIIb-1)

¹H-NMR(CDCl₃，TMS为内标，300MHz)

δ：1.05-1.20(m，2H)，1.21(s，9H)，1.54(m，2H)，2.09(t，4H，J＝14Hz)，2.28(tt，1H，J＝12.0，3.6Hz)，3.18(m，1H)，3.30(d，1H，J＝6.0Hz)

元素分析：

计算值：C，53.41；H，8.56；N，5.66；S，12.96

实验值：C，53.21；H，8.59；N，5.85；S，12.57

熔点：180℃左右分解

实施例2

添加剂：异丙醇

向化合物(I-1)的盐酸盐7.00g中加入28mL甲苯、7.50g三乙胺、7mL异丙醇，冷却到3℃之后，于2℃至8℃下用17min滴加入化合物(II-1)5.21g。把此反应液在0℃至10℃搅拌约60min之后，加入14mL自来水，分液得到上层36.31g(化合物(IIIa-1)的甲苯溶液)。向此反应液加入自来水28mL和48％NaOH水溶液7.02g，在25℃左右搅拌4h之后，分液得到下层，通过在室温左右滴入20％硫酸水溶液12.73g来把pH调为7.5(化合物(IIIb-1)反应液)。向此反应液中加入钨酸钠二水合物556mg，在40℃至43℃间用59min滴入35％双氧水6.55g。把此反应液在40℃左右搅拌120min之后，滴入在100g自来水中溶解有8.00g亚硫酸钠的溶液4.63g，除去多余的过氧化物。在室温左右向此反应液中滴入20％硫酸水溶液8.39g来把pH调为3，然后在2℃左右的温度下搅拌约30min。把反应混合物过滤之后，滤得物用21mL自来水洗净。取出未干燥的晶体，在加热(80℃)下减压干燥，得到了7.86g化合物(IVb-1)(以化合物(I-1)的盐酸盐为基准，收率为88.5％)。

实施例3

添加剂：甲醇

向化合物(I-1)的盐酸盐7.00g中加入35mL甲苯、7.50g三乙胺、7mL甲醇，冷却到3℃之后，于2℃至9℃下用48min滴加化合物(II-1)5.21g。再加入三乙胺7.50g，于2℃至9℃下滴加化合物(II-1)5.21g。再加入三乙胺7.50g，于2℃至9℃下滴加化合物(II-1)5.21g。把此反应液在0℃至10℃搅拌约30min之后，加入14mL自来水，分液得到上层46.57g(化合物(IIIa-1)的甲苯溶液)。化合物(IIIa-1)的产率为94.5％。

把上述实施例与没有加入添加剂时的化合物(IIIa-1)的产率进行比较。

表1

	添加剂	添加剂用量	溶剂种类与用量	化合物(IIIa-1)的产率(％)
					实施例1	水	2v	甲苯4v	94.6
实施例2	异丙醇	1v	甲苯4v	98.8
					实施例3	甲醇	1v	甲苯5v	94.5
比较例	不加添加剂	-	甲苯5v	52.7

(所述添加剂用量1v表示相对于1g基料为1mL)

由于没有把化合物(IIIa-1)分离出来而实施反应，在所有场合产率均是不进行分离而将反应液用HPLC定量来计算的。

与没有使用添加剂的情况进行比较，加入了添加剂的场合的化合物(IIIa-1)的产率明显提高。

产业应用性

用本发明的方法可以安全且有效地制备化合物(III)和(IV)，作为工业用制备方法是有用的。

Claims (8)

1.式(III)所表示的化合物或其盐的制备方法，

式中，R¹为氢或碳原子数1-10的烷基，R²为碳原子数1-10的烷基，

其特征在于，使由式(I)表示的化合物的盐酸盐，

式中，R¹的定义与前述相同，

在甲苯溶剂中，在从水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇和叔丁醇中选出的1种、2种或3种的添加剂存在下，与由式(II)表示的化合物进行反应，

式中，R²的定义与前述相同，Hal为卤素。

2.权利要求1所述的制备方法，其中添加剂为水或异丙醇。

3.式(IV)表示的化合物或其盐的制备方法，

式中，R¹和R²的定义与前述相同，

其特征在于，通过权利要求1所述的方法得到由式(III)所表示的化合物或其盐，将所得到的化合物或其盐进行氧化。

4.式(IVb)表示的化合物或其盐的制备方法，

式中，R²的定义与前述相同，

其特征在于，将由式(IIIa)表示的化合物或其盐在溶剂中用碱和水进行水解，得到由式(IIIb)表示的化合物或其盐，

式中，R^1a为碳原子数1-10的烷基，R²的定义与前述相同，

式中，R²的定义与前述相同，

将所得到的化合物或其盐在水溶液中进行氧化。

5.式(IVb)表示的化合物或其盐的制备方法，

式中，R²的定义与前述相同，

其特征在于，通过权利要求1所述的方法得到由式(IIIa)表示的化合物或其盐，

式中，R^1a和R²的定义与前述相同，

将得到的由式(IIIa)表示的化合物或其盐水解，得到由式(IIIb)表示的化合物或其盐，

式中，R²的定义与前述相同，

将所得到的化合物或其盐氧化。

6.权利要求5所述的制备方法，其中不把由式(IIIa)和(IIIb)表示的化合物或其盐分离就反应，得到由式(IVb)表示的化合物或其盐。

7.式(VI)表示的化合物或其可药用盐的制备方法，

式中，R³为氢或碳原子数1-10的烷基，R²的定义与前述相同，Z为下述中的任意一种，

其特征在于，通过权利要求3～6任何1项所述的方法得到由式(IV)或(IVb)表示的化合物或其盐，使所得到的化合物或其盐与由式(V)表示的化合物或其盐反应，

R³NH-Z            (V)

式中，R³和Z的定义与前述相同。

8.式(IIIb-1)表示的化合物或其盐，