JPWO2003024930A1 - ピペコリン酸アミド誘導体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
ピペコリン酸またはその酸性塩を不活性溶媒中、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−２−（２−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、メタンスルホニルクロライド、オキシ塩化リン等の縮合剤の存在下、アミンと反応させることを特徴とするピペコリン酸アミド誘導体の製造方法。ピペコリン酸アミド誘導体、特にその光学活性体を効率よく経済的に製造でき、かつ有害なガスが副生することがない。
Description
技術分野
本発明は、ピペコリン酸アミド誘導体の製造方法、特にその光学活性体の製造に適した製造方法に関する。
背景技術
ピペコリン酸アミド誘導体、特にその光学活性体は局所麻酔剤の製造中間体として有用であり、例えば、Ｌ−ピペコリン酸−２，６−キシリダイドは、優れた局所麻酔剤であるレボブピバカイン、ロピバカインなどの製造中間体として用いられる。
一方、ピペコリン酸アミド誘導体、特にその光学活性体の製造方法については、これまでに多数のアプローチが提案されている。
例えば、（１）特公平５−５９９０３号公報には、ピペコリン酸を予め塩素化し、ピペコリン酸クロライドとした後、アミンと反応させピペコリン酸アミド誘導体を製造する方法が、（２）特表平１０−５０７７４８号公報には、ピペコリン酸塩酸塩に塩化チオニルを反応させ、ピペコリン酸クロライドとした後、アミンを反応させてピペコリン酸アミド誘導体をワンポットで製造する方法が、（３）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２７，６３９９−６４０２（１９９６）には、α−アミノ基を保護したＬ−リジンを出発原料にした４工程の反応を経由するピペコリン酸アミド誘導体を製造する方法がそれぞれ開示されている。
しかしながら、（１）の製造方法は、反応溶媒として取り扱いが困難な塩化アセチルを用いており、さらに中間体としてピペコリン酸クロライドを単離しなければならず、製造工程が繁雑となり効率的でない。また水分との反応性が高い酸クロライドの取り扱いに十分な注意が必要となる。また（２）の製造方法は、ピペコリン酸クロライドの単離を必要としないワンポットでの製造方法であり効率的であるが酸クロライド化試薬として塩化チオニルを使用するため、反応で生成する有害な亜硫酸ガスの処理に対する人体または環境への設備的対応が必要となる。（３）の製造方法は、反応工程が多く、しかも爆発が危惧されるジアゾニウム中間体を経るなど工業的製造方法としては適せず、いずれの方法も満足できるものではない。
したがって、本発明の目的は、ピペコリン酸アミド誘導体、特にその光学活性体を効率よく製造でき、かつ有害なガスが副生することがない該誘導体の製造方法を提供することにある。
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意研究を進めていたところ、ピペコリン酸にある種の縮合剤の存在下、アミンを反応させることにより、ピペコリン酸のイミノ基を保護することなくピペコリン酸アミド誘導体を効率的に生成できることを見出した。さらに原料として光学活性なピペコリン酸を用いると反応の過程で光学純度が低下することなく光学活性なピペコリン酸アミド誘導体が得られることを見出した。本発明は、このような知見に基づくものである。
発明の開示
すなわち、本発明は、ピペコリン酸またはその酸性塩を不活性溶媒中、縮合剤の存在下、アミンと反応させることを特徴とするピペコリン酸アミド誘導体の製造方法を提供するものである。
発明を実施するための最良の形態
本発明の製造方法においては、まず原料化合物であるピペコリン酸のフリー体を不活性溶媒に懸濁、溶解し、あるいはさらに塩化水素ガス、臭化水素ガスあるいは上記不活性溶媒に溶解させた塩酸、臭酸等と反応させ、ピペコリン酸のフリー体または酸性塩の溶液を調製する。このとき不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、ヘキサン、トルエン、アセトニトリル、ベンゼン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等を用いることができ、好ましくはテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、アセトニトリルを用いることができる。
このようにして得られたピペコリン酸のフリー体または酸性塩の溶液に、縮合剤、次いでアミンを加えて反応させることにより、ワンポットの反応工程でピペコリン酸アミド誘導体を得ることができる。縮合剤としては、ジシクロヘキシカルボジイミド、１−エチル−２−（２−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、メタンスルホニルクロライド、オキシ塩化リン等を用いることができるが、好ましくはメタンスルホニルクロライド、オキシ塩化リンを用いることができる。これらの縮合剤は、反応過程で有害な亜硫酸ガスが発生しない点で塩化チオニルを用いる公知の方法に比べ優れている。特にオキシ塩化リンは、反応収率も塩化チオニルと比べ同等以上であり、特に優れている。なお縮合剤としてメタンスルホニルクロライドを用いる場合には、ピペコリン酸の酸性塩だけでなくフリー体も使用することができるが、他の上記縮合剤を用いる場合には、ピペコリン酸の酸性塩を使用することが適当である。
またアミンとしては芳香族アミンまたは脂肪族アミン等、種々のアミンを用いることができるが、好ましくは芳香族アミン、例えば２，６−ジメチルアニリン、２，４，６−トリメチルアニリン、２−メチルアニリン等を用いることができる。
本発明の製造方法によって得られるピペコリン酸アミド誘導体の具体例としては、ピペコリン酸２，６−キシリダイド、ピペコリン酸２−トルイダイド、ピペコリン酸２，４，６−メシダイド、ピペコリン酸２，４−キシリダイドを挙げることができる。
反応温度としては、−２０℃〜１２０℃、好ましくは０℃〜７０℃であり、反応時間は１時間〜９６時間であり、好ましくは４時間〜２４時間である。ピペコリン酸フリー体あるいは酸性塩と縮合剤とアミンの使用比率は、１：１：１〜１：２０：４０、好ましくは１：１：１〜１：５：１０とするのがよい。
このようにして生成するピペコリン酸アミド誘導体の反応混合液からの精製は、まず水を加え、反応混合液中に残存する縮合剤を分解し、次いでｐＨ２〜７で前記不活性溶媒により洗浄する。さらにｐＨ９〜１１で同溶媒により抽出、結晶化するか、さらに必要によりシリカゲル、イオン交換樹脂等を用いるクロマトグラフィー、あるいは再結晶化等を行うことによりピペコリン酸アミド誘導体を精製することができる。
実施例
以下、具体的な実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の方法は下記実施例に限定されるものではない。
実施例１ ピペコリン酸２，６−キシリダイドの合成（１）
Ｌ−ピペコリン酸（フリー体）１００ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍＬに縣濁し、メタンスルホニルクロライド６２μＬ（１．０５当量）を加え５０℃で２０分間撹拌した。２，６−ジメチルアニリン１９２μＬ（２当量）を加え、終夜撹拌した後、メタンスルホニルクロライド６２μＬ、２，６−ジメチルアニリン１９２μＬを同様に追加し、さらに終夜撹拌した。反応液に水２ｍＬを加え、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムにて水層のｐＨを４に調整した後、有機層を廃棄した。残った水層をさらに２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムにてｐＨ７に調整しトルエン２ｍＬで洗浄した。その後、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムでｐＨ９に調整して、目的物をトルエンで抽出した。トルエン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮、真空乾燥することにより粗抽出物６７ｍｇ（粗収率４２％）を得た。ＮＭＲより純度は８０％程度と推測された。
実施例２ ピペコリン酸２，６−キシリダイドの合成（２）
Ｌ−ピペコリン酸（フリー体）１００ｍｇをトルエン１．５ｍＬ（１５倍量）に懸濁させたところに４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／ジオキサン２８４μＬ（２．０当量）を加え１時間攪拌した後、オキシ塩化リン１４５μＬ（２．０当量）を加え、さらに２，６−ジメチルアニリン２８２μＬ（３．０当量）をゆっくりと加え室温で終夜攪拌した。反応液に水１０ｍＬを加え、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムにてｐＨ６に調整し、トルエン１０ｍＬで２回洗浄した後、さらに水層をｐＨ１１に調整し、トルエン１０ｍＬで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧乾固して、ピペコリン酸２，６−キシリダイド１０８ｍｇ（収率６０％）を得た。
参考例１ レボブピバカイン塩酸塩の合成
ピペコリン酸２，６−キシリダイド１．５ｇをジメチルホルムアミド７．５ｍＬに溶解させ、炭酸カリウム１．４５ｇ、臭化ブチル１．１ｍＬを加え８０℃で２時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、濾過し得られた濾液を水４５ｍＬに氷冷下でゆっくりと滴下した。これを濾取、減圧乾固し得られた淡黄色固体１．６２ｇ（収率８７％）をイソプロパノール２．２ｍＬに溶解し、攪拌しているところへ４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／ジオキサン１．８ｍＬを滴下し、０℃で２０分攪拌した後、濾過してレボブピバカイン塩酸塩１．２８ｇ（収率７０％）を得た。
産業上の利用分野
本発明の方法は、原料化合物としてピペコリン酸の光学活性体を用いれば、光学純度の低下することなく、対応する光学活性ピペコリン酸アミド誘導体を高収率で得ることができる特長がある。そのため、本発明の方法によれば、発酵法により大量に製造できるＬ−ピペコリン酸を原料として、局所麻酔剤であるレボブピバカイン、ロピバカインなどの製造中間体として用いられるＬ−ピペコリン酸−２，６−キシリダイド等の光学活性ピペコリン酸アミド誘導体を経済的に製造することができる。
本発明は、ピペコリン酸アミド誘導体の製造方法、特にその光学活性体の製造に適した製造方法に関する。
背景技術
ピペコリン酸アミド誘導体、特にその光学活性体は局所麻酔剤の製造中間体として有用であり、例えば、Ｌ−ピペコリン酸−２，６−キシリダイドは、優れた局所麻酔剤であるレボブピバカイン、ロピバカインなどの製造中間体として用いられる。
一方、ピペコリン酸アミド誘導体、特にその光学活性体の製造方法については、これまでに多数のアプローチが提案されている。
例えば、（１）特公平５−５９９０３号公報には、ピペコリン酸を予め塩素化し、ピペコリン酸クロライドとした後、アミンと反応させピペコリン酸アミド誘導体を製造する方法が、（２）特表平１０−５０７７４８号公報には、ピペコリン酸塩酸塩に塩化チオニルを反応させ、ピペコリン酸クロライドとした後、アミンを反応させてピペコリン酸アミド誘導体をワンポットで製造する方法が、（３）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２７，６３９９−６４０２（１９９６）には、α−アミノ基を保護したＬ−リジンを出発原料にした４工程の反応を経由するピペコリン酸アミド誘導体を製造する方法がそれぞれ開示されている。
しかしながら、（１）の製造方法は、反応溶媒として取り扱いが困難な塩化アセチルを用いており、さらに中間体としてピペコリン酸クロライドを単離しなければならず、製造工程が繁雑となり効率的でない。また水分との反応性が高い酸クロライドの取り扱いに十分な注意が必要となる。また（２）の製造方法は、ピペコリン酸クロライドの単離を必要としないワンポットでの製造方法であり効率的であるが酸クロライド化試薬として塩化チオニルを使用するため、反応で生成する有害な亜硫酸ガスの処理に対する人体または環境への設備的対応が必要となる。（３）の製造方法は、反応工程が多く、しかも爆発が危惧されるジアゾニウム中間体を経るなど工業的製造方法としては適せず、いずれの方法も満足できるものではない。
したがって、本発明の目的は、ピペコリン酸アミド誘導体、特にその光学活性体を効率よく製造でき、かつ有害なガスが副生することがない該誘導体の製造方法を提供することにある。
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意研究を進めていたところ、ピペコリン酸にある種の縮合剤の存在下、アミンを反応させることにより、ピペコリン酸のイミノ基を保護することなくピペコリン酸アミド誘導体を効率的に生成できることを見出した。さらに原料として光学活性なピペコリン酸を用いると反応の過程で光学純度が低下することなく光学活性なピペコリン酸アミド誘導体が得られることを見出した。本発明は、このような知見に基づくものである。
発明の開示
すなわち、本発明は、ピペコリン酸またはその酸性塩を不活性溶媒中、縮合剤の存在下、アミンと反応させることを特徴とするピペコリン酸アミド誘導体の製造方法を提供するものである。
発明を実施するための最良の形態
本発明の製造方法においては、まず原料化合物であるピペコリン酸のフリー体を不活性溶媒に懸濁、溶解し、あるいはさらに塩化水素ガス、臭化水素ガスあるいは上記不活性溶媒に溶解させた塩酸、臭酸等と反応させ、ピペコリン酸のフリー体または酸性塩の溶液を調製する。このとき不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、ヘキサン、トルエン、アセトニトリル、ベンゼン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等を用いることができ、好ましくはテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、アセトニトリルを用いることができる。
このようにして得られたピペコリン酸のフリー体または酸性塩の溶液に、縮合剤、次いでアミンを加えて反応させることにより、ワンポットの反応工程でピペコリン酸アミド誘導体を得ることができる。縮合剤としては、ジシクロヘキシカルボジイミド、１−エチル−２−（２−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、メタンスルホニルクロライド、オキシ塩化リン等を用いることができるが、好ましくはメタンスルホニルクロライド、オキシ塩化リンを用いることができる。これらの縮合剤は、反応過程で有害な亜硫酸ガスが発生しない点で塩化チオニルを用いる公知の方法に比べ優れている。特にオキシ塩化リンは、反応収率も塩化チオニルと比べ同等以上であり、特に優れている。なお縮合剤としてメタンスルホニルクロライドを用いる場合には、ピペコリン酸の酸性塩だけでなくフリー体も使用することができるが、他の上記縮合剤を用いる場合には、ピペコリン酸の酸性塩を使用することが適当である。
またアミンとしては芳香族アミンまたは脂肪族アミン等、種々のアミンを用いることができるが、好ましくは芳香族アミン、例えば２，６−ジメチルアニリン、２，４，６−トリメチルアニリン、２−メチルアニリン等を用いることができる。
本発明の製造方法によって得られるピペコリン酸アミド誘導体の具体例としては、ピペコリン酸２，６−キシリダイド、ピペコリン酸２−トルイダイド、ピペコリン酸２，４，６−メシダイド、ピペコリン酸２，４−キシリダイドを挙げることができる。
反応温度としては、−２０℃〜１２０℃、好ましくは０℃〜７０℃であり、反応時間は１時間〜９６時間であり、好ましくは４時間〜２４時間である。ピペコリン酸フリー体あるいは酸性塩と縮合剤とアミンの使用比率は、１：１：１〜１：２０：４０、好ましくは１：１：１〜１：５：１０とするのがよい。
このようにして生成するピペコリン酸アミド誘導体の反応混合液からの精製は、まず水を加え、反応混合液中に残存する縮合剤を分解し、次いでｐＨ２〜７で前記不活性溶媒により洗浄する。さらにｐＨ９〜１１で同溶媒により抽出、結晶化するか、さらに必要によりシリカゲル、イオン交換樹脂等を用いるクロマトグラフィー、あるいは再結晶化等を行うことによりピペコリン酸アミド誘導体を精製することができる。
実施例
以下、具体的な実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の方法は下記実施例に限定されるものではない。
実施例１ ピペコリン酸２，６−キシリダイドの合成（１）
Ｌ−ピペコリン酸（フリー体）１００ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍＬに縣濁し、メタンスルホニルクロライド６２μＬ（１．０５当量）を加え５０℃で２０分間撹拌した。２，６−ジメチルアニリン１９２μＬ（２当量）を加え、終夜撹拌した後、メタンスルホニルクロライド６２μＬ、２，６−ジメチルアニリン１９２μＬを同様に追加し、さらに終夜撹拌した。反応液に水２ｍＬを加え、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムにて水層のｐＨを４に調整した後、有機層を廃棄した。残った水層をさらに２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムにてｐＨ７に調整しトルエン２ｍＬで洗浄した。その後、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムでｐＨ９に調整して、目的物をトルエンで抽出した。トルエン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮、真空乾燥することにより粗抽出物６７ｍｇ（粗収率４２％）を得た。ＮＭＲより純度は８０％程度と推測された。
実施例２ ピペコリン酸２，６−キシリダイドの合成（２）
Ｌ−ピペコリン酸（フリー体）１００ｍｇをトルエン１．５ｍＬ（１５倍量）に懸濁させたところに４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／ジオキサン２８４μＬ（２．０当量）を加え１時間攪拌した後、オキシ塩化リン１４５μＬ（２．０当量）を加え、さらに２，６−ジメチルアニリン２８２μＬ（３．０当量）をゆっくりと加え室温で終夜攪拌した。反応液に水１０ｍＬを加え、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムにてｐＨ６に調整し、トルエン１０ｍＬで２回洗浄した後、さらに水層をｐＨ１１に調整し、トルエン１０ｍＬで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧乾固して、ピペコリン酸２，６−キシリダイド１０８ｍｇ（収率６０％）を得た。
参考例１ レボブピバカイン塩酸塩の合成
ピペコリン酸２，６−キシリダイド１．５ｇをジメチルホルムアミド７．５ｍＬに溶解させ、炭酸カリウム１．４５ｇ、臭化ブチル１．１ｍＬを加え８０℃で２時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、濾過し得られた濾液を水４５ｍＬに氷冷下でゆっくりと滴下した。これを濾取、減圧乾固し得られた淡黄色固体１．６２ｇ（収率８７％）をイソプロパノール２．２ｍＬに溶解し、攪拌しているところへ４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／ジオキサン１．８ｍＬを滴下し、０℃で２０分攪拌した後、濾過してレボブピバカイン塩酸塩１．２８ｇ（収率７０％）を得た。
産業上の利用分野
本発明の方法は、原料化合物としてピペコリン酸の光学活性体を用いれば、光学純度の低下することなく、対応する光学活性ピペコリン酸アミド誘導体を高収率で得ることができる特長がある。そのため、本発明の方法によれば、発酵法により大量に製造できるＬ−ピペコリン酸を原料として、局所麻酔剤であるレボブピバカイン、ロピバカインなどの製造中間体として用いられるＬ−ピペコリン酸−２，６−キシリダイド等の光学活性ピペコリン酸アミド誘導体を経済的に製造することができる。
Claims (5)
- ピペコリン酸またはその酸性塩を不活性溶媒中、縮合剤の存在下、アミンと反応させることを特徴とするピペコリン酸アミド誘導体の製造方法。
- 縮合剤が、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、メタンスルホニルクロライドまたはオキシ塩化リンのいずれかである請求項１記載の製造方法。
- アミンが芳香族アミンである請求項１又は２に記載の製造方法。
- ピペコリン酸がＬ−異性体である請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
- アミンが２，６−ジメチルアニリンであり、ピペコリン酸アミド誘導体がピペコリン酸２，６−キシリダイドである請求項１に記載の製造方法。
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