CN103524400B - 一种n-(2’,6’-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺类局麻药的纯化方法 - Google Patents

一种n-(2’,6’-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺类局麻药的纯化方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种高纯度N-(2',6'-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺类局麻药的纯化方法，将N-(2',6'-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺类化合物碱基加入混合溶剂中释放大部分杂质，经胶磨机打磨，过滤，在通过成盐加乳化的方法置换出少量杂质，得颗粒度小于2μm的精制品。本发明操作简单，重复性好，其纯度高达99.98%，最终收率高达74%，其粒度系数小于2μm，适合大工业生产，具有较好的经济效益，能显著提高生产效率。

Description

一种N-(2’,6’-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺类局麻药的纯化方法
技术领域
   本发明涉及一种N-(2',6'-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺类局麻药的纯化方法，提高纯度，属于医药化工领域。 
背景技术
盐酸罗哌卡因、布比卡因等N-(2',6'-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺类局麻药一般用于神经阻滞麻醉、局部浸润麻醉和硬膜外麻醉，尤其适用于局麻时间长的手术，如产科、手足及直肠手术等。其作用机制是阻断感觉神经冲动的发生和传导，通过直接与神经膜上电压门控钠离子通道相互作用，使神经纤维的兴奋阀升高，膜通透性降低，阻止动作电位的产生和神经冲动的传导，从而产生局部麻醉作用。 
目前N-(2',6'-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺类局麻药的常用纯化方法如下：将N-(2',6'-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺类化合物碱基用溶剂进行重结晶得碱基精制品，再将碱基精制品在溶剂中与酸成盐、浓缩除去溶剂得酸式盐，最后将酸式盐进行重结晶得N-(2',6'-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺类局麻药。 
US4695576公开了一种盐酸罗哌卡因的合成方法，其中得到的罗哌卡因通过甲苯重结晶精制（精制收率87%），然后在乙醇中与盐酸成盐，浓缩除去乙醇得盐酸罗哌卡因，再将盐酸罗哌卡因用异丙醇重结晶精制（成盐精制收率75%）。CN103086954A公开了一种罗哌卡因的合成方法，其中得到的罗哌卡因通过甲苯重结晶精制（精制收率80%～83%）。CN103304471A公开了一种用DMF/异丙醇/丙酮的混合溶液纯化甲磺酸罗哌卡因的方法，实施例中精制收率为69.8%或72.7%，HPLC纯度99.88%或99.92%。CN 1121388C中描述一种盐酸罗哌卡因在18倍体积的丙酮和1.3倍体积的水中精制成罗哌卡因盐酸盐一水合物的方法，该方法先在温度大于40℃时进行，后冷至3℃析晶。蒋瑶在其论文《盐酸罗哌卡因和盐酸左布比卡因的合成工艺研究》（P11）中描述了一种盐酸罗哌卡因的制备方法，最后一步中将反应液倾入冰水中，过滤得到罗哌卡因，不进行纯化，直接溶于异丙醇中，与HCl成盐得盐酸罗哌卡因白色晶体，收率为54%，但为提及其HPLC纯度。 
US5777124A公开了一种盐酸布比卡因的制备方法，最后一步操作中将反应液倾入冰水中，过滤得到布比卡因，不进行纯化，直接溶于异丙醇中，与HCl成盐得盐酸布比卡因（成盐收率99%理论）。US20050065345及蒋瑶的论文《盐酸罗哌卡因和盐酸左布比卡因的合成工艺研究》（P23）描述了与US5777124A基本一样的方法，成盐收率仅为70%及91%。宗在伟在论文《盐酸左布比卡因的合成》中描述了一种通过两种不同的酸先后成盐的方式得到精制品的方法，其用布比卡因在异丙醇中加D-酒石酸盐成盐，收率为40.4%，得到的布比卡因-D-酒石酸盐在异丙醇中再次加入盐酸成盐，得到盐酸左布比卡因，收率为55.3%，HPLC纯度为99.64%。 
现有技术有如下缺点：需要大量的有机溶剂，同时也造成收率低下；需要高温溶解、低温析晶的过程，能耗高；HPLC的数据表明现有的技术方法对某些杂质的去除效果不显著。 
发明内容
本发明的目的在于提供一种N-(2',6'-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺类局麻药的纯化方法，主要通过以下两个处理过程达到粗品纯化的目的。 
1.粗品在一定比例的混合溶剂里乳化释放大部分杂质（宏观层面）。 
2.处理后的粗品通过成盐加乳化的方法置换出少量杂质（微观层面）。 
其具体方法为： 
（1）将具有以下结构式Ⅰ的化合物中加入溶剂A和溶剂B，配制成混合物Ⅱ；
Ⅰ
其中R为：
CH3-（当R的取代基为甲基时，其化合物为甲哌卡因）、CH3-CH2-CH2-（当R的取代基为丙基时，其化合物为罗哌卡因）、CH3-CH2-CH2-CH2-（当R的取代基为丁基时，其化合物为左布比卡因）、环丙基；
（2）将混合物Ⅱ用胶磨机打磨，过滤，干燥得Ⅰ的精制品；
（3）将Ⅰ的精制品再次加入溶剂A和溶剂B，配制成混合物Ⅲ；
（4）将混合物Ⅲ及酸加入胶磨机打磨，过滤，干燥得Ⅰ的酸式盐，即高纯度N-(2',6'-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺类局麻药。
所述的步骤（1）（3）中溶剂A为DMF、C4以下低级脂肪酮中的一种，溶剂B为水、C4以下低级脂肪醇中的一种。 
所述的步骤（1）（3）中溶剂A和溶剂B的体积比为1:0.5-10。 
所述的步骤（1）(3)中化合物Ⅰ与溶剂A和溶剂B的混合物的质量比为1:2-5。 
所述的步骤步骤（2）（4）中胶磨机打磨的时间为1-2小时。 
所述的步骤步骤（3）中的酸为盐酸或甲磺酸中的任意一种，其中盐酸或甲磺酸与待纯化的结构式Ⅰ的化合物的摩尔浓度为1.1~1.5：1。 
所述的步骤步骤（2）中胶磨机打磨细化颗粒度为2-50μm。 
所述的步骤步骤（4）中胶磨机打磨细化颗粒度小于2μm。 
本发明实现的原理如下： 
N-(2',6'-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺类化合物碱基及其酸式盐通过胶磨机打磨成细小颗粒，可以近似地看成其为漏槽条件，可用Noyes-Whitney方程【崔福德，药剂学，（第五版），人民卫生出版社，p228，P96-97】来理解：
 其中dC/dt-溶出速度；S-固体表面积；C s -溶质在溶出介质中的溶解度，K-溶出速度常数。
1.当N-(2',6'-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺类化合物碱基通过胶磨机打磨细化时，其颗粒径不断变小至2-50μm，碱基的总表面积剧增，根据以上公式其溶出度因表面积增大而加快，粗品在良性溶剂中溶解加快，同时溶解在良性溶剂中的碱基在非良性溶剂中又析出来。整个过程达到一个动态平衡后，使得碱基中包裹的大部分杂质被释放出来。 
2.将经过上步处理的碱基溶解在混合溶剂中，部分碱基遇到酸变成酸式盐，酸式盐在混合溶剂中以晶体析出，在胶磨机打磨状态下晶体不可能长得很大，也就不能包裹母液中的杂质，同时保证了未成盐碱基在良性溶剂中的溶解速度，当这一过程达到平衡后，碱基中的2μm以下颗粒所包埋的杂质进一步被释放出来。 
本发明的优化方案为将待精制的化合物在两种可以互溶的溶剂里面高速打磨至2-50μm，其中的一种溶剂表现为易溶待精制的化合物，另一种溶剂表现为微溶待精制的化合物，在进一步乳化时，均有纯化、除杂的效果，该化合物有成盐或碱的结构，其收率及纯度更高。 
相对于传统结晶除杂的工艺来讲，新方法有明显以下优点： 
1．不需要大量的有机溶剂，不需要高温溶解、低温析晶的过程，能耗低；
2．有机溶剂与水的混合物对粗品的溶解量极小，收率高；
3．常用的药用和食品胶体磨即可实现2-50μm的细度，且打磨乳化可以反复进行，无析晶的漫长过程耗时少；
4．HPLC的数据表明新方法对某些杂质的去除能力超过传统的结晶工艺，最大单杂能够很好地稳定在0.05%以下。
5. 制备N-(2',6'-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺类局麻药的纯度高达99.98%，最终收率高达74%，其粒度系数小于2μm，适合大工业生产。 
说明书附图
图1为实施例1中左布比卡因的高效液相色谱图。
图2为实施例2中盐酸布比卡因的高效液相色谱图。 
图3为实施例3中盐酸布比卡因的高效液相色谱图。 
图4为实施例4中盐酸罗哌卡因的高效液相色谱图。 
图5为实施例5中甲磺酸罗哌卡因的高效液相色谱图。 
图6为实施例6中盐酸甲哌卡因的高效液相色谱图。 
图7为实施例7中盐酸甲哌卡因的高效液相色谱图。 
具体实施方式
下面的实例对本发明进行具体阐述。 
向三口烧瓶内加入50g(S)-N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺、37.5g 碳酸钾、150ml N,N-二甲基甲酰胺温至80℃,加25ml溴丁烷，升温至90℃，搅拌反应。反应完毕将反应混合物倒入1000ml冰水中搅拌，抽滤后的滤饼干燥至恒重。得到左布比卡因粗品59g。 
HPLC检测参照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录Ⅴ D）试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（pH值适用范围大于8.0）；以磷酸盐缓冲液[取1mol/L磷酸二氢钠溶液1.3ml，0.5mol/L磷酸氢二钠溶液32.5ml，加水至1000ml，用10%的磷酸调节pH值至8.0] -乙腈（40∶60）为流动相；检测波长240nm。 
实施例1
将5g左布比卡因粗品（HPLC纯度96.3%）加入2ml丙酮和10ml水的混合溶剂中，用胶磨机打磨1小时，过滤，干燥得到4.8g布比卡因精制品(收率为96%，HPLC纯度为99.21%)，其粒度系数小于20μm。将精制品加入5ml丙酮和5ml乙醇的混合溶剂中，用胶磨机打磨的同时加入盐酸成盐，打磨1.5小时，过滤，干燥得3.9g盐酸布比卡因(收率为72%，HPLC纯度为99.97%)，其粒度系数小于2μm。
实施例2  
将5g左布比卡因粗品（HPLC纯度96.3%）加入2ml 甲基乙基酮和15ml水的混合溶剂中，用胶磨机打磨2小时，过滤，干燥得到4.6g布比卡因精制品（收率为92%，HPLC纯度为99.15%)，其粒度系数小于15μm。将精制品加入5ml 甲基乙基酮和10ml甲醇的混合溶剂中，用胶磨机打磨的同时加入盐酸成盐，打磨1.5小时，过滤干燥得3.7g盐酸布比卡因(收率为71%，HPLC纯度为99.95%)，其粒度系数小于1μm。
实施例3
将5g左布比卡因粗品（HPLC纯度96.3%）加入2mlDMF和15ml水的混合溶剂中，用胶磨机打磨1小时，过滤，干燥得到4.5g布比卡因精制品(收率为90%，HPLC纯度为99.36%)，其粒度系数小于20μm。将精制品加入4ml丙酮和8ml乙醇的混合溶剂中，用胶磨机打磨的同时加入盐酸成盐，打磨1.5小时，过滤，干燥得3.6g盐酸布比卡因(收率为71%，HPLC纯度为99.98%)，其粒度系数小于2μm。
向三口烧瓶内加入54g(S)-N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺、42g 碳酸钾、150ml N,N-二甲基甲酰胺、26ml溴丙烷，升温至83℃，搅拌反应。反应完毕将反应混合物倒入600ml冰水中搅拌，抽滤后滤饼干燥至恒重。得到罗哌卡因粗品61g。 
实施例4
将5g罗哌卡因（HPLC纯度96.7%）加入2mlDMF和20ml水的混合溶剂中，用胶磨机打磨1.5小时，过滤，干燥得4.9g罗哌卡因精制品(收率为98%，HPLC纯度为99.56%)，其粒度系数小于10μm。将精制品加入4ml丙酮和5ml乙醇的混合溶剂中，用胶磨机打磨的同时加入盐酸成盐，打磨1.3小时，过滤，干燥得4.1g盐酸罗哌卡因(收率为74%，HPLC纯度为99.98%)，其粒度系数小于2μm。
实施例5
将5g罗哌卡因（HPLC纯度96.7%）加入2ml丙酮和12ml水的混合溶剂中，用胶磨机打磨1.5小时，过滤，干燥得4.7g罗哌卡因精制品(收率为94%，HPLC纯度为99.38%)，其粒度系数小于20μm。将精制品加入5ml丙酮和5ml异丙醇的混合溶剂中，用胶磨机打磨的同时加入甲磺酸成盐，打磨1.3小时，过滤，干燥得4.5g甲磺酸罗哌卡因(收率为71%，HPLC纯度为99.98%)，其粒度系数小于1μm。
实施例6
将5g甲哌卡因（HPLC纯度95.8%）加入2mlDMF和15ml水的混合溶剂中，用胶磨机打磨1.5小时，过滤，干燥得4.8g甲哌卡因精制品(收率为96%，HPLC纯度为99.23%)，其粒度系数小于30μm。将精制品加入5ml丙酮和10ml异丙醇的混合溶剂中，用胶磨机打磨的同时加入盐酸成盐，打磨1.6小时，过滤，干燥得4.9g盐酸甲哌卡因(收率为74%，HPLC纯度为99.96%)，其粒度系数小于1μm。
实施例7
将5g甲哌卡因（HPLC纯度95.8%）加入2ml甲基乙基酮和10ml水的混合溶剂中，用胶磨机打磨1.5小时，过滤，干燥得4.6g甲哌卡因精制品(收率为92%，HPLC纯度为99.35%)，其粒度系数小于10μm。将精制品加入5ml丙酮和5ml甲醇的混合溶剂中，用胶磨机打磨的同时加入盐酸成盐，打磨1.6小时，过滤，干燥得3.8g盐酸甲哌卡因(收率为72%，HPLC纯度为99.97%)，其粒度系数小于2μm。

Claims (2)

1.一种N-(2',6'-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺类局麻药的纯化方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）将具有以下结构式Ⅰ的化合物中加入溶剂A和溶剂B，配制成混合物Ⅱ，所述的溶剂A为DMF、C4以下低级脂肪酮中的一种，溶剂B为水、C4以下低级脂肪醇中的一种，溶剂A和溶剂B的体积比为1:0.5-10，所述的化合物Ⅰ与溶剂A和溶剂B的混合溶剂的质量比为1:2-5；
其中C*为手性中心，有R和S两种构型，
R为：CH3-、CH3-CH2-CH2-、CH3-CH2-CH2-CH2-或环丙基；
（2）将混合物Ⅱ用胶磨机打磨，打磨至细化颗粒度为2-50μm，过滤，干燥得Ⅰ的精制品；
（3）将Ⅰ的精制品再次加入溶剂A和溶剂B，配制成混合物Ⅲ，所述的溶剂A为DMF、C4以下低级脂肪酮中的一种，溶剂B为水、C4以下低级脂肪醇中的一种，溶剂A和溶剂B的体积比为1:0.5-10，所述的Ⅰ的精制品物与溶剂A和溶剂B的混合溶剂的质量比为1:2-5；
（4）将混合物Ⅲ及酸加入胶磨机打磨，所述的酸为盐酸或甲磺酸中的任意一种，其中盐酸或甲磺酸与结构式Ⅰ的摩尔浓度比为1.1~1.5：1，采用胶磨机打磨至细化颗粒度小于2μm，过滤，干燥得Ⅰ的酸式盐，即高纯度N-(2',6'-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺类局麻药。
2.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤（2）（4）中胶磨机打磨的时间为1-2小时。
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017036408A1 (zh) * 2015-09-01 2017-03-09 四川海思科制药有限公司 S-(-)-1-丙基-2',6'-二甲苯胺甲酰基哌啶晶体及其缓释制剂
CN105315196A (zh) * 2015-11-28 2016-02-10 山东齐都药业有限公司 一种高纯度盐酸左布比卡因精制方法
CN106117118A (zh) * 2016-07-11 2016-11-16 江苏天和制药有限公司 一种盐酸布比卡因的制备工艺
CN106187864B (zh) * 2016-07-11 2018-11-23 江苏天和制药有限公司 一种由盐酸布比卡因制备高纯度布比卡因碱的方法
CN107162958A (zh) * 2017-06-27 2017-09-15 江苏恒瑞医药股份有限公司 布比卡因晶型及其制备方法
CN108218764A (zh) * 2018-03-22 2018-06-29 山东辰龙药业有限公司 甲磺酸罗哌卡因原料药的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4110331A (en) * 1976-06-22 1978-08-29 Ab Bofors Method of producing the hydrochloride of N-methyl piperidine-2-carboxylic acid-2,6-xylidide
US5834490A (en) * 1993-11-04 1998-11-10 Instituto De Investigacion Y Desarrolo Quimico Biologico, S.A. Cyclopropyl derivatives, preparation method there-of and applications
CN1517337A (zh) * 2003-01-13 2004-08-04 浙江仙琚制药股份有限公司 罗哌卡因甲磺酸盐的制备方法及其化合物和制剂

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7247729B2 (en) * 2001-09-10 2007-07-24 Mercian Corporation Method for producing pipecolamide derivative

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4110331A (en) * 1976-06-22 1978-08-29 Ab Bofors Method of producing the hydrochloride of N-methyl piperidine-2-carboxylic acid-2,6-xylidide
US5834490A (en) * 1993-11-04 1998-11-10 Instituto De Investigacion Y Desarrolo Quimico Biologico, S.A. Cyclopropyl derivatives, preparation method there-of and applications
CN1517337A (zh) * 2003-01-13 2004-08-04 浙江仙琚制药股份有限公司 罗哌卡因甲磺酸盐的制备方法及其化合物和制剂

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