CN105315196A - 一种高纯度盐酸左布比卡因精制方法 - Google Patents

一种高纯度盐酸左布比卡因精制方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105315196A
CN105315196A CN201510841517.8A CN201510841517A CN105315196A CN 105315196 A CN105315196 A CN 105315196A CN 201510841517 A CN201510841517 A CN 201510841517A CN 105315196 A CN105315196 A CN 105315196A
Authority
CN
China
Prior art keywords
levobupivacaine
hydrochloric acid
purification
purity
purity hydrochloric
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201510841517.8A
Other languages
English (en)
Inventor
朱建益
王孟
张涛
刘印
翟民
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shandong Qidu Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Shandong Qidu Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shandong Qidu Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Shandong Qidu Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201510841517.8A priority Critical patent/CN105315196A/zh
Publication of CN105315196A publication Critical patent/CN105315196A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及一种高纯度盐酸左布比卡因精制方法，其特征在于：将盐酸左布比卡因加入到乙酸乙酯和甲乙酮的混合溶剂中，加热溶解；溶解完毕后加入硅胶吸附，搅拌，趁热过滤；然后分步降温析晶、再烘干即得高纯度盐酸左布比卡因。该方法安全性高、易操作，所得产品纯度高，适合工业化生产。

Description

一种高纯度盐酸左布比卡因精制方法
技术领域
本发明涉及一种高纯度盐酸左布比卡因原料药的精制方法，属于医药制备技术领域。
背景技术
盐酸左布比卡因其化学名为S-(-)-1-丁基-N-(2,6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺盐酸盐，结构式如下所示：
盐酸左布比卡因是一种新型长效酰胺类局部麻醉药，它最早由美国PurduePharma公司开发，于2002年在美国上市。通过提高神经电刺激阈值，延缓神经冲动的传播，降低动作电位的增设速率，阻滞神经冲动的产生和传导。主要用于外科硬膜外腔阻滞麻醉，其麻醉维持时间长，肌肉松弛良好，术中无需多次椎管内用药即能维持相对稳定的麻醉深度；麻醉药用量小，对血流动力的变化影响较小、病人有较高的安全性，同时也方便管理。盐酸左布比卡因在儿科手术、面部手术以及治疗偏头痛都有广泛的用途。现有的介绍盐酸左布比卡因合成工艺得到的成品纯度都很低，对于如何提高盐酸左布比卡因精制纯度为本领域一直未解决的技术难题。
发明内容
本发明目的是提供一种高纯度盐酸左布比卡因的精制方法，该精制方法安全性高、易操作，所得产品纯度高，适合工业化生产。
为了达到以上目的，本发明所提供了一种高纯度盐酸左布比卡因精制方法，其特征在于：将盐酸左布比卡因加入到乙酸乙酯和甲乙酮的混合溶剂中，加热溶解；溶解完毕后加入硅胶吸附，搅拌，趁热过滤；然后分步降温析晶、再烘干即得高纯度盐酸左布比卡因。
其中，所述的混合溶剂其特征在于乙酸乙酯和甲乙酮混合溶剂体积比为1:0.9～1。
所述的加热溶解过程其特征在于溶解温度为70℃～80℃。
所述的硅胶吸附过程其特征在于吸附时间为1小时。
所述的热过滤过程其特征在于热过滤温度为60℃～70℃。
所述的分步降温析晶过程其特征在于先将滤液降温至20℃～25℃析晶2.5小时，然后再降温至0℃～5℃，搅拌析晶6小时。
所述的烘干过程其特征在于在55℃～65℃温度下干燥6小时。
本发明所述的高纯度盐酸左布比卡因的精制方法，用到的溶剂是乙酸乙酯和甲乙酮的混合溶剂，溶剂体积比例1:0.9～1，加热溶解后用硅胶吸附，这样保证了部分杂质的有效去除，并且保证了产品的颜色。析晶时保持适当的温度和时间，先在20℃～25℃析晶2.5小时，然后在0℃～5℃析晶6小时，一方面能够降低产品中杂质的含量，另一方面能够保证收率。
本发明的有益效果如下：
（1）本发明所涉及的合成工艺中，通过对析晶过程中硅胶吸附时间和温度的控制，合成的成品纯度高，产品通过液相检测，纯度高达99.9%以上；
（2）本发明所涉及的合成工艺中，通过分步降温析晶过程，获得了较高的收率，通过验证收率达到90%以上；
（3）本发明所涉及的合成工艺中，采用乙酸乙酯和甲乙酮为溶剂，其毒性小，对环境和操作人员危害小；反应没有高温、高压、无水以及无氧等苛刻条件，反应条件温和，适合工业化生产。
附图说明
图1是本发明实施例1中盐酸左布比卡因高效液相色谱图；
图2是本发明实施例2中盐酸左布比卡因高效液相色谱图；
图3是本发明实施例3中盐酸左布比卡因高效液相色谱图；
图4是本发明实施例4中盐酸左布比卡因高效液相色谱图。
具体实施方式
实施例1
在3L反应釜中加入乙酸乙酯900mL和甲乙酮900mL，搅拌下，加入盐酸左布比卡因粗品300g，加热至70℃；回流溶清后，加入15g硅胶，继续搅拌1小时；滤液在65℃下趁热过滤至另一3L反应釜中，降温至25℃析晶2.5小时，然后再降温至5℃析晶6小时。析晶完毕后，过滤得白色固体，然后在60℃下烘干6小时，即为盐酸左布比卡因精制品273g，收率为91.0%，含量为100%，有关物质为0%（见图1）。
实施例2
在5L反应釜中加入乙酸乙酯2.3L和甲乙酮2.1L，搅拌下，加入盐酸左布比卡因粗品700g，加热至80℃；回流溶清后，加入35g硅胶，继续搅拌1小时；滤液在60℃下趁热过滤至另一5L反应釜中，降温至20℃析晶2.5小时，然后再降温至0℃析晶6小时。析晶完毕后，过滤得白色固体，然后在55℃下烘干6小时，即为盐酸左布比卡因精制品658g，收率为94.0%，含量为100%，有关物质为0%（见图2）。
实施例3
在10L反应釜中加入乙酸乙酯3L和甲乙酮2.7L，搅拌下，加入盐酸左布比卡因粗品1000g，加热至77℃；回流溶清后，加入50g硅胶，继续搅拌1小时；滤液在70℃下趁热过滤至另一10L反应釜中，降温至22℃析晶2.5小时，然后再降温至3℃析晶6小时。析晶完毕后，过滤得白色固体，然后在62℃下烘干6小时，即为盐酸左布比卡因精制品920g，收率为92.0%，含量为100%，有关物质为0%（见图3）。
实施例4
在10L反应釜中加入乙酸乙酯3.3L和甲乙酮3.3L，搅拌下，加入盐酸左布比卡因粗品1100g，加热至74℃；回流溶清后，加入55g硅胶，继续搅拌1小时；滤液在65℃下趁热过滤至另一10L反应釜中，降温至23℃析晶2.5小时，然后再降温至2℃析晶6小时。析晶完毕后，过滤得白色固体，然后在65℃下烘干6小时，即为盐酸左布比卡因精制品1000g，收率为90.9%，含量为100%，有关物质为0%（见图4）。

Claims (7)

1.一种高纯度盐酸左布比卡因精制方法，其特征在于：将盐酸左布比卡因加入到乙酸乙酯和甲乙酮的混合溶剂中，加热溶解；溶解完毕后加入硅胶吸附，搅拌，趁热过滤；然后分步降温析晶、再烘干即得高纯度盐酸左布比卡因。
2.如权利要求1所述的高纯度盐酸左布比卡因精制方法，其特征在于所述的混合溶剂其特征在于乙酸乙酯和甲乙酮混合溶剂体积比为1:0.9～1。
3.如权利要求1所述的高纯度盐酸左布比卡因精制方法，其特征在于所述的加热溶解过程其特征在于溶解温度为70℃～80℃。
4.如权利要求1所述的高纯度盐酸左布比卡因精制方法，其特征在于所述的硅胶吸附过程其特征在于吸附时间为1小时。
5.如权利要求1所述的高纯度盐酸左布比卡因精制方法，其特征在于所述的热过滤过程其特征在于热过滤温度为60℃～70℃。
6.如权利要求1所述的高纯度盐酸左布比卡因精制方法，其特征在于所述的分步降温析晶过程其特征在于先将滤液降温至20℃～25℃析晶2.5小时，然后再降温至0℃～5℃，搅拌析晶6小时。
7.如权利要求1所述的高纯度盐酸左布比卡因精制方法，其特征在于所述的烘干过程其特征在于在55℃～65℃温度下干燥6小时。
CN201510841517.8A 2015-11-28 2015-11-28 一种高纯度盐酸左布比卡因精制方法 Pending CN105315196A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510841517.8A CN105315196A (zh) 2015-11-28 2015-11-28 一种高纯度盐酸左布比卡因精制方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510841517.8A CN105315196A (zh) 2015-11-28 2015-11-28 一种高纯度盐酸左布比卡因精制方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105315196A true CN105315196A (zh) 2016-02-10

Family

ID=55243598

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510841517.8A Pending CN105315196A (zh) 2015-11-28 2015-11-28 一种高纯度盐酸左布比卡因精制方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105315196A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106187864A (zh) * 2016-07-11 2016-12-07 江苏天和制药有限公司 一种由盐酸布比卡因制备高纯度布比卡因碱的方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1180712A (en) * 1967-05-18 1970-02-11 Sterling Drug Inc Novel levo-1-n-butyl-2',6'-pipecoloxylidide and the Preparation Thereof
WO2001076599A1 (en) * 2000-04-06 2001-10-18 Cristália Produtos Químicos Farmacéuticos Ltda. Process of making racemic bupivacaine's enantiomers, levobupivacaine's pharmaceutical compositions, levobupivacaine's pharmaceutical compositions formulated on its free base form or its pharmaceutical acceptable salts and use of levobupivacaine's pharmaceutical compositions formulated on its free base form
US20050065345A1 (en) * 2001-09-10 2005-03-24 Toshio Tsuchida Method for producing pipecolamide derivative
KR100844336B1 (ko) * 2007-01-16 2008-07-07 하나제약 주식회사 레보부피바카인 및 이의 염산염의 신규한 제조방법
CN101613313A (zh) * 2009-08-07 2009-12-30 珠海润都民彤制药有限公司 布比卡因光学异构体的拆分
WO2014009964A1 (en) * 2012-07-11 2014-01-16 Neon Laboratories Limited Process for enantiomeric enrichment of 2 ', 6 ' - pipecoloxylidide
CN103524400A (zh) * 2013-10-24 2014-01-22 宜昌人福药业有限责任公司 一种n-(2’,6’-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺类局麻药的纯化方法

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1180712A (en) * 1967-05-18 1970-02-11 Sterling Drug Inc Novel levo-1-n-butyl-2',6'-pipecoloxylidide and the Preparation Thereof
WO2001076599A1 (en) * 2000-04-06 2001-10-18 Cristália Produtos Químicos Farmacéuticos Ltda. Process of making racemic bupivacaine's enantiomers, levobupivacaine's pharmaceutical compositions, levobupivacaine's pharmaceutical compositions formulated on its free base form or its pharmaceutical acceptable salts and use of levobupivacaine's pharmaceutical compositions formulated on its free base form
US20050065345A1 (en) * 2001-09-10 2005-03-24 Toshio Tsuchida Method for producing pipecolamide derivative
KR100844336B1 (ko) * 2007-01-16 2008-07-07 하나제약 주식회사 레보부피바카인 및 이의 염산염의 신규한 제조방법
CN101613313A (zh) * 2009-08-07 2009-12-30 珠海润都民彤制药有限公司 布比卡因光学异构体的拆分
WO2014009964A1 (en) * 2012-07-11 2014-01-16 Neon Laboratories Limited Process for enantiomeric enrichment of 2 ', 6 ' - pipecoloxylidide
CN103524400A (zh) * 2013-10-24 2014-01-22 宜昌人福药业有限责任公司 一种n-(2’,6’-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺类局麻药的纯化方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
于文国，等: "《生化分离技术第二版》", 30 June 2010, 化学工业出版社 *
宗在伟，等: "盐酸左布比卡因的合成", 《齐鲁药事》 *
高绍康主编: "《大学基础化学实验》", 30 April 2007, 福建科学技术出版社 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106187864A (zh) * 2016-07-11 2016-12-07 江苏天和制药有限公司 一种由盐酸布比卡因制备高纯度布比卡因碱的方法
CN106187864B (zh) * 2016-07-11 2018-11-23 江苏天和制药有限公司 一种由盐酸布比卡因制备高纯度布比卡因碱的方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2016107289A1 (zh) 制备索非布韦晶型6的方法
CN105061328A (zh) 一种奥拉帕尼的精制方法
CN109020881A (zh) 一种阿帕替尼的制备方法
CN106336396A (zh) 一种苯甲酸阿格列汀的制备方法
CN106905319B (zh) 取代苯磺酰苦参丁烷或其盐酸盐的制备方法
CN105315196A (zh) 一种高纯度盐酸左布比卡因精制方法
CN103724296B (zh) 芳基取代的哌嗪羰基衍生物及其制备方法和应用
CN104364248B (zh) 甲磺酸氟马替尼晶型及其制备方法和用途
CN102584693B (zh) 一种高纯度2-氯-3-氨基吡啶盐酸盐的制备方法
CN108558759A (zh) 一锅法制备塞来昔布的方法
CN102320954B (zh) 一种制备布洛芬大晶型的方法
CN108218791A (zh) 一种一锅法制备洛匹那韦的方法
WO2015123998A1 (zh) 一种维达列汀的合成方法
CN101787027B (zh) 高纯度cbz-伐昔洛韦的制备方法
CN106565552A (zh) 贝利司他结晶体及其制备方法
CN102030671B (zh) 医药级美法仑及其盐酸一盐、二盐的制备方法
CN104116728B (zh) 一种由异羟肟酸类化合物和维生素a酸类化合物组成的药物组合物及其应用
CN107936045B (zh) 一种高纯度氟比洛芬已知杂质的制备方法
CN106187864B (zh) 一种由盐酸布比卡因制备高纯度布比卡因碱的方法
CN105585520A (zh) 盐酸左布比卡因a晶型及其制备方法
CN108409657B (zh) 高纯高乌甲素及其制备方法
CN105712890A (zh) 一种维格列汀中间体3-氨基-1-金刚烷醇的纯化工艺
CN104016930B (zh) 一种吉非替尼的精制方法
CN111454218A (zh) 一种2,4,5-取代嘧啶类化合物及其制备方法和应用
CN104650048B (zh) 一种奥美沙坦酯缩合物的纯化方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20160210

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication