CN104016930B

CN104016930B - 一种吉非替尼的精制方法

Info

Publication number: CN104016930B
Application number: CN201410241638.4A
Authority: CN
Inventors: 叶连宝; 秦凌浩; 胡巧红; 冯冰虹; 王晓明; 罗娇艳; 古金华; 吴杰宇
Original assignee: Guangdong Pharmaceutical University
Current assignee: Anhui Haikang Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2014-06-03
Filing date: 2014-06-03
Publication date: 2015-11-11
Anticipated expiration: 2034-06-03
Also published as: CN104016930A

Abstract

本发明公开一种吉非替尼的精制方法。该方法，包括步骤如下：将吉非替尼粗品加入到摩尔浓度为0.5~10mol/L的酸溶液中加热至小于90℃；再加入C1~C5的醇，使吉非替尼粗品溶解，用无机碱液调节溶液的pH至7以上，冷却，过滤干燥，得到精制后的吉非替尼。该方法操作简单，环境友好，能达到出人意料的除杂效果，经所述方法精制的吉非替尼精品纯度在99.9%以上，最大单杂小于0.05%，总杂小于0.1%；本发明所述方法溶剂使用量少，成本低，对不同合成路径获得的吉非替尼粗品中所含杂质均能有效去除，具有普遍适用性。

Description

一种吉非替尼的精制方法

技术领域

本发明涉及药物的精制技术领域，具体涉及一种酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼的精制方法。

背景技术

吉非替尼，化学名为N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺，英文名Gefitinib，结构式如下：

商品名易瑞沙，是阿斯利康公司研发的一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，其作用机制主要是通过抑制EGFR自身磷酸化而阻滞传导，抑制肿瘤细胞的增殖，实现靶向治疗，有良好的耐受性。英国曾尼卡有限公司（阿斯利康前身之一）在CN1182421A中披露了吉非替尼的结构、制备方法和制药用途。US577059、WO2005070909、CN102584720、CN103319422A、CN101148439A等文献记载了吉非替尼的合成及精制方法，但所有这些专利中记载的方法存在工艺稳定性低、析晶不彻底、溶剂回收困难等缺点，不适用于大规模生产。现有技术中还有报道将吉非替尼粗品加入乙醇中回流溶解，降温干燥，获得纯度大于99.9%的精制吉非替尼。但是该方法需要使用大量的乙醇，溶剂使用量大，一旦发生泄漏，十分危险。现有的部分精制方法虽然能得到高纯度的产品，且精制收率能达到90%以上，但其在精制步骤中采用了苯、甲苯、DMF、叔丁基甲醚试剂，溶剂残留不合药典要求。而对于吉非替尼这种用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌的一线、二线和三线治疗的药物，使用量较大，价格相对昂贵，药物的安全性和精制过程中得率非常重要，因此提供一种安全的，操作方便的，制备精制收率大于90%、纯度在99.9%以上、最大单杂小于0.05%、总杂小于0.1%的高纯的吉非替尼的方法具有非常重要的工业应用价值。

发明内容

本发明的发明目的是克服现有技术的不足，特别是目前市场上的吉非替尼原料副产物较多、产品质量不高的问题，本发明提供一种吉非替尼的精制方法，该方法溶剂使用量少，操作简单，可以得到纯度在99.9%以上、最大单杂小于0.05%、总杂小于0.1%的吉非替尼精品。

本发明的上述目的通过如下技术方案予以实现：

一种吉非替尼的精制方法，包括步骤如下：

S1.将吉非替尼粗品加入到摩尔浓度为0.5~10mol/L的酸溶液中加热至小于90℃；

S2.往S1.的体系中加入C1~C5的醇，使吉非替尼粗品溶解，用无机碱液调节溶液的pH至7以上，冷却，过滤干燥，得到精制后的吉非替尼；所加入的醇的体积小于S1.所得溶液的体积。

发明人发现，仅仅把吉非替尼粗品加入酸溶液中，较难发生溶解，原因是吉非替尼在酸溶液中的溶解度较低，因此必须进行加热，发明人反复尝试发现，要把吉非替尼粗品完全溶解于酸溶液中，一般加热需要在91℃以上，但是发明人同时发现，当加热的温度超过90℃，体系中会有新的杂质产生，增加了精制的难度。发明人意外地发现，当在体系中加入少量的低级醇，可以提高吉非替尼粗品在酸溶液中的溶解性能，一方面可以减少溶解吉非替尼粗品所需要的溶液体积，另一方面，可以降低溶解样品所需的温度，在70~85℃的范围内即能实现吉非替尼的溶解。在完全溶解后，再用碱液中和，过滤后，即能获得纯度在99.9%以上、最大单杂小于0.05%、总杂小于0.1%的吉非替尼精品。

如果酸的浓度过高，在加热时会对吉非替尼的结构带来影响，从而导致产品分解产生新的杂质。

本发明所述的精制方法，对市售的吉非替尼粗品能进行有效的纯化，并不受吉非替尼粗品的制备方法影响。

作为一种可选方案，在步骤S2.后还包括如下步骤：

S3.将步骤S2.所得精制后的吉非替尼加入无水乙醇或无水甲醇中，加热回流，加入活性炭，趁热过滤，滤液冷却至室温，过滤得吉非替尼晶体。

由于通过步骤S2制得的吉非替尼精制品中有部分是吉非替尼的水合物，通过步骤S3可以使得制得的吉非替尼的晶型为药用的formⅠ，现有技术也有与其接近的报道。

优选地，S1.中所述酸溶液为盐酸、醋酸或硫酸中任意一种或几种的溶液。

优选地，S1.中所述酸溶液为盐酸或醋酸溶液。

优选地，S1.中加热的温度为70~85℃。

优选地，S1.中吉非替尼粗品与酸溶液的重量体积比为1g：1～40ml。例如1g的固体加入40ml的溶液，二者的质量体积比为1g:40ml，其他类同。

优选地，S1.中吉非替尼粗品与酸溶液的重量体积比为1g：3～10ml。

优选地，S2.中所述C1~C5的醇为甲醇、乙醇或异丙醇的水溶液。

优选地，S2.中所述C1~C5的醇为体积分数为75~95%的甲醇、乙醇或异丙醇的水溶液。

优选地，S2.中所述C1~C5的醇为乙醇水溶液。

优选地，S2.中所述醇的体积为S1.所得溶液体积的20%～50%。

优选地，S2.中所述无机碱液为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或氢氧化钠的水溶液。

优选地，S2.中所述无机碱液为饱和碳酸氢钠或饱和碳酸氢钾溶液。

优选地，S2.中溶液的pH用无机碱液调节至7～11。

优选地，S2.中溶液的pH用无机碱液调节至8～10。

优选地，S3.中，所添加的无水甲醇或无水乙醇体积与固体重量的体积重量比为10～20ml:1g。

优选地，S3.中，所添加的无水甲醇或无水乙醇体积与固体重量的体积重量比为15～18ml:1g。

步骤S2.得到的精制后的吉非替尼纯度的HPLC检测，纯度为大于99.9%，最大单杂小于0.05%%，总杂小于0.1%。

优选地，对精制后的吉非替尼纯度的HPLC检测，采用面积归一化法。

本发明使用的原料吉非替尼粗品可以是市售的吉非替尼粗品或按现有技术如CN103012290A,CN102863394A,CN1733738，WO2004024703记载的方法制备的吉非替尼粗品。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

本发明所述的精制方法操作简单，环境友好，能达到出人意料的除杂效果，经所述方法精制的吉非替尼精品纯度在99.9%以上，最大单杂小于0.05%，总杂小于0.1%；本发明所述方法溶剂使用量少，成本低，对不同合成路径获得的吉非替尼粗品中所含杂质均能有效去除，具有普遍适用性。

附图说明

图1为实施例1市售吉非替尼粗品的HPLC色谱图；

图2为实施例3根据现有方法合成的吉非替尼粗品HPLC色谱图；

图3为吉非替尼原研片剂的HPLC色谱图；

图4为实施例1精制方法获得的吉非替尼HPLC色谱图；

图5为实施例2精制方法获得的吉非替尼HPLC色谱图；

图6为实施例3精制方法获得的吉非替尼HPLC色谱图；

图7为实施例4精制方法获得的吉非替尼HPLC色谱图。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步的解释说明，但具体实施例并不对本发明作任何限定。除非特别说明，实施例中所涉及的试剂、方法均为本领域常用的试剂和方法。

一般实验条件：

核磁共振氢谱及碳谱于VarianINOVA500NB仪器上获得（氘代DMSO、氘代氯仿、氘代甲醇等为溶剂，TMS为内标）。质谱由液相色谱-质谱联用仪获得（采用ESI或APCI离子源ZQ4000，美国Waters公司）。紫外光谱由日本日立公司的UV-3010紫外分光光度计测得。红外光谱使用NICOLET6700红外光谱分析仪（KBr压片）。高效液相色谱使用Waters2695ZORBAX高效液相色谱仪（Bx-C₈5μ150×4.6mm色谱柱）。熔点的测定使用Electrothermal数字式熔点仪IA9100，并且未校正。

除非特别指出，溶剂一般不经干燥，而直接使用供应商的产品或经过分子筛干燥。无水溶剂直接使用供应商（例如Sigma-Aldrich）的产品或经CaH或金属钠蒸出。

实施例1~2中所述原料市售吉非替尼化工品（南京齐可医药科技有限公司），HPLC检测纯度为99.53%，最大单杂为0.32%，总杂为0.47%。

实施例3~4中所述的原料为按照现有技术CN103012290A、CN102863394A记载的方法制备的吉非替尼粗品，纯度为99.40，最大单杂为0.42%，总杂为0.47%。

实施例1

将吉非替尼粗品50g加入到反应瓶中，加入1000ml的稀盐酸溶液（配制：1ml浓盐酸加入到10ml水中）升温到80℃，搅拌15min，缓缓加入约250ml95%乙醇使溶解，搅拌30min，用碳酸氢钠溶液调pH=8~9，冷却室温，冰浴降温4小时，抽滤，干燥，得固体48g，收率96%。纯度99.94%，最大单杂0.015%，总杂0.06%。

实施例2

将吉非替尼粗品50g加入到反应瓶中，加入1000ml的稀盐酸溶液（配制：1ml浓盐酸加入到10ml水中）升温到70℃，搅拌15min，缓缓加入约300ml75%乙醇使溶解，搅拌30min，用碳酸氢钠溶液调pH=9~10，冷却室温，冰浴降温4小时，抽滤，干燥，得固体47g，收率94%。纯度99.97%，最大单杂0.01%，总杂0.03%。

实施例3

将吉非替尼粗品50g加入到反应瓶中，加入1000ml的稀盐酸溶液升温到80℃，搅拌15min，缓缓加入约300ml95%甲醇使溶解，搅拌30min，用碳酸氢钠溶液调pH=8~9，冷却室温，冰浴降温4小时，抽滤，干燥，得固体47.6g；收率95.2%。纯度99.91%，最大单杂0.014%，总杂0.09%。

实施例4

将吉非替尼粗品50g加入到反应瓶中，加入1000ml的稀醋酸溶液升温到80℃，搅拌15min，缓缓加入约300ml95%甲醇使溶解，搅拌30min，用碳酸氢钠溶液调pH=9~10，冷却室温，冰浴降温4小时，抽滤，干燥，得固体48g；收率96%。纯度99.94%，最大单杂0.015%，总杂0.06%。

实施例5

将吉非替尼粗品50g加入到反应瓶中，加入1000ml的稀醋酸溶液升温到80℃，搅拌15min，缓缓加入约300ml95%甲醇使溶解，搅拌30min，用碳酸氢钠溶液调pH=9~10，冷却室温，冰浴降温4小时，抽滤，干燥，得固体48g；把固体再次加入到反应瓶中，加入750ml无水甲醇，回流，加入3g活性炭搅拌30min，趁热抽滤，冷却至室温，冰浴3小时，抽滤，得白色固体，于45℃度真空干燥箱，吉非替尼精品45.3g。收率90.6%。纯度99.98%，最大单杂0.005%，总杂0.02%。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种吉非替尼的精制方法，其特征在于，包括步骤如下：

S2.往S1.的体系中加入C1~C5的醇，使吉非替尼粗品溶解，用无机碱液调节溶液的pH至7以上，冷却，过滤干燥，得到精制后的吉非替尼；所加入的醇的体积小于S1.所得溶液的体积；

S1.中所述酸溶液为盐酸、醋酸或硫酸中任意一种或几种的溶液；

S1.中吉非替尼粗品与酸溶液的重量体积比为1g：1～40ml；

S2.中所述醇为体积分数为75~95%的甲醇、乙醇或异丙醇的水溶液；

S2.中所述醇的体积为S1.所得溶液体积的20%～50%；

S2.中所述无机碱液为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或氢氧化钠的水溶液；

S2.中溶液的pH用无机碱液调节至7～11。

2.根据权利要求1所述吉非替尼的精制方法，其特征在于，还包括如下步骤：

3.根据权利要求2所述的吉非替尼的精制方法，其特征在于，S3.中，所添加的无水甲醇或无水乙醇体积与固体重量的体积重量比为10～20ml:1g。

4.根据权利要求1或2所述的吉非替尼的精制方法，其特征在于，步骤S2.得到的精制后的吉非替尼HPLC检测纯度为大于99.9%，最大单杂小于0.05%，总杂小于0.1%。