CN103724296B - 芳基取代的哌嗪羰基衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

芳基取代的哌嗪羰基衍生物及其制备方法和应用，该化合物是具有通式（Ⅰ）结构化合物的游离碱或盐：所说的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、乳酸盐或甲磺酸盐中的一种；其中，Ar独立地代表芳基、取代杂环或取代芳基；R1独立地代表“-O-CH2-”或“-CH=CH-”；R2和R3相同或不同，各自独立地代表H、卤素、烃基、卤素取代的烃基、硝基、氨基、腈基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、杂环烷氧基、芳基、取代杂环或取代芳基。芳基取代的哌嗪羰基衍生物在制备缺血性脑卒中治疗药物中的应用。

Description

芳基取代的哌嗪羰基衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于制药领域，涉及一种取代的芳基取代的哌嗪羰基衍生物及其制备方法，以及该衍生物在制备脑神经保护剂中的用途。
背景技术
脑卒中是当今致死率和致残率最高的疾病之一，其中近80%的脑卒中属于缺血性脑卒中。脑卒中发生后脑细胞的存亡取决于神经元细胞受损害的程度，也就是取决于为细胞提供氧气和营养的大脑血流量减少的程度。缺血性脑卒中发生时，缺血核心部位的脑血流严重减少，在60-90min后脑组织发生不可逆损伤；而核心部位外围的局部缺血性半影，大脑血流量相对减少，但细胞代谢异常增高，在缺血发生后的数小时内，缺血区域内异常电活动和代谢紊乱形成一个链式反应，称之为“缺血瀑布”，瀑布效应的结局是缺血核心不断扩展、半影逐渐消失，这个过程就是脑卒中治疗的时间窗。
国外从二十世纪九十年代开始提出缺血性脑卒中的神经保护治疗，在随后的十年里有了迅猛的发展。神经保护的目标是干预缺血性半影发生的病理生化级联反应，挽救尚具活力的脑组织，防止或延迟细胞死亡。目前神经保护剂种类和作用机制繁多，如电压依赖性钙通道阻滞剂、谷氨酸受体拮抗剂、抗氧化剂、自由基清除剂、一氧化氮合酶抑制剂等药物，已经成为脑卒中治疗的研究热点。
发明内容
解决的技术问题：本发明需要解决的技术问题之一是公开一种具有具有医用价值的芳基取代的哌嗪羰基衍生物。
本发明需要解决的技术问题之二是公开上述芳基取代的哌嗪羰基衍生物作为脑神经保护剂在缺血性脑卒中治疗中的应用，以克服现有技术存在的诱发出血、难以透过血脑屏障、口服生物利用度差、选择性低和神经行为毒性大等缺陷。
技术方案：
芳基取代的哌嗪羰基衍生物，该化合物是具有通式（Ⅰ）结构化合物的游离碱或盐：
所说的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、乳酸盐或甲磺酸盐中的一种；
R1独立地代表“-O-CH2-”或“-CH=CH-”；
R2和R3相同或不同，各自独立地代表H、卤素、烃基、卤素取代的烃基、硝基、氨基、腈基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、杂环烷氧基、芳基、取代杂环或取代芳基。
R1为“-O-CH2-”，R2和R3相同或不同，各自独立地代表H、卤素、烃基、卤素取代的烃基、硝基、氨基、腈基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、杂环烷氧基、芳基、取代杂环或取代芳基，化合物具有通式（Ⅱ）结构：
R1为“-CH=CH-”，R2为H，R3代表H、卤素、烃基、卤素取代的烃基、硝基、氨基、腈基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、杂环烷氧基、芳基、取代杂环或取代芳基，化合物具有通式（Ⅲ）结构：
所述R2、R3代表的芳基或芳烷氧基中的芳基，为苯、联苯或萘，或者为F、Cl、Br、I、C1～10烷基、C1～10烷氧基、硝基或氨基取代的苯、联苯或萘。
所述R2、R3代表的烃基指具有1-10个碳原子的直链或支链的烷基，或2-10个碳原子的直链或支链的烯基，或3-10个碳原子的直链或支链的环烷基；所述烷氧基、芳烷氧基或杂环烷氧基中的烷基指具有1-10个碳原子的直链或支链的烷基；上述烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基或癸基；上述烯基是乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基或癸烯基；上述环烷基是环丙基、环丁基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基。
所述R2、R3代表的取代杂环或杂环烷氧基中的杂环基指含有从氧、氮、硫原子中任选的一个或一个以上的杂原子的饱和杂环或芳香杂环。
所述R2、R3代表的卤素为F、Cl、Br或I。
所述R2、R3中取代芳基，其取代基是卤素、硝基、氨基、羟基、醚基、羧基、酯基和酰胺基。
所述氨基为NH2、R8NH或R9R10N；其中R8、R9或R10为烃基，或者R9R10N为含氮原子的三元～八元杂环，所述烃基指具有1-10个碳原子的直链或支链的烷基，或2-10个碳原子的直链或支链的烯基，或3-10个碳原子的直链或支链的环烷基。
具有通式（Ⅱ）结构的化合物的制备方法，包括以下步骤：
（注：化合物Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ中的Ar、R1与R2代表的取代基与在化合物Ⅰ中上述限定相同）。
a.将取代的芳香酚49.0mmol，氯乙酸乙酯58.8mmol，乙腈60mL及碳酸钾49.0mmol加入100mL茄形瓶中，升温至回流，反应5小时后，趁热过滤，滤液旋干，如果是油状残液，即减压蒸馏；如果浓缩得固体，即用无水乙醇重结晶，得到相应取代的芳氧乙酸乙酯（Ⅳ）；
b.将取代的芳氧乙酸乙酯（Ⅳ）30.9mmol，无水哌嗪37.2mmol加入100mL的三颈瓶中，通N2，升温至110℃，回流4小时后，静置冷却，残余物加入50mL CHCl3溶解，用30mL×3饱和NaHCO3溶液洗涤后，用20mL×2水洗，浓缩有机相得到白色固体，即为取代的芳氧乙酰哌嗪（Ⅴ）；或将取代的芳氧乙酸乙酯（Ⅳ）25.7mmol，100mL无水乙醇加入到250mL的茄形瓶中，边搅拌边加入新制的10%NaOH溶液调pH至13，搅拌1小时后停止反应，减压浓缩，残余物用水溶解后，向其中滴加3mol/L HCl溶液至pH=4，有大量白色固体析出，抽滤，得白色粉末状固体，即为取代的芳氧乙酸（Ⅵ）；
c.取代的二苯甲酮0.2mol与硼氢化钠0.18mol，无水乙醇350mL加热回流2小时，加入20mL水，产生白色乳状物，浓缩得固体，加二氯甲烷280mL溶解，加入200mL水洗涤，分液，有机相蒸干得取代的二苯甲醇；取代的二苯甲醇0.02mol，无水二氯甲烷40mL，二氯亚砜0.024mol，吡啶1滴，室温搅拌4小时，浓缩所得残余物中加入无水环己烷40mL，无水哌嗪0.2mol，加热回流16小时；浓缩反应液，所得固体中加入二氯甲烷350mL，用1mol/L的NaOH溶液150mL洗涤，分液，有机相蒸干得到取代的二苯甲基哌嗪（Ⅶ）；
d.苯环上取代的甲苯0.07mol，N-溴代丁二酰亚胺0.07mol，偶氮二异丁基腈0.007mol，四氯化碳108mL加入茄形瓶中，白炽灯照射下，搅拌升温至回流反应1小时，冷却，静置，向溶液中加入环己烷108mL，振摇，抽滤，滤液蒸除溶剂，残余液中加入乙腈75mL，充分振摇后，蒸除溶剂，得相应的溴甲基取代苯（Ⅷ）；
e.将取代的芳氧乙酰哌嗪（Ⅴ）10.2mmol，溴甲基取代苯（Ⅷ）10.2mmol，三乙胺10.2mmol和乙腈50mL加入到100mL的茄形瓶中，通N2，加热至回流，反应20小时后，趁热过滤，滤液蒸除溶剂得黄色油状物，以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂，梯度洗脱，柱层析分离；或将取代的芳氧乙酸（Ⅵ）6.0mmol，无水二氯甲烷50mL及DMF2滴溶解在100mL茄形瓶中，在冰浴下滴加草酰氯9.0mmol，滴加完毕后移至室温下，反应搅拌1小时，反应液浓缩，得白色固体，用30mL无水丙酮将其溶解，将所得溶液滴入装有取代的二苯甲基哌嗪（Ⅶ）9.0mmol，无水丙酮30mL，三乙胺7.6mL的100mL茄形瓶中，室温反应16小时，过滤，滤液浓缩，以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂，梯度洗脱，柱层析分离得通式（Ⅱ）化合物。
具有通式（Ⅲ）结构的制备方法，包括以下步骤：
（注：化合物Ⅸ、Ⅹ中的Ar、R1与R2代表的取代基与在化合物Ⅰ中上述限定相同）。
a.将溴甲基取代苯（Ⅷ）26.9mmol，1-叔丁氧羰基哌嗪40.5mmol，三乙胺11.3mL及无水乙醇50mL加入到100mL的茄形瓶中，回流反应12小时后，将反应液静置于冰浴中冷却，有大量针状晶体析出，待析出充分后，抽滤，浓缩母液，加入6mol/L HCl溶液22mL，继续回流反应2小时后，静置冷却，用5mol/L NaOH溶液调节pH至12，静置分层，分液除去上层油状物，将下层浓缩，用二氯甲烷30mL溶解，抽滤，滤液浓缩，得到取代的苄基哌嗪（Ⅹ）；
b.将取代的苯丙烯酸（Ⅸ）8.2mmol，无水二氯甲烷30mL及DMF2滴溶解在100mL茄形瓶中，在冰浴下滴加草酰氯9.9mmol，滴加完毕后移至室温下，反应搅拌1小时，反应液浓缩，得白色固体，用30mL无水丙酮将其溶解，将所得溶液滴入装有取代的苄基哌嗪（Ⅹ）9.9mmol，无水丙酮30mL及三乙胺9.6mL的100mL茄形瓶中，室温反应16小时，过滤，滤液浓缩，得淡黄色油状液，以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂，梯度洗脱，柱层析得通式（Ⅲ）化合物。
芳基取代的哌嗪羰基衍生物在制备缺血性脑卒中治疗药物中的应用。
化合物1-[4-(4-溴苄基)哌嗪-1-基]-2-(2-甲基苯氧基)乙酮、1-[4-(4，4’-二氟二苯甲基)哌嗪-1-基]-2-(2-萘氧基)乙酮、1-[4-(4，4’-二氟二苯甲基)哌嗪-1-基]-2-(2-甲氧基苯氧基)乙酮、1-[4-(4，4’-二溴二苯甲基)哌嗪-1-基]-2-(2-甲氧基苯氧基)乙酮、1-[4-(4，4’-二甲基二苯甲基)哌嗪-1-基]-2-(2-甲氧基苯氧基)乙酮、1-[4-(4，4’-二溴二苯甲基)哌嗪-1-基]-2-(4-溴苯氧基)乙酮、(E)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1-[4-（4-溴苄基）哌嗪-1-基]-丙-2-烯-1-酮、(E)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1-[4-（4-乙氧基苄基）哌嗪-1-基]-丙-2-烯-1-酮、(E)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1-[4-（2-乙氧基苄基）哌嗪-1-基]-丙-2-烯-1-酮、(E)-3-(4-溴苯基)-1-[4-(4-乙氧基苄基)哌嗪-1-基]-丙-2-烯-1-酮、(E)-3-(4-溴苯基)-1-[4-(2-乙氧基苄基)哌嗪-1-基]-丙-2-烯-1-酮、(E)-3-(4-溴苯基)-1-[4-(4-溴苄基)哌嗪-1-基]-丙-2-烯-1-酮、(E)-3-(4-氯苯基)-1-[4-(4-乙氧基苄基)哌嗪-1-基]-丙-2-烯-1-酮或(E)-3-(4-氯苯基)-1-[4-(2-乙氧基苄基)哌嗪-1-基]-丙-2-烯-1-酮在制备缺血性脑卒中治疗药物中的应用。
本发明涉及的通式（Ⅱ）芳基取代的哌嗪羰基衍生物的制备方法可由合成示意图1～4表示：
a.取代的芳香醛与氯乙酸乙酯缩合得到相应的取代的芳氧乙酸乙酯，然后与无水哌嗪缩合得到相应的取代的芳氧乙酰哌嗪；或进行水解得到相应的取代的芳氧乙酸（见合成示意图1）；
b.取代的甲苯在光照的条件下与N-溴代丁二酰亚胺进行自由基取代反应得到相应的溴甲基取代苯（见合成示意图2）；
c.取代的二苯甲酮经还原、卤代、取代得到取代的二苯甲基哌嗪（见合成示意图3）；
d.将取代的芳氧乙酰哌嗪与溴甲基取代苯缩合，或将取代的芳氧乙酸酰化后与取代的二苯甲基哌嗪缩合，制备了一系列新的取代的芳基取代的哌嗪羰基衍生物（见合成示意图4）。
本发明涉及的通式（Ⅲ）芳基取代的哌嗪羰基衍生物的制备方法可由合成示意图5～6表示：
a.将溴甲基取代苯与1-叔丁氧羰基哌嗪缩合后水解，得到取代的苄基哌嗪（见合成示意图5）；
b.将取代的苯丙烯酸酰化，与取代的苄基哌嗪缩合（见合成示意图6）
有益效果：
目前，脑神经保护活性筛选的动物实验按常规方法是采用两侧颈总动脉及迷走神经结扎法观察不同化合物对急性脑缺血小鼠生存时间的影响来进行抗脑缺血药物的药效学初步评价。实验数据（详见实施例76）表明：预防性给予本发明部分化合物，可明显延长急性脑缺血小鼠的生存时间，具有一定的抗脑缺血神经保护作用。
附图说明
图1为合成示意图1；
图2为合成示意图2；
图3为合成示意图3；
图4为合成示意图4；
图5为合成示意图5；
图6为合成示意图6。
具体实施方式
下面的实施例可使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1 2-甲基苯氧乙酸乙酯
将2-甲基苯酚（5.3g，0.0490mol），氯乙酸乙酯（6.3mL，0.0588mol），乙腈（30mL）以及碳酸钾（6.8g，0.0490mol）加入100mL茄形瓶中，升温至回流，反应5小时后，趁热过滤，滤液旋干。残液减压蒸馏，收取102～106℃/0.08mmHg的馏分，得到6.0g澄清油状物，收率63.0%，TLC显示纯点。
实施例2 4-甲基苯氧乙酸乙酯
将4-甲基苯酚（5.3g，0.0490mol），氯乙酸乙酯（6.3mL，0.0588mol），乙腈（30mL）以及碳酸钾（6.8g，0.0490mol）加入100mL茄形瓶中，升温至回流，反应5小时后，趁热过滤，滤液旋干。残液减压蒸馏，收取110～114℃/0.08mmHg的馏分，得到5.6g澄清油状物，收率58.0%，TLC显示纯点。
实施例3 2-（2-萘氧基）乙酸乙酯
将乙萘酚（7.1g，0.0490mol），氯乙酸乙酯（6.3mL，0.0588mol），乙腈（30mL）以及碳酸钾（6.8g，0.0490mol）加入100mL茄形瓶中，升温至回流，反应5小时后，趁热过滤，滤液旋干，静置冷却，油状物析成固体，用无水乙醇重结晶，得到10g淡粉色固体，收率88.5%，TLC显示纯点。
实施例4 2-甲氧基苯氧乙酸乙酯
将2-甲氧基苯酚（5.3g，0.0490mol），氯乙酸乙酯（6.3mL，0.0588mol），乙腈（30mL）以及碳酸钾（6.8g，0.0490mol）加入100mL茄形瓶中，升温至回流，反应5小时后，趁热过滤，滤液旋干。残液减压蒸馏，收取120～122℃/0.08mmHg的馏分，得到8.2g澄清油状物，收率79.6%，TLC显示纯点。
实施例5 4-甲氧基苯氧乙酸乙酯
将4-甲氧基苯酚（5.3g，0.0490mol），氯乙酸乙酯（6.3mL，0.0588mol），乙腈（30mL）以及碳酸钾（6.8g，0.0490mol）加入100mL茄形瓶中，升温至回流，反应5小时后，趁热过滤，滤液旋干。残液减压蒸馏，收取124～126℃/0.08mmHg的馏分，得到7.3g澄清油状物，收率71.4%，TLC显示纯点。
实施例6 4-溴苯氧乙酸乙酯
将4-溴苯酚（6.0g，0.0347mol），氯乙酸乙酯（7.4mL，0.0694mol），乙腈（30mL）以及碳酸钾（4.8g，0.0347mol）加入100mL茄形瓶中，升温至回流，反应5小时后，趁热过滤，滤液旋干。冷却静置，用无水乙醇重结晶，得白色固体9g，收率100%，TLC显示纯点。
实施例7 4-氯苯氧乙酸乙酯
将4-氯苯酚（10.0g，0.0778mol），氯乙酸乙酯（16.6mL，0.1556mol），乙腈（75mL）以及碳酸钾（10.8g，0.0778mol）加入250mL茄形瓶中，升温至回流，反应5小时后，趁热过滤，滤液旋干。冷却静置，用无水乙醇重结晶，得白色固体16.7g，收率100%，TLC显示纯点。
实施例8 1-[2-（2-甲基苯氧基）乙酰基]哌嗪
将2-甲基苯氧乙酸乙酯（6.0g，0.0309mol），无水哌嗪（3.2g，0.0372mol）加入100mL的三颈瓶中，通N2，升温至110℃，回流4小时后，静置冷却。残余物加入50mL CHCl3溶解，用30mL×3饱和NaHCO3溶液洗涤后，用20mL×2水洗。浓缩有机相得7g白色固体，TLC显示不纯，以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂，梯度洗脱，柱层析得白色固体3.4g，收率47.0%，TLC显示纯点。
实施例9 1-[2-（4-甲基苯氧基）乙酰基]哌嗪
将4-甲基苯氧乙酸乙酯（4.8g，0.0247mol），无水哌嗪（2.6g，0.0297mol）加入100mL的三颈瓶中，通N2，升温至110℃，回流4小时后，静置冷却，得淡黄色膏状物。将膏状物溶于50mL CHCl3中，用30mL×3饱和NaHCO3溶液洗涤后，用20mL×2水洗。浓缩有机相得8g白色固体，TLC显示不纯，但该杂质不影响下一步操作，直接进行下一步反应。
实施例10 1-[2-（2-萘氧基）乙酰基]哌嗪
将2-（2-萘氧基）乙酸乙酯（5.0g，0.0217mol），无水哌嗪（2.3g，0.0261mol）加入100mL的三颈瓶中，通N2，升温至110℃，回流4小时后，静置冷却，得棕色膏状物。将膏状物溶于50mL CHCl3中，用30mL×3饱和NaHCO3溶液洗涤后，用20mL×2水洗。浓缩有机相得棕色固体，用无水乙醇重结晶两次，得淡粉色固体3.2g，收率54.6%，TLC显示纯点。
实施例11 1-[2-（2-甲氧基苯氧基）乙酰基]哌嗪
将2-（2-甲氧基苯氧基）乙酸乙酯（18.0g，0.0856mol），无水哌嗪（8.9g，0.1027mol）加入100mL的三颈瓶中，通N2，升温至110℃，回流4小时后，静置冷却，得白色膏状物。将膏状物溶于150mL CHCl3中，用90mL×3饱和NaHCO3溶液洗涤后，用20mL×2水洗。浓缩有机相得白色固体，用无水乙醇重结晶两次，得白色固体16.4g，TLC显示不纯，但该杂质不影响下一步操作，直接进行下一步反应。
实施例12 1-[2-（4-甲氧基苯氧基）乙酰基]哌嗪
将2-（4-甲氧基苯氧基）乙酸乙酯（6.0g，0.0285mol），无水哌嗪（3.0g，0.0342mol）加入100mL的三颈瓶中，通N2，升温至110℃，回流4小时后，静置冷却，得白色膏状物。将膏状物溶于50mL CHCl3中，用30mL×3饱和NaHCO3溶液洗涤后，用20mL×2水洗。浓缩有机相得白色固体，用无水乙醇重结晶两次，得白色固体2.4g，收率33.0%，TLC显示纯点。
实施例13 1-[2-（4-溴苯氧基）乙酰基]哌嗪
将2-（4-溴苯氧基）乙酸乙酯（9.8g，0.0377mol），无水哌嗪（3.9g，0.0452mol）加入100mL的三颈瓶中，通N2，升温至110℃，回流4小时后，静置冷却，得白色膏状物。将膏状物溶于50mL CHCl3中，用30mL×3饱和NaHCO3溶液洗涤后，用20mL×2水洗。浓缩有机相得白色固体4.4g，TLC显示不纯，但该杂质不影响下一步操作，直接进行下一步反应。
实施例14 1-[2-（4-氯苯氧基）乙酰基]哌嗪
将2-（4-氯苯氧基）乙酸乙酯（16.0g，0.0745mol），无水哌嗪（7.7g，0.0894mol）加入100mL的三颈瓶中，通N2，升温至110℃，回流4小时后，静置冷却，得白色膏状物。将膏状物溶于50mL CHCl3中，用30mL×3饱和NaHCO3溶液洗涤后，用20mL×2水洗。浓缩有机相得白色固体8.7g，TLC显示不纯，但该杂质不影响下一步操作，直接进行下一步反应。
实施例15 2-甲基苯氧乙酸
将2-甲基苯氧乙酸乙酯（5g，0.0257mol），100mL无水乙醇加入到250mL的茄形瓶中，边搅拌边加入新制的10%NaOH溶液调pH至13，搅拌1小时后停止反应，减压浓缩，残余物用水溶解后，向其中滴加3mol/L HCl溶液至pH=4，有大量白色固体析出，抽滤，得白色粉末状固体，干燥后称重得3.9g，收率90.2%，TLC显示纯点。
实施例16 4-甲基苯氧乙酸
将4-甲基苯氧乙酸乙酯（5.2g，0.0267mol），100mL无水乙醇加入到250mL的茄形瓶中，边搅拌边加入新制的10%NaOH溶液调pH至13，搅拌1小时后停止反应，减压浓缩，残余物用水溶解后，向其中滴加3mol/L HCl溶液至pH=4，有大量白色固体析出，抽滤，得白色粉末状固体，干燥后称重得4.1g，收率90.1%，TLC显示纯点。
实施例17 2-萘氧基乙酸
将2-（2-萘氧基）乙酸乙酯（10g，0.0434mol），300mL无水乙醇加入到500mL的茄形瓶中，边搅拌边加入新制的10%NaOH溶液调pH至13，搅拌1小时后停止反应，减压浓缩，残余物用水溶解后，向其中滴加3mol/L HCl溶液调pH至4，有大量白色固体析出，抽滤，得白色粉末状固体，干燥后称重得7.9g，收率86.8%，TLC显示纯点。
实施例18 2-甲氧基苯氧乙酸
将2-甲氧基苯氧乙酸乙酯（24g，0.1142mol），400mL无水乙醇加入到500mL的茄形瓶中，边搅拌边加入新制的10%NaOH溶液调pH至13，搅拌1小时后停止反应，减压浓缩，残余物用水溶解后，向其中滴加3mol/L HCl溶液调pH至4，有大量白色固体析出，抽滤，得白色粉末状固体，干燥后称重得11.8g，收率80.1%，TLC显示纯点。
实施例19 4-甲氧基苯氧乙酸
将4-甲氧基苯氧乙酸乙酯（10.8g，0.5137mol），200mL无水乙醇加入到500mL的茄形瓶中，边搅拌边加入新制的10%NaOH溶液调pH至13，搅拌1小时后停止反应，减压浓缩，残余物用水溶解后，向其中滴加3mol/L HCl溶液调pH至4，有大量白色固体析出，抽滤，得白色粉末状固体，干燥后称重得6.2g，收率65.7%，TLC显示纯点。
实施例20 4-溴苯氧乙酸
将2-（4-溴苯氧基）乙酸乙酯（9.0g，0.0347mol），120mL无水乙醇加入到250mL的茄形瓶中，边搅拌边加入新制的10%NaOH溶液调pH至13，搅拌1小时后停止反应，减压浓缩，残余物用水溶解后，向其中滴加3mol/L HCl溶液调pH至4，有大量白色固体析出，抽滤，得白色粉末状固体，干燥后称重得6.1g，收率82.1%，TLC显示纯点。
实施例21 4-氯苯氧乙酸
将2-（4-氯苯氧基）乙酸乙酯（16.7g，0.0778mol），250mL无水乙醇加入到500mL的茄形瓶中，边搅拌边加入新制的10%NaOH溶液调pH至13，搅拌1小时后停止反应，减压浓缩，残余物用水溶解后，向其中滴加3mol/L HCl溶液调pH至4，有大量白色固体析出，抽滤，得白色粉末状固体，干燥后称重得13.1g，收率90.0%，TLC显示纯点。
实施例22 1-溴甲基-2-乙氧基苯
将邻甲酚（10.8g，0.10mol），水（60mL）加入三颈瓶中，搅拌升温至60℃。加入四丁基溴化铵（2.6g，0.008mol），用20%wt氢氧化钠溶液（20mL）调pH=13，继续搅拌至邻甲酚全部溶解并呈澄清液，升温至回流。在不断搅拌的情况下滴加硫酸二乙酯（16mL，0.10mol），约30分钟滴完，滴完后补加20%wt氢氧化钠溶液（5mL），反应液呈碱性。回流反应14小时，静置，冷却，反应液分层。分液，有机层加入30mL甲苯，用30mL5%wt的氢氧化钠溶液洗涤三次，再用30mL水洗涤三次，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液浓缩，得淡黄色澄清油状邻甲基苯乙醚9.8g，收率72.1%，TLC显示纯点。
将上一步反应所得的产物邻甲基苯乙醚（9.8g，0.07mol），N-溴代丁二酰亚胺（12.8g，0.07mol），偶氮二异丁基腈（1.1g，0.007mol），四氯化碳（108mL）加入茄形瓶中，白炽灯照射下，搅拌升温至回流。光照回流反应1小时，静置，观察可见固体全部浮于上层。向溶液中加入108mL环己烷，振摇，抽滤，滤液蒸除溶剂，得深黄色油状液。加入75mL乙腈，充分振摇后，蒸除溶剂，得淡黄色油状液，静置冷却后得淡黄色固体15.2g，收率98.1%，TLC显示纯点。
实施例22 1-溴甲基-4-乙氧基苯
制备方法同实施例21，对甲酚（10.8g，0.10mol），水(60mL)，四丁基溴化铵（2.6g，0.008mol），20%wt氢氧化钠溶液（25mL），硫酸二乙酯（16mL，0.10mol），回流反应14小时，得淡黄色澄清油状对甲基苯乙醚8.8g，收率64.7%，TLC显示纯点。
上一步反应所得的产物对甲基苯乙醚（4g，0.03mol），N-溴代丁二酰亚胺（5.2g，0.03mol），偶氮二异丁基腈（0.44g，0.003mol），四氯化碳（45mL），光照回流反应1小时。向溶液中加入45mL环己烷，振摇，抽滤，滤液蒸除溶剂，得深黄色油状液。加入25mL乙腈，充分振摇后，蒸除溶剂，静置冷却后得淡黄色固体6g，收率96.8%，TLC显示纯点。
实施例23 2-溴甲基-苯甲酸甲酯
将邻甲基苯甲酸甲酯（15g，0.10mol），N-溴代丁二酰亚胺（18g，0.10mol），偶氮二异丁基腈（1.6g，0.001mol），四氯化碳（150mL）加入茄形瓶中，白炽灯照射下，搅拌升温至回流。光照回流反应1小时，静置，观察可见固体全部浮于上层。向溶液中加入150mL环己烷，振摇，抽滤，滤液蒸除溶剂，得深黄色油状液。加入90mL乙腈，充分振摇后，蒸除溶剂，得淡黄色油状液，静置冷却后得淡黄色固体24g，收率100%，TLC显示纯点。
实施例24 1-溴甲基-4-氯苯
制备方法同实施例23，对氯甲苯（12.7mL，0.10mol），N-溴代丁二酰亚胺（17.8g，0.10mol），偶氮二异丁基腈（1.6g，0.001mol），四氯化碳（150mL）光照回流反应1小时。得淡黄色固体19.4g，收率94.6%，TLC显示纯点。
实施例25 1-溴甲基-4-溴苯
制备方法同实施例23，对溴甲苯（13g，0.08mol），N-溴代丁二酰亚胺（13.5g，0.08mol），偶氮二异丁基腈（1.2g，0.008mol），四氯化碳（114mL）光照回流反应1小时。得淡黄色固体18.4g，收率97.0%，TLC显示纯点。
实施例26 1-[双-（4-甲氧基苯基）甲基]哌嗪
将1-[双-（4-甲氧基苯基）甲基]醇（15g，0.06mol），无水二氯甲烷（120mL）加入茄形瓶中，搅拌溶解，加入二氯亚砜（4.5mL，0.06mol），吡啶（1d），室温加干燥管搅拌4小时，TLC显示反应完全，蒸除溶剂得淡绿色油状物，直接进行下一步反应。
上一步产物用环己烷（120mL）溶解，加入无水哌嗪（51.8g，0.60mol），搅拌加热回流16小时，蒸除溶剂得类白色固体，加二氯甲烷（150mL）溶解，用1mol/L的NaOH溶液（100mL）洗涤两次，分液，有机相蒸干得淡黄白色固体18.5g。无水乙醇重结晶，得白色固体14.6g，收率76.4%，TLC显示纯点。
实施例27 1-[双-（4-甲基苯基）甲基]哌嗪
将1-[双-（4-甲基苯基）甲基]醇（8g，0.04mol），无水二氯甲烷（74mL）加入茄形瓶中，搅拌溶解，加入二氯亚砜（2.8mL，0.04mol），吡啶（1d），室温加干燥管搅拌4小时，TLC显示反应完全，蒸除溶剂得淡黄色油状物，直接进行下一步反应。
上一步产物用无水环己烷（74mL）溶解，加入无水哌嗪（19.9g，0.23mol），搅拌加热回流16小时，蒸除溶剂得类白色固体，加二氯甲烷（150mL）溶解，用1mol/L的NaOH溶液（100mL）洗涤两次，分液，有机相蒸干得淡黄色油状物8.8g，收率83.0%，TLC显示纯点。
实施例28 1-[双-（4-溴苯基）甲基]哌嗪
将1-[双-（4–溴苯基）甲基]醇（8g，0.02mol），无水二氯甲烷（74mL），加入茄形瓶中，搅拌溶解，加入二氯亚砜（1.9mL，0.02mol），吡啶（1d），室温加干燥管搅拌4小时，TLC显示反应完全，蒸除溶剂得淡黄色油状物，直接进行下一步反应。
上一步产物用无水环己烷（74mL）溶解，加入无水哌嗪（13g，0.15mol），搅拌加热回流16小时，蒸除溶剂得类白色固体，加二氯甲烷（150mL）溶解，用1mol/L的NaOH溶液（100mL）洗涤两次，分液，有机相蒸干得淡黄色固体9g，收率94.2%，TLC显示纯点。
实施例29 1-（2-乙氧基苄基）哌嗪
将邻乙氧基溴苄（5.8g，0.0269mol），1-叔丁氧羰基哌嗪（7.5g，0.0405mol），三乙胺（11.3mL）及无水乙醇（50mL）加入到100mL的茄形瓶中，回流反应12小时后，将反应液静置于冰浴中冷却，有大量针状晶体析出。待析出充分后，抽滤，浓缩母液，加入6mol/LHCl溶液（22mL），继续回流反应2小时后，静置冷却，用5mol/L NaOH溶液调节pH至12，静置分层，分液除去上层油状物，将下层浓缩，用二氯甲烷（30mL）溶解，抽滤，滤液浓缩，得淡黄色固体5g，不纯，含有部分无机盐，但不影响下一步反应，直接进行下一步。
实施例30 1-（4-乙氧基苄基）哌嗪
将对乙氧基溴苄（5.8g，0.0270mol），1-叔丁氧羰基哌嗪（7.5g，0.0405mol），三乙胺（11.3mL）及无水乙醇（50mL）加入到100mL的茄形瓶中，回流反应12小时后，将反应液静置于冰浴中冷却，有大量针状晶体析出。待析出充分后，抽滤，浓缩母液，加入6mol/LHCl溶液（22mL），继续回流反应2小时后，静置冷却，用5mol/L NaOH溶液调节pH至12，静置分层，分液除去上层油状物，将下层浓缩，用二氯甲烷（60mL）溶解，抽滤，滤液浓缩，得淡黄色固体4.8g，不纯，含有部分无机盐，但不影响下一步反应，直接进行下一步。
实施例31 1-(4-氯苄基)哌嗪
将对氯溴苄（7.8g，0.0380mol），1-叔丁氧羰基哌嗪（10.6g，0.0569mol），三乙胺（15.8mL）及无水乙醇（50mL）加入到100mL的茄形瓶中，回流反应12小时后，将反应液静置于冰浴中冷却，有大量针状晶体析出。待析出充分后，抽滤，浓缩母液，加入6mol/L HCl溶液（22mL），继续回流反应2小时后，静置冷却，用5mol/L NaOH溶液调节pH至12，静置分层，分液除去上层油状物，将下层浓缩，用二氯甲烷（40mL）溶解，抽滤，滤液浓缩，得淡黄色固体6.5g，不纯，含有部分无机盐，但不影响下一步反应，直接进行下一步。
实施例32 1-(4-溴苄基)哌嗪
将对溴溴苄（14.0g，0.0560mol），1-叔丁氧羰基哌嗪（15.6g，0.0838mol），三乙胺（23.4mL）及无水乙醇（50mL）加入到100mL的茄形瓶中，回流反应12小时后，将反应液静置于冰浴中冷却，有大量针状晶体析出。待析出充分后，抽滤，浓缩母液，加入6mol/L HCl溶液（22mL），继续回流反应2小时后，静置冷却，用5mol/L NaOH溶液调节pH至12，静置分层，分液除去上层油状物，将下层浓缩，用二氯甲烷（60mL）溶解，抽滤，滤液浓缩，得淡黄色固体10g，不纯，含有部分无机盐，但不影响下一步反应，直接进行下一步。
实施例33 2-[4-[2-(4-甲基苯氧基)乙酰基]哌嗪-1-基]甲基苯甲酸甲酯(WBWJ-1)
将1-[2-（4-甲基苯氧基）乙酰基]哌嗪（2.4g，0.0102mol），2-溴甲基-苯甲酸甲酯（2.3g，0.0102mol），三乙胺（1.6mL，0.0102mol）及50mL乙腈加入到100mL的茄形瓶中，通N2，加热至回流。反应20小时后，趁热过滤，滤液蒸除溶剂得黄色油状物，TLC显示不纯，以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂，梯度洗脱，柱层析得类白色粉末状固体1.5g，收率38.3%，m.p.92.7～94.8℃。HRMS calcd for C22H26N2O4[M+H]+383.1971,found383.1973;1HNMR(CDCl3,300MHz)δ2.281(s,3H,PhCH3);2.389～2.421(m,4H,N(CH2)2);3.523～3.578(m,4H,CON(CH2)2);3.768(s,2H,PhCH2);3.872(s,3H,COOCH3);4.632(s,2H,OCH2);6.810～7.724(m,8H,ArH);13C NMR(CDCl3,75MHz)δ20.38,29.50,29.58,42.11,45.34,51.88,52.50,52.92,60.14,67.76,114.37,127.11,129.71,129.80,129.93,130.77,131.03,131.41,138.65,155.68,166.47,168.92。
实施例34 2-[4-[2-（2-萘氧基）乙酰基]哌嗪-1-基]甲基苯甲酸甲酯（WBWJ-2）
将1-[2-（2-萘氧基）乙酰基]哌嗪（2.6g，0.0095mol），2-溴甲基-苯甲酸甲酯（2.2g，0.0095mol），三乙胺（1.3mL，0.0095mol）及50mL乙腈加入到100mL的茄形瓶中，通N2，加热至回流。反应20小时后，趁热过滤，滤液蒸除溶剂得黄色固体，TLC显示不纯，以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂，梯度洗脱，柱层析得淡黄色粉末状固体2.2g，收率55.3%，m.p.99.1～100.9℃。HRMS calcd for C25H26N2O4[M+H]+419.1971,found419.1970;1HNMR(CDCl3,300MHz)δ2.397～2.447(m,4H,N(CH2)2);3.554～3.621(m,4H,CON(CH2)2);3.768(s,2H,PhCH2);3.868(s,3H,COOCH3);4.786(s,2H,OCH2);7.159～7.184(m,11H,ArH);13CNMR(CDCl3,75MHz)δ29.64,42.23,45.48,51.94,52.55,52.98,60.18,67.70,107.26,118.35,124.01,126.46,126.94,127.17,127.57,129.30,129.64,129.77,129.85,131.08,131.45,134.29,138.66,155.71,166.22,158.98。
实施例35 1-[4-(2-乙氧基苄基)哌嗪-1-基]-2-(2-萘氧基)乙酮（WBWJ-3）
将1-[2-（2-萘氧基）乙酰基]哌嗪（2.0g，0.0074mol），2-乙氧基溴苄（1.6g，0.0074mol），三乙胺（1.0mL，0.0074mol）及40mL乙腈加入到100mL的茄形瓶中，通N2，加热至回流。反应20小时后，趁热过滤，滤液蒸除溶剂得棕色固体，TLC显示不纯，以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂，梯度洗脱，柱层析得棕色块状固体3.0g，收率44.3%，m.p.78.0～80.0℃。HRMS calcd for C25H28N2O3[M+H]+405.2178,found405.2181;1H NMR(CDCl3,500MHz)δ1.369～1.397(t,3H,CH2(CH3),J=7Hz);2.498～2.526(m,4H,N(CH2)2);3.590(s,2H,PhCH2);3.628～3.661(m,4H,CON(CH2)2);3.989～4.031(q,2H,O(CH2)CH3,J=7Hz);4.781(s,2H,OCH2);6.826～7.765(m,11H,ArH);13C NMR(CDCl3,75MHz)δ14.87,29.64,42.21,45.45,52.48,52.99,55.74,63.63,67.70,107.31,111.54,118.37,120.21,123.99,125.53,126.44,126.94,127.57,128.26,129.31,129.61,130.55,134.31,155.76,157.20,166.16。
实施例36 1-[4-(4-溴苄基)哌嗪-1-基]-2-(2-甲基苯氧基)乙酮（WBWJ-4）
将1-[2-（2-甲基苯氧基）乙酰基]哌嗪（3.4g，0.0145mol），4-溴溴苄（3.6g，0.0145mol），三乙胺（2.0mL，0.0145mol）及70mL乙腈加入到100mL的茄形瓶中，加入一小勺锌粉，搅拌加热至回流。反应20小时后，趁热过滤，滤液蒸除溶剂得黄色油状物，TLC显示不纯，以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂，梯度洗脱，柱层析得白色粉末状固体2.4g，收率41.0%，m.p.83.0～85.1℃。HRMS calcd for C20H23BrN2O2[M+H]+403.1021,found403.1025;1HNMR(CDCl3,300MHz)δ2.231(s,3H,PhCH3);2.406(bs,4H,N(CH2)2);3.442(s,2H,PhCH2);3.624(m,4H,CON(CH2)2);4.680(s,2H,OCH2);6.825～7.447(m,8H,ArH);13C NMR(CDCl3,75MHz)δ16.23,42.06,45.35,52.61,53.11,62.02,67.98,111.03,121.31,126.60,126.97,130.67,130.92,131.49,155.92,166.60。
实施例37 2-[4-[2-（2-甲基苯氧基）乙酰基]哌嗪-1-基]甲基苯甲酸甲酯（WBWJ-5）
将1-[2-（2-甲基苯氧基）乙酰基]哌嗪（4.0g，0.0170mol），2-溴甲基苯甲酸甲酯（3.9g，0.0170mol），三乙胺（2.4mL，0.0170mol）及90mL乙腈加入到250mL的茄形瓶中，加入一小勺锌粉，搅拌加热至回流。反应20小时后，趁热过滤，滤液蒸除溶剂得黄色固体，TLC显示不纯，以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂，梯度洗脱，柱层析得纯白色粉末状固体4.7g，收率72.5%，m.p.136.4～138.5℃。HRMS calcd for C22H26N2O4[M+H]+383.1971,found383.1975;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ2.229(s,3H,PhCH3);2.393～2.421(m,4H,N(CH2)2);3.542～3.607(m,4H,CON(CH2)2);3.768(s,2H,PhCH2);3.871(s,3H,COOCH3);4.671(s,2H,OCH2);6.813～7.721(m,8H,ArH);13C NMR(CDCl3,75MHz)δ16.23,42.24,45.52,51.96,52.62,53.10,60.23,67.96,111.03,121.27,126.63,126.95,127.19,129.84,129.88,130.90,131.14,131.48,138.78,155.95,166.56。
实施例38 1-[4-(4-乙氧基苄基)哌嗪-1-基]-2-(2-甲基苯氧基)乙酮（WBWJ-6）
将1-[2-（2-甲基苯氧基）乙酰基]哌嗪（1.4g，0.006mol），4-乙氧基溴苄（1.3g，0.006mol），三乙胺（0.8mL，0.006mol）及50mL乙腈加入到100mL的茄形瓶中，加入一小勺锌粉，搅拌加热至回流。反应20小时后，趁热过滤，滤液蒸除溶剂得黄色固体，TLC显示不纯，以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂，梯度洗脱，柱层析得类白色粉末状固体1.5g，收率67.8%，m.p.77.3～80.2℃。HRMS calcd for C22H28N2O3[M+H]+369.2178,found369.2176;1HNMR(CDCl3,500MHz)δ1.383～1.411(t,3H,CH2(CH3),J=7Hz);2.226(s,3H,Ph-CH3);2.391～2.410(m,4H,N(CH2)2);3.426(s,2H,PhCH2);3.595～3.628(m,4H,CON(CH2)2);3.992～4.034(q,2H,O(CH2)CH3,J=7Hz);4.668(s,2H,OCH2);6.814～7.249(m,8H,ArH);13C NMR(CDCl3,75MHz)δ16.23,42.24,45.52,51.96,52.62,53.10,60.23,67.96,111.03,121.27,126.63,126.95,127.19,129.84,129.88,130.90,131.14,131.48,138.78,155.95,166.56。
实施例39 2-[4-[2-（4-甲氧基苯氧基）乙酰基]哌嗪-1-基]甲基苯甲酸甲酯（WBWJ-7）
将1-[2-（4-甲氧基苯氧基）乙酰基]哌嗪（2.4g，0.0096mol），2-溴甲基苯甲酸甲酯（2.2g，0.0096mol），三乙胺（1.4mL，0.0096mol）及50mL乙腈加入到100mL的茄形瓶中，加入一小勺锌粉，搅拌加热至回流。反应20小时后，趁热过滤，滤液蒸除溶剂得黄色固体，TLC显示不纯，以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂，梯度洗脱，柱层析得黄色块状固体2.8g，收率73.2%，m.p.79.2～82.2℃。HRMS calcd for C22H26N2O5[M+H]+399.1920,found399.1924;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ2.388～2.421(m,4H,N(CH2)2);3.507～3.591(m,4H,CON(CH2)2);3.759(s,2H,PhCH2);3.769(s,3H,Ph-O-CH3);3.870(s,3H,COOCH3);4.611(s,2H,OCH2);6.798～7.723(m,8H,ArH);13C NMR(CDCl3,75MHz)δ29.67,42.20,45.43,51.96,52.60,53.02,55.69,60.22,68.53,114.76,115.66,127.20,129.82,129.89,131.13,131.50,152.03,154.48,166.62。
实施例40 1-[4-(4，4’-二甲氧基二苯甲基)哌嗪-1-基]-2-(2-萘氧基)乙酮（WBWJ-8）
将2-（2-萘氧基）乙酸（1.0g，4.95mmol），无水二氯甲烷（30mL）及DMF（2d）溶解在100mL茄形瓶中，在冰浴下滴加草酰氯（0.70mL，7.43mmol），滴加完毕后移至室温下，反应搅拌1小时。反应液浓缩，得白色固体，用30mL无水丙酮将其溶解，将所得溶液滴入装有4，4’-二甲氧基-二苯甲基哌嗪（2.3g，7.43mmol），无水丙酮（30mL），三乙胺（4mL）的250mL茄形瓶中，室温反应16小时。过滤，滤液浓缩，得淡黄色油状液。TLC显示不纯，以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂，梯度洗脱，柱层析得到淡黄色粉末状固体1.9g，产率为75.5%，m.p.57.7～60.2℃。HRMS calcd for C22H26N2O5[M+H]+497.2440,found497.2441;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ2.373(m,4H,N(CH2)2);3.618～3.631(m,4H,CON(CH2)2);3.757(s,6H,2×Ph-O-CH3);4.140(s,1H,CH(Ph)2);4.771(s,2H,OCH2);6.789～7.728(m,15H,ArH);13C NMR(CDCl3,125MHz)δ42.38,45.63,51.41,51.96,55.20,67.84,74.38,107.37,113.97,118.39,124.02,126.47,126.99,127.60,128.75,129.64,134.48,158.63,166.23。
实施例41 1-[4-(4，4’-二溴二苯甲基)哌嗪-1-基]-2-(2-萘氧基)乙酮（WBWJ-9）
将2-（2-萘氧基）乙酸（1.0g，4.95mmol），无水二氯甲烷（30mL）及DMF（2d）溶解在100mL茄形瓶中，在冰浴下滴加草酰氯（0.70mL，7.43mmol），滴加完毕后移至室温下，反应搅拌1小时。反应液浓缩，得白色固体，用30mL无水丙酮将其溶解，将所得溶液滴入装有4，4’-二溴-二苯甲基哌嗪（3.0g，7.43mmol），无水丙酮（30mL），三乙胺（4mL）的250mL茄形瓶中，室温反应16小时。过滤，滤液浓缩，得淡黄色油状液。TLC显示不纯，以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂，梯度洗脱，柱层析得纯白色粉末状固体2.0g，产率为68.0%，m.p.173.5～175.0℃。HRMS calcd for C29H26Br2N2O2[M+H]+593.0439,found593.0440;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ2.352(bs,4H,N(CH2)2);3.632(bs,4H,CON(CH2)2);4.146(s,1H,CH(Ph)2);4.772(s,2H,OCH2);7.121～7.782(m,15H,ArH);13C NMR(CDCl3,125MHz)δ42.22,45.48,51.39,51.90,67.90,74.49,107.39,118.29,121.28,124.11,126.55,127.62,129.38,129.71,131.93,134.34,140.50,155.68,166.32。
实施例42 1-[4-(4，4’-二甲基二苯甲基)哌嗪-1-基]-2-(2-萘氧基)乙酮（WBWJ-10）
将2-（2-萘氧基）乙酸（1.0g，4.95mmol），无水二氯甲烷（30mL）及DMF（2d）溶解在100mL茄形瓶中，在冰浴下滴加草酰氯（0.70mL，7.43mmol），滴加完毕后移至室温下，反应搅拌1小时。反应液浓缩，得白色固体，用30mL无水丙酮将其溶解，将所得溶液滴入装有4，4’-二甲基二苯甲基哌嗪（2.0g，7.43mmol），无水丙酮（30mL），三乙胺（4mL）的250mL茄形瓶中，室温反应16小时。过滤，滤液浓缩，得淡黄色油状液。TLC显示不纯，以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂，梯度洗脱，柱层析得类白色粉末状固体1.3g，产率为56.5%，m.p.59.7～62.5℃。HRMS calcd for C31H32N2O2[M+H]+465.2542,found465.2546;1HNMR(CDCl3,300MHz)δ2.350(s,6H,2×PhCH3);2.441～2.470(m,4H,N(CH2)2);3.699(bs,4H,CON(CH2)2);4.223(s,1H,CH(Ph)2);4.841(s,2H,OCH2);7.136～7.845(m,15H,ArH);13C NMR(CDCl3,125MHz)δ20.99,29.68,42.36,45.62,51.48,52.02,67.85,75.26,107.37,118.39,124.03,126.47,126.99,127.60,127.65,129.27,129.37,129.64,134.36,136.68,139.33,155.78,166.24。
实施例43 1-[4-(4，4’-二氟二苯甲基)哌嗪-1-基]-2-(2-萘氧基)乙酮（WBWJ-11）
将2-（2-萘氧基）乙酸（1.0g，4.95mmol），无水二氯甲烷（50mL）及DMF（2d）溶解在100mL茄形瓶中，在冰浴下滴加草酰氯（0.6mL，5.94mmol），滴加完毕后移至室温下，反应搅拌1小时。反应液浓缩，得白色固体，用30mL无水丙酮将其溶解，将所得溶液滴入装有4，4’-二氟二苯甲基哌嗪（2.1g，4.46mmol），无水丙酮（30mL），三乙胺（4mL）的100mL茄形瓶中，室温反应16小时。过滤，滤液浓缩，得淡黄色油状液。TLC显示不纯，以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂，梯度洗脱，柱层析得白色粉末状固体1.6g，产率为68.4%，m.p.155.6～156.2℃。HRMS calcd for C29H26F2N2O2[M+H]+473.2041,found473.2046;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ2.352(bs,4H,N(CH2)2);3.633(bs,4H,CON(CH2)2);4.202(s,1H,CH(Ph)2);4.772(s,2H,OCH2);6.939～7.780(m,15H,ArH);13C NMR(CDCl3,125MHz)δ42.28,45.54,51.37,51.90,67.87,74.17,107.37,115.49,115.65,118.31,124.09,126.52,126.98,127.61,129.17,129.23,129.69,134.34,137.51,137.54,155.71,160.96,162.92,166.31。
实施例44 1-[4-(4，4’-二溴二苯甲基)哌嗪-1-基]-2-(2-甲基苯氧基)乙酮（WBWJ-12）
将2-（2-甲基苯氧基）乙酸（1.0g，6.02mmol），无水二氯甲烷（50mL）及DMF（2d）溶解在100mL茄形瓶中，在冰浴下滴加草酰氯（0.86mL，9.03mmol），滴加完毕后移至室温下，反应搅拌1小时。反应液浓缩，得白色固体，用30mL无水丙酮将其溶解，将所得溶液滴入装有4，4’-二溴二苯甲基哌嗪（3.7g，9.03mmol），无水丙酮（30mL），三乙胺（7.6mL）的100mL茄形瓶中，室温反应16小时。过滤，滤液浓缩，得淡黄色油状物。TLC显示不纯，以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂，梯度洗脱，柱层析得类白色粉末状固体2.6g，产率为76.5%，m.p.155.2～157.2℃。HRMS calcd for C26H26Br2N2O2[M+H]+557.0439,found557.0441;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ2.199(s,3H,PhCH3);2.332～2.362(m,4H,N(CH2)2);3.616～3.628(m,4H,CON(CH2)2);4.166(s,1H,CH(Ph)2);4.661(s,2H,OCH2);6.799～7.428(m,12H,ArH);13CNMR(CDCl3,125MHz)δ16.22,29.68,42.17,45.46,51.40,51.91,67.95,74.49,111.01,121.31,126.56,126.97,129.39,130.91,131.93,140.46,155.88,166.60。
实施例45 1-[4-(4，4’-二甲氧基二苯甲基)哌嗪-1-基]-2-(2-甲基苯氧基)乙酮（WBWJ-13）
将2-（2-甲基苯氧基）乙酸（1.0g，6.02mmol），无水二氯甲烷（50mL）及DMF（2d）溶解在100mL茄形瓶中，在冰浴下滴加草酰氯（0.86mL，9.03mmol），滴加完毕后移至室温下，反应搅拌1小时。反应液浓缩，得白色固体，用30mL无水丙酮将其溶解，将所得溶液滴入装有4，4’-二甲氧基二苯甲基哌嗪（2.8g，9.03mmol），无水丙酮（30mL），三乙胺（7.6mL）的100mL茄形瓶中，室温反应16小时。过滤，滤液浓缩，得淡黄色油状液。TLC显示不纯，以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂，梯度洗脱，柱层析得类白色粉末状固体1.4g，产率为49.7%，m.p.107.1～109.3℃。HRMS calcd for C28H32N2O4[M+H]+461.2440,found461.2437;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ2.207(s,3H,PhCH3);2.340～2.372(m,4H,N(CH2)2);3.573～3.620(m,4H,CON(CH2)2);3.756(s,6H,2×Ph-O-CH3);4.141(s,1H,CH(Ph)2);4.654(s,2H,OCH2);6.797～7.290(m,12H,ArH);13C NMR(CDCl3,125MHz)δ16.22,29.39,29.68,42.34,45.61,51.43,51.99,55.20,67.91,74.39,111.03,113.97,121.22,126.64,126.93,128.77,130.86,134.46,155.97,158.63,166.54。
实施例46 1-[4-(4，4’-二氟二苯甲基)哌嗪-1-基]-2-(2-甲基苯氧基)乙酮（WBWJ-14）
将2-（2-甲基苯氧基）乙酸（1.0g，6.02mmol），无水二氯甲烷（50mL）及DMF（2d）溶解在100mL茄形瓶中，在冰浴下滴加草酰氯（0.86mL，9.03mmol），滴加完毕后移至室温下，反应搅拌1小时。反应液浓缩，得白色固体，用30mL无水丙酮将其溶解，将所得溶液滴入装有4，4’-二氟二苯甲基哌嗪（2.6g，9.03mmol），无水丙酮（30mL），三乙胺（7.6mL）的100mL茄形瓶中，室温反应16小时。过滤，滤液浓缩，得淡黄色油状液。TLC显示不纯，以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂，梯度洗脱，柱层析得淡黄色粉末状固体2.2g，产率为82.2%，m.p.81.0～83.9℃。HRMS calcd for C26H26F2N2O2[M+H]+437.2041,found437.2043;1HNMR(CDCl3,300MHz)δ2.204(s,3H,PhCH3);2.330～2.363(m,4H,N(CH2)2);3.615～3.627(m,4H,CON(CH2)2);4.217(s,1H,CH(Ph)2);4.659～4.699(s,2H,OCH2);6.798～7.346(m,12H,ArH);13C NMR(CDCl3,125MHz)δ16.21,29.68,42.22,45.51,51.39,51.92,67.93,74.17,111.02,115.49,115.66,121.29,126.59,126.96,129.19,129.25,130.39,137.50,155.91,160.97,162.92,166.58。
实施例47 1-[4-(4，4’-二甲基二苯甲基)哌嗪-1-基]-2-(2-甲基苯氧基)乙酮（WBWJ-15）
将2-（2-甲基苯氧基）乙酸（0.6g，3.62mmol），无水二氯甲烷（30mL）及DMF（2d）溶解在100mL茄形瓶中，在冰浴下滴加草酰氯（0.51mL，5.41mmol），滴加完毕后移至室温下，反应搅拌1小时。反应液浓缩，得白色固体，用30mL无水丙酮将其溶解，将所得溶液滴入装有4，4’-二甲基二苯甲基哌嗪（1.52g，5.41mmol），无水丙酮（30mL），三乙胺（4.6mL）的100mL茄形瓶中，室温反应16小时。过滤，滤液浓缩，得淡黄色油状液。TLC显示不纯，以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂，梯度洗脱，柱层析得白色疏松粉末状固体1.2g，产率为77.3%，m.p.132.3～133.6℃。HRMS calcd for C28H32N2O2[M+H]+429.2542,found429.2544;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ2.200(s,3H,PhCH3);2.274(s,6H,2×PhCH3);2.349～2.382(m,4H,N(CH2)2);3.590～3.604(m,4H,CON(CH2)2);4.151(s,1H,CH(Ph)2);4.649(s,2H,OCH2);6.793～7.271(m,12H,ArH);13C NMR(CDCl3,125MHz)δ16.21,20.99,42.31,45.59,51.49,52.04,67.92,75.26,111.03,121.21,126.92,127.66,129.27,130.86,136.68,139.31,166.54。实施例48 1-[4-(4，4’-二氟二苯甲基)哌嗪-1-基]-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酮（WBWJ-16）
将2-（4-甲氧基苯氧基）乙酸（1g，5.49mmol），无水二氯甲烷（50mL）及DMF（2d）溶解在100mL茄形瓶中，在冰浴下滴加草酰氯（0.78mL，8.23mmol），滴加完毕后移至室温下，反应搅拌1小时。反应液浓缩，得白色固体，用30mL无水丙酮将其溶解，将所得溶液滴入装有4，4’-二氟二苯甲基哌嗪（2.4g，8.23mmol），无水丙酮（30mL），三乙胺（6.9mL）的100mL茄形瓶中，室温反应16小时。过滤，滤液浓缩，得淡黄色油状液。TLC显示不纯，以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂，梯度洗脱，柱层析得黄色油状物2.0g，产率为79.1%。HRMS calcd for C26H26F2N2O3[M+H]+453.1990,found453.1994;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ2.336(bs,4H,N(CH2)2);3.596(bs,4H,CON(CH2)2);3.753(s,3H,Ph-O-CH3);4.212(s,1H,CH(Ph)2);4.597(s,2H,OCH2);6.785～7.342(m,12H,ArH);13C NMR(CDCl3,125MHz)δ14.08,29.68,42.20,45.45,51.38,51.89,55.69,68.54,74.19,114.75,115.48,115.65,129.17,129.23,137.54,137.57,151.98,154.49,160.96,162.92,166.63。
实施例49 1-[4-(4，4’-二甲基二苯甲基)哌嗪-1-基]-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酮（WBWJ-17）
将2-（4-甲氧基苯氧基）乙酸（1g，5.49mmol），无水二氯甲烷（50mL）及DMF（2d）溶解在100mL茄形瓶中，在冰浴下滴加草酰氯（0.78mL，8.23mmol），滴加完毕后移至室温下，反应搅拌1小时。反应液浓缩，得白色固体，用30mL无水丙酮将其溶解，将所得溶液滴入装有4，4’-二甲基二苯甲基哌嗪（2.3g，8.23mmol），无水丙酮（30mL），三乙胺（6.9mL）的100mL茄形瓶中，室温反应16小时。过滤，滤液浓缩，得淡黄色油状液。TLC显示不纯，以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂，梯度洗脱，柱层析得黄色油状物1.5g，产率为61.5%。HRMS calcd for C28H32N2O3[M+H]+445.2491,found445.2490;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ2.273(s,6H,2×PhCH3);2.357(bs,4H,N(CH2)2);3.559～3.602(m,4H,CON(CH2)2);3.752(s,3H,Ph-O-CH3);4.146(s,1H,CH(Ph)2);4.589～4.613(s,2H,OCH2);6.783～7.274(m,12H,ArH);13C NMR(CDCl3,125MHz)δ20.98,29.68,42.29,45.52,51.48,52.00,55.70,68.53,75.28,114.74,115.68,127.65,129.27,136.67,139.35,152.05,154.45,166.58。
实施例50 1-[4-(4，4’-二甲氧基二苯甲基)哌嗪-1-基]-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酮（WBWJ-18）
将2-（4-甲氧基苯氧基）乙酸（1g，5.49mmol），无水二氯甲烷（50mL）及DMF（2d）溶解在100mL茄形瓶中，在冰浴下滴加草酰氯（0.78mL，8.23mmol），滴加完毕后移至室温下，反应搅拌1小时。反应液浓缩，得白色固体，用30mL无水丙酮将其溶解，将所得溶液滴入装有4，4’-二甲氧基二苯甲基哌嗪（2.6g，8.23mmol），无水丙酮（30mL），三乙胺（6.9mL）的100mL茄形瓶中，室温反应16小时。过滤，滤液浓缩，得淡黄色油状液。TLC显示不纯，以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂，梯度洗脱，柱层析得黄色粉末状固体2.0g，产率为76.1%，m.p.73.0～75.0℃。HRMS calcd for C28H32N2O5[M+H]+477.2389,found477.2391;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ2.345～2.356(bs,4H,N(CH2)2);3.559～3.602(m,4H,CON(CH2)2);3.751(s,9H,3×Ph-O-CH3);4.138(s,1H,CH(Ph)2);4.592(s,2H,OCH2);6.785～7.288(m,12H,ArH);13C NMR(CDCl3,125MHz)δ29.40,42.30,45.53,51.42,51.94,55.20,55.69,68.52,74.40,113.97,114.74,115.69,128.76,134.51,152.06,154.45,158.63,166.57。
实施例51 1-[4-(4，4’-二溴二苯甲基)哌嗪-1-基]-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酮（WBWJ-19）
将2-（4-甲氧基苯氧基）乙酸（1g，5.49mmol），无水二氯甲烷（50mL）及DMF（2d）溶解在100mL茄形瓶中，在冰浴下滴加草酰氯（0.78mL，8.23mmol），滴加完毕后移至室温下，反应搅拌1小时。反应液浓缩，得白色固体，用30mL无水丙酮将其溶解，将所得溶液滴入装有4，4’-二溴二苯甲基哌嗪（3.4g，8.23mmol），无水丙酮（30mL），三乙胺（6.9mL）的100mL茄形瓶中，室温反应16小时。过滤，滤液浓缩，得淡黄色油状液。TLC显示不纯，以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂，梯度洗脱，柱层析得白色粉末状固体2.2g，产率为68.6%，m.p.80.0～82.8℃。HRMS calcd for C26H26Br2N2O3[M+H]+573.0388,found573.0390;1HNMR(CDCl3,300MHz)δ2.342(bs,4H,N(CH2)2);3.596(bs,4H,CON(CH2)2);3.755(s,3H,Ph-O-CH3);4.157(s,1H,CH(Ph)2);4.596(s,2H,OCH2);6.786～7.421(m,12H,ArH);13C NMR(CDCl3,125MHz)δ42.12,45.40,51.41,51.91,55.71,68.58,74.54,114.77,115.64,121.29,129.39,131.94,140.55,154.51,166.64。
实施例52 1-[4-(2-乙氧基苄基)哌嗪-1-基]-2-(2-甲基苯氧基)乙酮（WBWJ-20）
将1-[2-（2-甲基苯氧基）乙酰基]哌嗪（2.3g，9.82mmol），2-乙氧基溴苄（2.2g，9.82mmol），三乙胺（1.4mL，9.82mmol）及50mL乙腈加入到100mL的茄形瓶中，加入一小勺锌粉，搅拌加热至回流。反应20小时后，趁热过滤，滤液蒸除溶剂得黄色油状物，TLC显示不纯，以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂，梯度洗脱，柱层析得淡黄色粉末状固体0.78g，收率21.6%，m.p.66.6～67.2℃。HRMS calcd for C22H28N2O3[M+H]+369.2178,found369.2182;1HNMR(CDCl3,300MHz)δ1.376～1.423(t,3H,CH2(CH3),J=6.9Hz);2.234(s,3H,Ph-CH3);2.486～2.519(m,4H,N(CH2)2);3.595(s,2H,PhCH2);3.620～3.656(m,4H,CON(CH2)2);3.989～4.059(q,2H,O(CH2)CH3,J=6.9Hz);4.675(s,2H,OCH2);6.814～7.329(m,8H,ArH);13C NMR(CDCl3,125MHz)δ14.91,16.23,29.68,42.18,45.48,52.53,53.06,55.77,63.69,67.95,111.03,111.60,120.28,121.24,126.64,126.94,128.33,129.05,130.62,130.88,155.98,157.26,166.50。
实施例53 1-[4-(4-溴苄基)哌嗪-1-基]-2-(2-甲氧基苯氧基)乙酮（WBWJ-21）
将1-[2-（2-甲氧基苯氧基）乙酰基]哌嗪（2.4g，0.0096mol），4-溴溴苄（2.4g，0.0096mol），三乙胺（1.6mL，0.0096mol）及50mL乙腈加入到100mL的茄形瓶中，加入一小勺锌粉，搅拌加热至回流。反应20小时后，趁热过滤，滤液蒸除溶剂得棕色油状物，TLC显示不纯，以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂，梯度洗脱，柱层析得棕色块状固体2.2g，收率54.7%，m.p.81.8～84.5℃。HRMS calcd for C20H23BrN2O3[M+H]+419.0970,found419.0975;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ2.408(bs,4H,N(CH2)2);3.445(s,2H,PhCH2);3.633～3.646(m,4H,CON(CH2)2);3.847(s,3H,Ph-O-CH3);4.728(s,2H,OCH2);6.878～7.453(m,8H,ArH);13C NMR(CDCl3,125MHz)δ29.67,42.11,45.28,52.63,53.11,55.86,62.05,69.08,112.11,114.64,120.98,122.43,130.67,131.47,147.34,149.67,166.52。
实施例54 2-[4-[2-（2-甲氧基苯氧基）乙酰基]哌嗪-1-基]甲基苯甲酸甲酯（WBWJ-22）
将1-[2-（2-甲氧基苯氧基）乙酰基]哌嗪（1.6g，0.0061mol），2-溴甲基苯甲酸甲酯（1.4g，0.0061mol），三乙胺（1mL，0.0061mol）及30mL乙腈加入到100mL的茄形瓶中，加入一小勺锌粉，搅拌加热至回流。反应20小时后，趁热过滤，滤液蒸除溶剂得黄色固体，TLC显示不纯，以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂，梯度洗脱，柱层析得粉白色粉末状固体1.7g，收率71.5%，m.p.140.1～142.9℃。HRMS calcd for C22H26N2O5[M+H]+399.1920,found399.1924;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ2.399～2.406(bs,4H,N(CH2)2);3.586(bs,4H,CON(CH2)2);3.764(s,2H,PhCH2);3.850(s,3H,Ph-O-CH3);3.872(s,3H,COOCH3);4.723(s,2H,OCH2);6.868～7.719(m,8H,ArH);13C NMR(CDCl3,125MHz)δ29.67,42.29,45.43,51.95,52.62,53.09,55.86,60.27,69.07,112.11,114.64,120.98,122.39,127.17,129.80,129.87,131.10,138.83,149.68,166.49。
实施例55 2-[4-[2-（4-氯苯氧基）乙酰基]哌嗪-1-基]甲基苯甲酸甲酯（WBWJ-23）
将1-[2-（4-氯苯氧基）乙酰基]哌嗪（2.0g，0.0079mol），2-溴甲基苯甲酸甲酯（1.8g，0.0079mol），三乙胺（1.1mL，0.0079mol）及40mL乙腈加入到100mL的茄形瓶中，加入一小勺锌粉，搅拌加热至回流。反应20小时后，趁热过滤，滤液蒸除溶剂得黄色固体，TLC显示不纯，以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂，梯度洗脱，柱层析得黄色块状固体1.0g，收率31.4%，m.p.59.3～62.1℃。HRMS calcd for C21H23ClN2O4[M+H]+403.1425,found403.1430;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ2.403(bs,4H,N(CH2)2);3.498～3569(m,4H,CON(CH2)2);3.772(s,2H,PhCH2);3.861(s,3H,COOCH3);4.634(s,2H,OCH2);6.844～7.719(m,8H,ArH);13CNMR(CDCl3,125MHz)δ14.21,42.21,45.37,51.97,52.55,52.74,52.95,59.41,60.13,60.61,67.89,115.98,126.62,127.28,129.49,129.87,129.97,131.17,131.47,156.50,166.00,168.94。
实施例56 1-[4-(4，4’-二氟二苯甲基)哌嗪-1-基]-2-(2-甲氧基苯氧基)乙酮（WBWJ-24）
将2-（2-甲氧基苯氧基）乙酸（1g，5.49mmol），无水二氯甲烷（50mL）及DMF（2d）溶解在100mL茄形瓶中，在冰浴下滴加草酰氯（0.78mL，8.23mmol），滴加完毕后移至室温下，反应搅拌1小时。反应液浓缩，得白色固体，用30mL无水丙酮将其溶解，将所得溶液滴入装有4，4’-二氟二苯甲基哌嗪（2.4g，8.23mmol），无水丙酮（30mL），三乙胺（6.9mL）的100mL茄形瓶中，室温反应16小时。过滤，滤液浓缩，得淡黄色油状液。TLC显示不纯，以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂，梯度洗脱，柱层析得白色粉末状固体2.1g，产率为84.5%，m.p.124.7～126.5℃。HRMS calcd for C26H26F2N2O3[M+H]+453.1990,found453.1995;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ2.341～3.356(bs,4H,N(CH2)2);3.623～3.636(bs,4H,CON(CH2)2);3.814(s,3H,Ph-O-CH3);4.213(s,1H,CH(Ph)2);4.701(s,2H,OCH2);6.869～7.344(m,12H,ArH);13C NMR(CDCl3,125MHz)δ42.27,45.45,51.42,51.93,55.82,69.06,74.23,112.11,114.66,115.46,115.63,120.97,122.42,129.19,129.25,137.57,137.59,147.36,149.67,160.95,162.91,166.47。
实施例57 1-[4-(4，4’-二溴二苯甲基)哌嗪-1-基]-2-(2-甲氧基苯氧基)乙酮（WBWJ-25）
将2-（2-甲氧基苯氧基）乙酸（1g，5.49mmol），无水二氯甲烷（50mL）及DMF（2d）溶解在100mL茄形瓶中，在冰浴下滴加草酰氯（0.78mL，8.23mmol），滴加完毕后移至室温下，反应搅拌1小时。反应液浓缩，得白色固体，用30mL无水丙酮将其溶解，将所得溶液滴入装有4，4’-二溴二苯甲基哌嗪（3.4g，8.23mmol），无水丙酮（30mL），三乙胺（6.9mL）的100mL茄形瓶中，室温反应16小时。过滤，滤液浓缩，得淡黄色油状液。TLC显示不纯，以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂，梯度洗脱，柱层析得黄色油状物2.4g，产率为76.1%。HRMS calcd for C26H26Br2N2O3[M+H]+573.0388,found573.0394;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ2.337(bs,4H,N(CH2)2);3.624(m,4H,CON(CH2)2);3.812(s,3H,Ph-O-CH3);4.161(s,1H,CH(Ph)2);4.697(s,2H,OCH2);6.864～7.422(m,12H,ArH);13C NMR(CDCl3,125MHz)δ29.39,29.68,42.22,45.39,51.40,51.89,54.95,55.83,69.03,74.52,112.11,114.65,120.97,121.25,122.45,129.41,131.90,140.52,147.31,149.65,166.50。
实施例58 1-[4-(4，4’-二甲基二苯甲基)哌嗪-1-基]-2-(2-甲氧基苯氧基)乙酮（WBWJ-26）
将2-（2-甲氧基苯氧基）乙酸（1g，5.49mmol），无水二氯甲烷（50mL）及DMF（2d）溶解在100mL茄形瓶中，在冰浴下滴加草酰氯（0.78mL，8.23mmol），滴加完毕后移至室温下，反应搅拌1小时。反应液浓缩，得白色固体，用30mL无水丙酮将其溶解，将所得溶液滴入装有4，4’-二甲基二苯甲基哌嗪（2.3g，8.23mmol），无水丙酮（30mL），三乙胺（6.9mL）的100mL茄形瓶中，室温反应16小时。过滤，滤液浓缩，得淡黄色油状液。TLC显示不纯，以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂，梯度洗脱，柱层析得淡黄色粉末状固体1.5g，产率为61.5%，m.p.131.5～134.5℃。HRMS calcd for C28H32N2O3[M+H]+445.2491,found445.2495;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ2.274(s,6H,2×CH3);2.357(bs,4H,N(CH2)2);3.608～3.622(m,4H,CON(CH2)2);3.813(s,3H,Ph-O-CH3);4.144(s,1H,CH(Ph)2);4.694(s,2H,OCH2);6.858～7.268(m,12H,ArH);13C NMR(CDCl3,125MHz)δ20.99,42.36,45.51,51.52,52.04,55.84,69.00,75.31,112.10,114.65,120.95,122.33,127.68,129.25,136.64,139.36,149.68,166.44。
实施例59 1-[4-(4-溴苄基)哌嗪-1-基]-2-(4-溴苯氧基)乙酮（WBWJ-27）
将1-[2-（4-溴苯氧基）乙酰基]哌嗪（1.6g，0.0054mol），4-溴溴苄（1.3g，0.0054mol），三乙胺（0.8mL，0.0054mol）及30mL乙腈加入到100mL的茄形瓶中，加入一小勺锌粉，搅拌加热至回流。反应20小时后，趁热过滤，滤液蒸除溶剂得黄色固体，TLC显示不纯，以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂，梯度洗脱，柱层析得白色粉末状固体1.5g，收率60.9%，m.p.103.0～104.0℃。HRMS calcd for C19H29Br2N2O2[M+H]+466.9970,found466.9975;1HNMR(CDCl3,500MHz)δ2.404(bs,4H,N(CH2)2);3.445(s,2H,PhCH2);3.554～3.616(m,4H,CON(CH2)2);4.652(s,2H,OCH2);6.814～7.454(m,8H,ArH);13C NMR(CDCl3,125MHz)δ42.11,45.26,52.59,53.03,62.00,67.85,113.98,116.48,130.65,131.50,132.45,156.99,165.98。
实施例60 2-[4-[2-（4-溴苯氧基）乙酰基）哌嗪-1-基]甲基苯甲酸甲酯（WBWJ-28）
将1-[2-（4-溴苯氧基）乙酰基]哌嗪（2.4g，0.0080mol），2-溴甲基苯甲酸甲酯（1.9g，0.0080mol），三乙胺（1.2mL，0.0080mol）及50mL乙腈加入到100mL的茄形瓶中，加入一小勺锌粉，搅拌加热至回流。反应20小时后，趁热过滤，滤液蒸除溶剂得黄色油状物，TLC显示不纯，以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂，梯度洗脱，柱层析得黄色粉末状固体1.9g，收率53.1%，m.p.58.5～60.9℃。HRMS calcd for C21H23BrN2O4[M+H]+447.0919,found447.0923;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ2.409(bs,4H,N(CH2)2);3.500～3.575(m,4H,CON(CH2)2);3.779(s,2H,PhCH2);3.873(s,3H,COOCH3);4.643(s,2H,OCH2);6.792～7.732(m,8H,ArH);13CNMR(CDCl3,125MHz)δ42.22,45.37,51.98,52.55,52.95,60.15,67.78,113.95,116.48,127.27,129.87,131.17,132.44,157.00,165.98。
实施例61 1-[4-(4，4’-二溴二苯甲基)哌嗪-1-基]-2-(4-氯苯氧基)乙酮（WBWJ-29）
将2-（4-氯苯氧基）乙酸（1g，5.36mmol），无水二氯甲烷（50mL）及DMF（2d）溶解在100mL茄形瓶中，在冰浴下滴加草酰氯（0.76mL，8.04mmol），滴加完毕后移至室温下，反应搅拌1小时。反应液浓缩，得白色固体，用30mL无水丙酮将其溶解，将所得溶液滴入装有4，4’-二溴二苯甲基哌嗪（3.3g，8.04mmol），无水丙酮（30mL），三乙胺（6.8mL）的100mL茄形瓶中，室温反应16小时。过滤，滤液浓缩，得淡黄色油状液。TLC显示不纯，以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂，梯度洗脱，柱层析得黄色油状物2.1g，产率为67.7%。HRMS calcd for C25H23Br2ClN2O2[M+H]+576.9893,found576.9895;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ2.353(bs,4H,N(CH2)2);3.604(m,4H,CON(CH2)2);4.176(s,1H,CH(Ph)2);4.632～4.647(s,2H,OCH2);6.826～7.435(m,12H,ArH);13C NMR(CDCl3,125MHz)δ29.39,29.68,42.16,45.35,51.39,51.88,67.96,74.53,115.94,126.69,129.37,129.51,131.97,156.42,166.03。
实施例62 1-[4-(4，4’-二甲基二苯甲基)哌嗪-1-基]-2-(4-氯苯氧基)乙酮（WBWJ-30）
将2-（4-氯苯氧基）乙酸（1g，5.36mmol），无水二氯甲烷（50mL）及DMF（2d）溶解在100mL茄形瓶中，在冰浴下滴加草酰氯（0.76mL，8.04mmol），滴加完毕后移至室温下，反应搅拌1小时。反应液浓缩，得白色固体，用30mL无水丙酮将其溶解，将所得溶液滴入装有4，4’-二甲基二苯甲基哌嗪（2.3g，8.04mmol），无水丙酮（30mL），三乙胺（6.8mL）的100mL茄形瓶中，室温反应16小时。过滤，滤液浓缩，得淡黄色油状液。TLC显示不纯，以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂，梯度洗脱，柱层析得黄色块状固体0.8g，产率为33.2%，m.p.68.9～70.7℃。HRMS calcd for C27H29ClN2O2[M+H]+449.1996,found449.2001;1HNMR(CDCl3,300MHz)δ2.274(s,6H,2×CH3);2.359(bs,4H,N(CH2)2);3.536～3.595(m,4H,CON(CH2)2);4.148(s,1H,CH(Ph)2);4.620(s,2H,OCH2);6.820～7.266(m,12H,ArH);13C NMR(CDCl3,125MHz)δ20.99,29.28,29.68,31.69,42.33,45.49,51.44,51.95,53.86,67.88,75.24,115.98,126.56,127.65,129.29,129.46,136.71,139.25,156.51,165.96。
实施例63 1-[4-(4，4’-二氟二苯甲基)哌嗪-1-基]-2-(4-溴苯氧基)乙酮（WBWJ-31）
将2-（4-溴苯氧基）乙酸（1g，4.33mmol），无水二氯甲烷（50mL）及DMF（2d）溶解在100mL茄形瓶中，在冰浴下滴加草酰氯（0.62mL，5.20mmol），滴加完毕后移至室温下，反应搅拌1小时。反应液浓缩，得白色固体，用30mL无水丙酮将其溶解，将所得溶液滴入装有4，4’-二氟二苯甲基哌嗪（1.9g，6.49mmol），无水丙酮（50mL），三乙胺（6.2mL）的250mL茄形瓶中，室温反应16小时。过滤，滤液浓缩，得淡黄色油状液。TLC显示不纯，以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂，梯度洗脱，柱层析得黄色块状固体1.6g，产率为73.84%，m.p.47.9～50.2℃。HRMS calcd for C25H24BrF2N2O2[M+H]+501.0989,found501.0989;1HNMR(CDCl3,500MHz)δ2.015(bs,4H,N(CH2)2);3.558～3.607(m,4H,CON(CH2)2);4.216(s,1H,CH(Ph)2);4.627(s,2H,OCH2);6.788～7.371(m,12H,ArH);13C NMR(CDCl3,75MHz)δ29.66,42.21,45.39,51.33,51.84,67.79,74.15,113.93,115.44,115.72,116.42,129.11,129.21,132.41,137.49,156.93,160.29,163.55,165.94。
实施例64 1-[4-(4，4’-二溴二苯甲基)哌嗪-1-基]-2-(4-溴苯氧基)乙酮（WBWJ-32）
将2-（4-溴苯氧基）乙酸（1g，4.33mmol），无水二氯甲烷（50mL）及DMF（2d）溶解在100mL茄形瓶中，在冰浴下滴加草酰氯（0.62mL，5.20mmol），滴加完毕后移至室温下，反应搅拌1小时。反应液浓缩，得白色固体，用30mL无水丙酮将其溶解，将所得溶液滴入装有4，4’-二溴二苯甲基哌嗪（2.7g，6.49mmol），无水丙酮（50mL），三乙胺（6.2mL）的250mL茄形瓶中，室温反应16小时。过滤，滤液浓缩，得淡黄色油状液。TLC显示不纯，以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂，梯度洗脱，柱层析得黄色块状固体1.6g，产率为60.5%，m.p.52.8～54.0℃。HRMS calcd for C25H24Br3N2O2[M+H]+620.9388,found620.9394;1H NMR(CDCl3,500MHz)δ2.347(bs,4H,N(CH2)2);3.566～3.609(m,4H,CON(CH2)2);4.171(s,1H,CH(Ph)2);4.629(s,2H,OCH2);6.787～7.428(m,12H,ArH)；13C NMR(CDCl3,75MHz)δ29.38,29.68,42.14,45.36,51.39,51.88,67.85,74.55,116.43,129.37,131.98,132.46,140.46,166.00。
实施例65 (E)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1-[4-（4-溴苄基）哌嗪-1-基]-丙-2-烯-1-酮（WBWJ-33）
将(E)-3-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)丙烯酸（1.7g，8.85mmol），无水二氯甲烷（30mL）及DMF（2d）溶解在100mL茄形瓶中，在冰浴下滴加草酰氯（1.0mL，10.62mmol），滴加完毕后移至室温下，反应搅拌1小时。反应液浓缩，得白色固体，用30mL无水丙酮将其溶解，将所得溶液滴入装有1-（4-溴苄基）哌嗪（2.7g，10.5mmol），无水丙酮（30mL）及三乙胺（10.0mL）的250mL茄形瓶中，室温反应16小时。过滤，滤液浓缩，得淡黄色油状液。TLC显示不纯，以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂，梯度洗脱，柱层析得黄色粉末状固体2.8g，收率75.1%，m.p.124.6～126.5℃。HRMS calcd for C21H22BrN2O3[M+H]+429.0814,found429.0817;1H NMR(CDCl3,500MHz)δ2.466(bs,4H,N(CH2)2);3.488(s,2H,PhCH2);3.647～3.722(m,4H,CON(CH2)2);5.982(s,2H,OCH2O);6.660～6.690(d,1H,=CHCO,J=15Hz);6.783～7.461(m,7H,ArH);7.564～7.595(d,1H,Ph-CH=,J=15Hz)；13C NMR(CDCl3,75MHz)δ42.12,45.73,52.76,53.15,62.07,101.40,106.33,108.49,114.97,121.12,123.72,129.69,130.70,131.46,136.66,142.57,148.21,148.99,165.48。
实施例66 (E)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1-[4-（4-乙氧基苄基）哌嗪-1-基]-丙-2-烯-1-酮（WBWJ-34）
将(E)-3-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)丙烯酸（0.7g，3.63mmol），无水二氯甲烷（30mL）及DMF（2d）溶解在100mL茄形瓶中，在冰浴下滴加草酰氯（0.35mL，4.36mmol），滴加完毕后移至室温下，反应搅拌1小时。反应液浓缩，得白色固体，用30mL无水丙酮将其溶解，将所得溶液滴入装有1-（4-乙氧基苄基）哌嗪（0.8g，3.63mmol），无水丙酮（30mL）及三乙胺（3.5mL）的100mL茄形瓶中，室温反应16小时。过滤，滤液浓缩，得淡黄色油状液。TLC显示不纯，以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂，梯度洗脱，柱层析得黄色油状物1.1g，收率76.8%。HRMS calcd for C23H27N2O4[M+H]+395.1971,found395.1974;1HNMR(CDCl3,500MHz)δ1.256～1.421(t,3H,CH2(CH3),J=7Hz);2.469(bs,4H,N(CH2)2);3.485(s,2H,PhCH2);3.641～3.729(m,4H,CON(CH2)2);4.005～4.047(q,2H,O(CH2)CH3,J=7Hz);5.980(s,2H,OCH2O);6.662～6.692(d,1H,=CHCO,J=15Hz);6.781～7.257(m,7H,ArH);7.558～7.588(d,1H,Ph-CH=,J=15Hz);13C NMR(CDCl3,75MHz)δ14.83,29.66,42.16,45.74,52.68,53.08,62.22,63.41,101.38,106.33,108.47,114.27,115.08,123.68,129.73,130.32,142.43,148.19,158.27,165.45。
实施例67 (E)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1-[4-（2-乙氧基苄基）哌嗪-1-基]-丙-2-烯-1-酮（WBWJ-35）
将(E)-3-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)丙烯酸（1.1g，5.44mmol），无水二氯甲烷（30mL）及DMF（2d）溶解在100mL茄形瓶中，在冰浴下滴加草酰氯（0.62mL，6.52mmol），滴加完毕后移至室温下，反应搅拌1小时。反应液浓缩，得白色固体，用30mL无水丙酮将其溶解，将所得溶液滴入装有1-（2-乙氧基苄基）哌嗪（1.2g，5.44mmol），无水丙酮（30mL）及三乙胺（6.2mL）的100mL茄形瓶中，室温反应16小时。过滤，滤液浓缩，得淡黄色油状液。TLC显示不纯，以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂，梯度洗脱，柱层析得黄色油状物1.2g，收率55.9%。HRMS calcd for C23H27N2O4[M+H]+395.1971,found395.1975;1H NMR(CDCl3,500MHz)δ1.396～1.423(t,3H,CH2(CH3),J=7Hz);2.563(bs,4H,N(CH2)2);3.653(s,2H,PhCH2);3.653～3.750(m,4H,CON(CH2)2);4.017～4.058(q,2H,O(CH2)CH3,J=7Hz);5.982(s,2H,OCH2O);6.668～6.698(d,1H,=CHCO,J=15Hz);6.783～7.359(m,7H,ArH);7.556～7.586(d,1H,Ph-CH=,J=15Hz);13C NMR(CDCl3,75MHz)δ14.86,22.60,29.26,29.60,42.20,45.83,52.57,53.09,55.74,62.80,63.62,101.33,106.28,108.41,111.52,115.03,115.12,120.18,123.61,125.57,127.20,128.22,129.05,129.71,130.60,142.28,148.13,148.86,157.21,165.37。
实施例68 (E)-3-(4-溴苯基)-1-[4-(4-乙氧基苄基)哌嗪-1-基]-丙-2-烯-1-酮（WBWJ-36）
将(E)-4-溴苯丙烯酸（1.0g，4.40mmol），无水二氯甲烷（30mL）及DMF（2d）溶解在100mL茄形瓶中，在冰浴下滴加草酰氯（0.51mL，5.28mmol），滴加完毕后移至室温下，反应搅拌1小时。反应液浓缩，得白色固体，用30mL无水丙酮将其溶解，将所得溶液滴入装有1-（4-乙氧基苄基）哌嗪（1.2g，5.28mmol），无水丙酮（30mL）及三乙胺（5.1mL）的100mL茄形瓶中，室温反应16小时。过滤，滤液浓缩，得淡黄色油状液。TLC显示不纯，以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂，梯度洗脱，柱层析得黄色粉末状固体0.7g，收率37.1%，m.p.118.9～119.4℃。HRMS calcd for C22H26BrN2O2[M+H]+429.1178,found429.1182;1H NMR(CDCl3,500MHz)δ1.395～1.423(t,3H,CH2(CH3),J=7Hz);2.468(bs,4H,N(CH2)2);3.481(s,2H,PhCH2);3.634～3.734(m,4H,CON(CH2)2);4.007～4.048(q,2H,O(CH2)CH3,J=7Hz);6.822～6.852(d,1H,=CHCO,J=15Hz);6.844～7.497(m,8H,ArH);7.565～7.596(d,1H,Ph-CH=,J=15Hz);13C NMR(CDCl3,75MHz)δ14.81,42.18,45.82,52.57,52.79,53.13,62.21,63.40,114.26,117.83,123.61,129.10,130.29,131.95,134.22,141.29,158.27,165.00。
实施例69 (E)-3-(4-溴苯基)-1-[4-(2-乙氧基苄基)哌嗪-1-基]-丙-2-烯-1-酮（WBWJ-37）
将(E)-4-溴苯丙烯酸（1.0g，4.40mmol），无水二氯甲烷（30mL）及DMF（2d）溶解在100mL茄形瓶中，在冰浴下滴加草酰氯（0.51mL，5.28mmol），滴加完毕后移至室温下，反应搅拌1小时。反应液浓缩，得白色固体，用30mL无水丙酮将其溶解，将所得溶液滴入装有1-（2-乙氧基苄基）哌嗪（1.2g，5.28mmol），无水丙酮（30mL）及三乙胺（5.1mL）的100mL茄形瓶中，室温反应16小时。过滤，滤液浓缩，得淡黄色油状液。TLC显示不纯，以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂，梯度洗脱，柱层析得类白色针状固体0.8g，收率43.6%，m.p.80.8～82.5℃。HRMS calcd for C22H26BrN2O2[M+H]+429.1178,found429.1182;1H NMR(CDCl3,500MHz)δ1.399～1.427(t,3H,CH2(CH3),J=7Hz);2.574(bs,4H,N(CH2)2);3.679(s,2H,PhCH2);3.765(m,4H,CON(CH2)2);4.024～4.066(q,2H,O(CH2)CH3,J=7Hz);6.822～6.853(d,1H,=CHCO,J=15.5Hz);6.862～7.502(m,8H,ArH);7.568～7.599(d,1H,Ph-CH=,J=15.5Hz);13C NMR(CDCl3,75MHz)δ14.24,14.91,29.66,42.05,42.24,42.71,43.36,43.48,44.34,45.59,45.87,52.49,52.65,53.08,55.72,60.99,63.67,111.58,117.91,120.24,123.59,128.35,129.12,129.28,129.58,130.71,131.20,131.39,131.96,134.27,141.24,157.27,165.00。
实施例70 (E)-3-(4-溴苯基)-1-[4-(4-氯苄基)哌嗪-1-基]-丙-2-烯-1-酮（WBWJ-38）
将(E)-4-溴苯丙烯酸（1.0g，4.40mmol），无水二氯甲烷（30mL）及DMF（2d）溶解在100mL茄形瓶中，在冰浴下滴加草酰氯（0.51mL，5.28mmol），滴加完毕后移至室温下，反应搅拌1小时。反应液浓缩，得白色固体，用30mL无水丙酮将其溶解，将所得溶液滴入装有1-（4-氯苄基）哌嗪（1.1g，5.28mmol），无水丙酮（30mL）及三乙胺（5.1mL）的100mL茄形瓶中，室温反应16小时。过滤，滤液浓缩，得淡黄色油状液。TLC显示不纯，以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂，梯度洗脱，柱层析得类白色粉末状固体0.8g，收率41.0%，m.p.138.0～138.7℃。HRMS calcd for C20H21BrClN2O[M+H]+419.0526,found419.0530;1HNMR(CDCl3,500MHz)δ2.472(bs,4H,N(CH2)2);3.506(s,2H,PhCH2);3.646～3.736(m,4H,CON(CH2)2);6.819～6.850(d,1H,=CHCO,J=15.5Hz);7.260～7.505(m,8H,ArH);7.578～7.609(d,1H,Ph-CH=,J=15.5Hz);13C NMR(CDCl3,75MHz)δ42.14,45.78,52.67,53.14,62.00,117.71,123.68,128.52,129.13,130.34,131.98,134.18,141.46,165.05。
实施例71 (E)-3-(4-溴苯基)-1-[4-(4-溴苄基)哌嗪-1-基]-丙-2-烯-1-酮（WBWJ-39）
将(E)-4-溴苯丙烯酸（1.5g，6.60mmol），无水二氯甲烷（30mL）及DMF（2d）溶解在100mL茄形瓶中，在冰浴下滴加草酰氯（0.75mL，7.92mmol），滴加完毕后移至室温下，反应搅拌1小时。反应液浓缩，得白色固体，用30mL无水丙酮将其溶解，将所得溶液滴入装有1-（4-溴苄基）哌嗪（2.0g，7.92mmol），无水丙酮（30mL）及三乙胺（7.7mL）的100mL茄形瓶中，室温反应16小时。过滤，滤液浓缩，得黄色固体。TLC显示不纯，以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂，梯度洗脱，柱层析得白色粉末状固体1.3g，收率41.2%，m.p.136.8～138.3℃。HRMS calcd for C20H21Br2N2O[M+H]+463.0021,found463.0025;1HNMR(CDCl3,500MHz)δ2.471(bs,4H,N(CH2)2);3.489(s,2H,PhCH2);3.643～3.735(m,4H,CON(CH2)2);6.818～6.849(d,1H,=CHCO,J=15.5Hz);7.215～7.506(m,8H,ArH);7.578～7.609(d,1H,Ph-CH=,J=15.5Hz);13C NMR(CDCl3,75MHz)δ24.19,42.14,45.76,52.68,53.17,62.02,117.66,129.14,130.76,131.52,132.00,141.52。
实施例72 (E)-3-(4-氯苯基)-1-[4-(4-乙氧基苄基)哌嗪-1-基]-丙-2-烯-1-酮（WBWJ-40）
将(E)-4-氯苯丙烯酸（1.5g，8.21mmol），无水二氯甲烷（30mL）及DMF（2d）溶解在100mL茄形瓶中，在冰浴下滴加草酰氯（0.94mL，9.86mmol），滴加完毕后移至室温下，反应搅拌1小时。反应液浓缩，得白色固体，用30mL无水丙酮将其溶解，将所得溶液滴入装有1-（4-乙氧基苄基）哌嗪（2.2g，9.86mmol），无水丙酮（30mL）及三乙胺（9.6mL）的100mL茄形瓶中，室温反应16小时。过滤，滤液浓缩，得淡黄色油状液。TLC显示不纯，以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂，梯度洗脱，柱层析得白色粉末状固体1.4g，收率44.9%，m.p.128.8～129.3℃。HRMS calcd for C22H26ClN2O2[M+H]+385.1683,found385.1687;1HNMR(CDCl3,500MHz)δ1.398～1.426(t,3H,CH2(CH3),J=7Hz);2.473(bs,4H,N(CH2)2);3.486(s,2H,PhCH2);3.641～3.736(m,4H,CON(CH2)2);4.010～4.051(q,2H,O(CH2)CH3,J=7Hz);6.808～6.839(d,1H,=CHCO,J=15.5Hz);6.848～7.442(m,8H,ArH);7.586～7.617(d,1H,Ph-CH=,J=15.5Hz);13C NMR(CDCl3,75MHz)δ14.85,42.18,45.86,52.61,53.15,62.24,63.45,114.31,117.74,127.94,128.90,129.03,130.35,133.83,135.38,141.29,157.32,165.06。
实施例73 (E)-3-(4-氯苯基)-1-[4-(2-乙氧基苄基)哌嗪-1-基]-丙-2-烯-1-酮（WBWJ-41）
将(E)-4-氯苯丙烯酸（1.5g，8.21mmol），无水二氯甲烷（30mL）及DMF（2d）溶解在100mL茄形瓶中，在冰浴下滴加草酰氯（0.94mL，9.86mmol），滴加完毕后移至室温下，反应搅拌1小时。反应液浓缩，得白色固体，用30mL无水丙酮将其溶解，将所得溶液滴入装有1-（2-乙氧基苄基）哌嗪（2.2g，9.86mmol），无水丙酮（30mL）及三乙胺（9.6mL）的100mL茄形瓶中，室温反应16小时。过滤，滤液浓缩，得棕色油状液。TLC显示不纯，以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂，梯度洗脱，柱层析得棕黄色粉末状固体0.7g，收率22.5%，m.p.70.0～72.8℃。HRMS calcd for C22H26ClN2O2[M+H]+385.1683,found385.1686;1HNMR(CDCl3,500MHz)δ1.399～1.427(t,3H,CH2(CH3),J=7Hz);2.586(bs,4H,N(CH2)2);3.679(s,2H,PhCH2);3.765(m,4H,CON(CH2)2);4.022～4.064(q,2H,O(CH2)CH3,J=7Hz);6.809～6.840(d,1H,=CHCO,J=15.5Hz);6.860～7.454(m,8H,ArH);7.586～7.616(d,1H,Ph-CH=,J=15Hz);13C NMR(CDCl3,75MHz)δ14.91,29.66,42.06,45.70,52.41,52.95,55.63,63.69,111.58,117.66,120.30,128.57,128.89,129.01,130.91,133.78,135.36,141.32,157.30,165.02。
实施例74 (E)-3-(4-氯苯基)-1-[4-(4-氯苄基)哌嗪-1-基]-丙-2-烯-1-酮（WBWJ-42）
将(E)-4-氯苯丙烯酸（1.5g，8.21mmol），无水二氯甲烷（30mL）及DMF（2d）溶解在100mL茄形瓶中，在冰浴下滴加草酰氯（0.94mL，9.86mmol），滴加完毕后移至室温下，反应搅拌1小时。反应液浓缩，得白色固体，用30mL无水丙酮将其溶解，将所得溶液滴入装有1-（4-氯苄基）哌嗪（2.1g，9.86mmol），无水丙酮（30mL）及三乙胺（9.6mL）的100mL茄形瓶中，室温反应16小时。过滤，滤液浓缩，得淡黄色固体。TLC显示不纯，以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂，梯度洗脱，柱层析得类白色粉末状固体1.2g，收率38.9%，m.p.139.8～141.3℃。HRMS calcd for C20H21Cl2N2O[M+H]+375.1031,found375.1034;1HNMR(CDCl3,500MHz)δ2.470(bs,4H,N(CH2)2);3.504(s,2H,PhCH2);3.642～3.738(m,4H,CON(CH2)2);6.808～6.838(d,1H,=CHCO,J=15Hz);7.260～7.444(m,8H,ArH);7.594～7.625(d,1H,Ph-CH=,J=15.5Hz);13C NMR(CDCl3,75MHz)δ42.12,45.78,52.69,53.18,62.00,117.60,128.53,128.90,129.03,129.24,130.37,133.76,135.42,141.42,165.09。
实施例75 (E)-3-(4-氯苯基)-1-[4-(4-溴苄基)哌嗪-1-基]-丙-2-烯-1-酮（WBWJ-43）
将(E)-4-氯苯丙烯酸（1.5g，8.21mmol），无水二氯甲烷（30mL）及DMF（2d）溶解在100mL茄形瓶中，在冰浴下滴加草酰氯（0.94mL，9.86mmol），滴加完毕后移至室温下，反应搅拌1小时。反应液浓缩，得白色固体，用30mL无水丙酮将其溶解，将所得溶液滴入装有1-（4-溴苄基）哌嗪（2.5g，9.86mmol），无水丙酮（30mL）及三乙胺（9.6mL）的100mL茄形瓶中，室温反应16小时。过滤，滤液浓缩，得淡黄色固体。TLC显示不纯，以乙酸乙酯与石油醚混合液为洗脱剂，梯度洗脱，柱层析得类白色粉末状固体1.3g，收率37.7%，m.p.151.7～153.1℃。HRMS calcd for C20H21BrClN2O[M+H]+419.0526,found419.0530;1HNMR(CDCl3,500MHz)δ2.472(bs,4H,N(CH2)2);3.492(s,2H,PhCH2);3.648～3.736(m,4H,CON(CH2)2);6.806～6.837(d,1H,=CHCO,J=15.5Hz);7.210～7.467(m,8H,ArH);7.593～7.623(d,1H,Ph-CH=,J=15Hz);13C NMR(CDCl3,75MHz)δ29.67,42.17,45.80,52.68,53.19,62.06,117.60,121.15,128.89,129.03,130.70,131.48,133.75,135.41,136.61,141.40,165.07。
实施例76
实施例中目标化合物对急性脑缺血小鼠生存时间的影响。
目标化合物及阳性对照药尼莫地平临用前用0.5%wt羧甲基纤维素钠配成所需浓度的混悬液；试验动物为ICR小鼠，体重19-25g，均为雄性。将小鼠随机分组，每组10只。分别灌胃给予受试药物0.2mL/10g，空白对照组给予等容量NS，阳性对照组给予等容量尼莫地平80mg/Kg，给药后1小时乙醚麻醉，固定后颈部正中切开，分离两侧颈总动脉及迷走神经并结扎，记录小鼠存活时间（每分钟呼吸次数小于或等于5次，即认为小鼠死亡），结果见表1、2。
表1：目标化合物对急性脑缺血小鼠生存时间的影响(min)
表2、目标化合物对急性脑缺血小鼠生存时间的影响(min)
上述试验结果表明，上述化合物都具有抗脑缺血作用，化合物WBWJ-4，WBWJ-11，WBWJ-24，WBWJ-26，WBWJ-35，WBWJ-36，WBWJ-37，WBWJ-41在高剂量组(400mg/Kg)能够显著延长急性脑缺血小鼠的死亡时间，但中剂量和低剂量组无明显效果。化合物WBWJ-25，WBWJ-32，WBWJ-33，WBWJ-34，WBWJ-39，WBWJ-40在各剂量组均能够显著延长急性脑缺血小鼠的存活时间，对急性脑缺血小鼠具有较好的神经保护活性。

Claims (2)

1. 芳基取代的哌嗪羰基衍生物，其特征在于，包括如下化合物：2-[4-[2-（2-萘氧基）乙酰基]哌嗪-1-基]甲基苯甲酸甲酯、1-[4 -(2-乙氧基苄基)哌嗪-1-基]-2-(2-萘氧基)乙酮、1-[4 -(4-溴苄基)哌嗪-1-基]-2-(2-甲基苯氧基)乙酮、2-[4-[2-（2-甲基苯氧基）乙酰基]哌嗪-1-基]甲基苯甲酸甲酯、1-[4 -(4-乙氧基苄基)哌嗪-1-基]-2-(2-甲基苯氧基)乙酮、1-[4 -(4，4’-二氟二苯甲基)哌嗪-1-基]-2-(2-萘氧基)乙酮、1-[4 -(4，4’-二甲基二苯甲基)哌嗪-1-基]-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酮、1-[4 -(4，4’-二甲氧基二苯甲基)哌嗪-1-基]-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酮、1-[4 -(4-溴苄基)哌嗪-1-基]-2-(2-甲氧基苯氧基)乙酮、2-[4-[2-（2-甲氧基苯氧基）乙酰基]哌嗪-1-基]甲基苯甲酸甲酯、1-[4 -(4，4’-二氟二苯甲基)哌嗪-1-基]-2-(2-甲氧基苯氧基)乙酮、1-[4 -(4，4’-二溴二苯甲基)哌嗪-1-基]-2-(2-甲氧基苯氧基)乙酮、1-[4 -(4，4’-二甲基二苯甲基)哌嗪-1-基]-2-(2-甲氧基苯氧基)乙酮、1-[4 -(4，4’-二氟二苯甲基)哌嗪-1-基]-2-(4-溴苯氧基)乙酮、1-[4 -(4，4’-二溴二苯甲基)哌嗪-1-基]-2-(4-溴苯氧基)乙酮、(E)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1-[4-（4-溴苄基）哌嗪-1-基]-丙-2-烯-1-酮、(E)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1-[4-（2-乙氧基苄基）哌嗪-1-基]-丙-2-烯-1-酮、(E)-3-(4-溴苯基)-1-[4-(4-乙氧基苄基)哌嗪-1-基]-丙-2-烯-1-酮、(E)-3-(4-溴苯基)-1-[4-(2-乙氧基苄基)哌嗪-1-基]-丙-2-烯-1-酮、(E)-3-(4-溴苯基)-1-[4-(4-氯苄基)哌嗪-1-基]-丙-2-烯-1-酮、(E)-3-(4-氯苯基)-1-[4-(4-乙氧基苄基)哌嗪-1-基]-丙-2-烯-1-酮和(E)-3-(4-氯苯基)-1-[4-(2-乙氧基苄基)哌嗪-1-基]-丙-2-烯-1-酮。
2. 权利要求1所述芳基取代的哌嗪羰基衍生物在制备缺血性脑卒中治疗药物中的应用。
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