JPS5925377A - メトロニダゾ−ルとｎ，ｎ−ジメチルグリシンとのエステルおよびその酸付加湿 - Google Patents
メトロニダゾ−ルとｎ，ｎ−ジメチルグリシンとのエステルおよびその酸付加湿Info
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- JPS5925377A JPS5925377A JP58104071A JP10407183A JPS5925377A JP S5925377 A JPS5925377 A JP S5925377A JP 58104071 A JP58104071 A JP 58104071A JP 10407183 A JP10407183 A JP 10407183A JP S5925377 A JPS5925377 A JP S5925377A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/91—Nitro radicals
- C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
- C07D233/94—Nitro radicals attached in position 4 or 5 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to other ring members
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
嫌気性感染の系統的処置においては、重症の患者に対し
および経口投与が適当でないかまたは十分には鋭敏でな
いとみなされる患者に対し、非経口投与方式が有利であ
る。従来、水溶液中のメトロニダゾールの溶解度は、わ
ずかに約１００ｍ９／／Ｑｍｌであり、実際の投薬単位
は左ｏｏ−ｔｓ。
および経口投与が適当でないかまたは十分には鋭敏でな
いとみなされる患者に対し、非経口投与方式が有利であ
る。従来、水溶液中のメトロニダゾールの溶解度は、わ
ずかに約１００ｍ９／／Ｑｍｌであり、実際の投薬単位
は左ｏｏ−ｔｓ。
Ｉｎ９／／θｍｌの範囲でるるから、メトロニダゾール
の望ましい非経口投与量を投与する実際的方法はなかっ
た。それ故当業者は、水溶液中のメトロニダゾールの３
００〜ｇ 、ｔ ｏ ｖｒｙ投与量を投与するのに必要
な多量の溶液に比較し、５ｍｌ以下の７回の注射可能投
与量の実際的利点を容易に認識できよう＠ 以下の例で示されるように、種々の方法でメトロニダゾ
ールの溶解度を改良する試みが行なわれてきた。
の望ましい非経口投与量を投与する実際的方法はなかっ
た。それ故当業者は、水溶液中のメトロニダゾールの３
００〜ｇ 、ｔ ｏ ｖｒｙ投与量を投与するのに必要
な多量の溶液に比較し、５ｍｌ以下の７回の注射可能投
与量の実際的利点を容易に認識できよう＠ 以下の例で示されるように、種々の方法でメトロニダゾ
ールの溶解度を改良する試みが行なわれてきた。
たとえば、まづ英国特許出願第、２ 、０００ 、０．
２．！？号はメトロニダゾールとダンチシン酸とを／対
ｙの比で混合することにより、メトロニダゾールを水に
可溶化する方法を明らかにしている。
２．！？号はメトロニダゾールとダンチシン酸とを／対
ｙの比で混合することにより、メトロニダゾールを水に
可溶化する方法を明らかにしている。
また、米国特許第１１ｔ、０３．２．Ａ４ｔｊｔ号は、
共溶剤としてＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド／エタノー
ルまだはプロピレングリコール／、２．ニージメチル−
／ 、 、？−ジオキソランーグーメタノールを有する
メトロニダゾールの水溶液を記載している。
共溶剤としてＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド／エタノー
ルまだはプロピレングリコール／、２．ニージメチル−
／ 、 、？−ジオキソランーグーメタノールを有する
メトロニダゾールの水溶液を記載している。
しかし、これらの方法は二つの欠点を有していた。すな
わち第１には、メトロニダゾールの溶解度は、ｊＯｃ）
−６ｊＯｍ９／／ Ｏｍｌに増すだけテアリ、第一には
、人間の生体にとって異物である多量の物質を必要とす
ることである。
わち第１には、メトロニダゾールの溶解度は、ｊＯｃ）
−６ｊＯｍ９／／ Ｏｍｌに増すだけテアリ、第一には
、人間の生体にとって異物である多量の物質を必要とす
ることである。
別異の考えられる解決法は、所望の溶解度を有し、非経
口投与後生体により分解されてメトロニダゾールを生成
する誘導体の形でメトロニダゾールを投与することであ
る。このような誘導体は薬学的に許容される酸から製造
したエステルであろう口 既に、メトロニダゾールの幾つかのエステルが知られて
いる。−まず、米国特許第２．９９１．０６１号は、メ
トロニダゾールと脂肪族または芳香族のモノ捷たはジカ
ル日？ン酸とのエステルを記載している。、オた、米国
特許第、３．Ａ９Ａ、／／ｌ、号は、メトロニダゾール
とカルバミン酸とのエステルを記載している。
口投与後生体により分解されてメトロニダゾールを生成
する誘導体の形でメトロニダゾールを投与することであ
る。このような誘導体は薬学的に許容される酸から製造
したエステルであろう口 既に、メトロニダゾールの幾つかのエステルが知られて
いる。−まず、米国特許第２．９９１．０６１号は、メ
トロニダゾールと脂肪族または芳香族のモノ捷たはジカ
ル日？ン酸とのエステルを記載している。、オた、米国
特許第、３．Ａ９Ａ、／／ｌ、号は、メトロニダゾール
とカルバミン酸とのエステルを記載している。
さらに、英国特許第１．．２７０．８１０号は、中間生
成物としてメトロニダゾールのグートルエンスルホン酸
エステルについて述べている。
成物としてメトロニダゾールのグートルエンスルホン酸
エステルについて述べている。
また、ドイツ公開％杵第ユ、 ０．３０ 、３／’７号
は、メタンスルホン酸とメトロニダゾールのエステルを
記載している。
は、メタンスルホン酸とメトロニダゾールのエステルを
記載している。
不幸にして、これらエステルのすべてはメトロニダゾー
ル自身よりも水に溶けないものである。
ル自身よりも水に溶けないものである。
贅だ、メトロニダゾールとジカルｄ−ン酸の半エステル
がベルギー特許第１．．７９６７２号で知られている。
がベルギー特許第１．．７９６７２号で知られている。
そこに記載されているコハク酸との半エステルのす）
ＩＪウム塩は必要な水への溶解度を有する。
ＩＪウム塩は必要な水への溶解度を有する。
しかし、非経口投与後の血清中の上記エステルの開裂は
著しく遅く、化合物自身は微生物的に不活性である。
著しく遅く、化合物自身は微生物的に不活性である。
米国特許第グ、／６θ、に、２７号は、リン酸とメトロ
ニダゾールのモノエステ茅を記載している。このエステ
ルと薬学的に許容される陽イオンとの塩は水に著しく溶
解する。
ニダゾールのモノエステ茅を記載している。このエステ
ルと薬学的に許容される陽イオンとの塩は水に著しく溶
解する。
このエステルは臨床的に有用な前薬剤（ｐｒｏｄｒａｇ
）となり得るが、公表データは生体内でのメトロニダゾ
ールへの遅い変化速度を示している。さらに、リン酸エ
ステルの投与復起るメトロニダゾールのラットに対する
生有効性（ｂｌｏａｖａｉ Ｉａｂｌｌｌｔｙ）は、同
一投与水準でメトロニダゾールで得られるものより著し
く低く、若干の未変化リン酸エステルの排泄を示してい
る。
）となり得るが、公表データは生体内でのメトロニダゾ
ールへの遅い変化速度を示している。さらに、リン酸エ
ステルの投与復起るメトロニダゾールのラットに対する
生有効性（ｂｌｏａｖａｉ Ｉａｂｌｌｌｔｙ）は、同
一投与水準でメトロニダゾールで得られるものより著し
く低く、若干の未変化リン酸エステルの排泄を示してい
る。
第３の型の水溶性エステル誘導体は、酸部分にイオン化
性アミノ官能基をもつエステルである。
性アミノ官能基をもつエステルである。
ヒドロキシ基をきむ薬剤の水溶往生可逆的誘導体として
、Ａ：ｕ々のアミノ酸エステルが既に開示されている。
、Ａ：ｕ々のアミノ酸エステルが既に開示されている。
たとえばオキサゼノ９ムおよびロラセ゛ノ卆ム（ヌーデ
ルマンら、Ｊ、 Ｐｈａｒｍ、 Ｓｃ１．、６３巻、／
ざざθ〜／ ｇｇ！；頁（／９７ケ年））、ヒドロコー
チシン（かわむら等、薬学雑誌、９７巻、１４３〜８７
０頁（／９７／年））、ピリダジン−１７〜オン誘導体
（フオグト等、Ｊ、 Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｍ、 、２３巻
、ハ１３〜／４ｔグざ頁Ｃｌ９１０年））であるが、そ
の生理学条件下の加水分解に対し貧弱な情報が得られて
いるにすぎない。
ルマンら、Ｊ、 Ｐｈａｒｍ、 Ｓｃ１．、６３巻、／
ざざθ〜／ ｇｇ！；頁（／９７ケ年））、ヒドロコー
チシン（かわむら等、薬学雑誌、９７巻、１４３〜８７
０頁（／９７／年））、ピリダジン−１７〜オン誘導体
（フオグト等、Ｊ、 Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｍ、 、２３巻
、ハ１３〜／４ｔグざ頁Ｃｌ９１０年））であるが、そ
の生理学条件下の加水分解に対し貧弱な情報が得られて
いるにすぎない。
メトロニダゾールのアミノ酸エステルは、これまで未知
であった。しかし、メトロニダゾールのアミノカル４ζ
ン酸エステルは水に打消であること、およびその酸付加
塩は著しく水に溶けることが今や見出された。多くの場
合、このようなは付加塩の、２０％重重量／骨量上を含
む溶液を得ることができる。
であった。しかし、メトロニダゾールのアミノカル４ζ
ン酸エステルは水に打消であること、およびその酸付加
塩は著しく水に溶けることが今や見出された。多くの場
合、このようなは付加塩の、２０％重重量／骨量上を含
む溶液を得ることができる。
第１表にｇｏ％人間血漿（ｐＨ７、グ）および０．０左
Ｍ リン酸塩緩衝液（ｐＨ７，４’）中の３７°Ｃにお
ける一連のこのようなメトロニダゾールエステルのメト
ロニダゾールへの加水分解の半減期を示す。
Ｍ リン酸塩緩衝液（ｐＨ７，４’）中の３７°Ｃにお
ける一連のこのようなメトロニダゾールエステルのメト
ロニダゾールへの加水分解の半減期を示す。
第 ７ 表
Ｎ、Ｎ−ジメチルグリシナート ／コ 、２
５０グリシナート グ／／／Ｓ
Ｎ−グロビル グリシナート ｇ
７０３−アミノプロピオナート コ０７
３／！；３−ジメチルアミノプロピオナート
ｌＩＡ ！；λクージメチルアミノブチ
ラード、３３４ｔ ！；に０グーメチル−／−
ピペラジノアセタート タλ３ ／７．２０
第１表は人間血漿および緩衝液中における種々のアミノ
酸エステルの加水分解を行なう広く異なる能力を示して
いる。
５０グリシナート グ／／／Ｓ
Ｎ−グロビル グリシナート ｇ
７０３−アミノプロピオナート コ０７
３／！；３−ジメチルアミノプロピオナート
ｌＩＡ ！；λクージメチルアミノブチ
ラード、３３４ｔ ！；に０グーメチル−／−
ピペラジノアセタート タλ３ ／７．２０
第１表は人間血漿および緩衝液中における種々のアミノ
酸エステルの加水分解を行なう広く異なる能力を示して
いる。
第１表から明らかなように、３−ジメチルアミノプロピ
オナートの半減期は緩衝液に比較し人間血漿中ではごく
わずかに短かく、一方ダージメチルアミノプテラートの
半減期は、血漿中では緩衝液中よりも比較的はるかに短
かいが、血漿中の”／（はなお長いのでダージメチルア
ミノプチラートはメトロニダゾールの前薬剤として不適
当である。同じことがグーメチル−／−ピペラジノアセ
タートおよび３−アミノプロピオナートについても言え
る。Ｎ、Ｎ−ツメチルグリシンおよびＮ−グロビルグリ
シンから誘導したエステルは血漿中で短かい半減期を有
し、したがってこれらの化合物はメトロニダゾールの前
薬剤として適当な候補者にみえる。
オナートの半減期は緩衝液に比較し人間血漿中ではごく
わずかに短かく、一方ダージメチルアミノプテラートの
半減期は、血漿中では緩衝液中よりも比較的はるかに短
かいが、血漿中の”／（はなお長いのでダージメチルア
ミノプチラートはメトロニダゾールの前薬剤として不適
当である。同じことがグーメチル−／−ピペラジノアセ
タートおよび３−アミノプロピオナートについても言え
る。Ｎ、Ｎ−ツメチルグリシンおよびＮ−グロビルグリ
シンから誘導したエステルは血漿中で短かい半減期を有
し、したがってこれらの化合物はメトロニダゾールの前
薬剤として適当な候補者にみえる。
最適な前薬剤誘導体の選択は、バルク形および水溶液中
での試験管内安定性、前薬剤および誘導体から遊離する
アミノ酸残基両者の毒性、合成および精製の容易さのよ
うな幾つかの他の基準を考慮する必要がある。これらの
基準に基づき、メトロニダゾールのＮ、Ｎ−ジメチルグ
リシンエステルおよびその酸付加塩がメトロニダゾール
の著しく適した前薬剤で必ることが見出された。
での試験管内安定性、前薬剤および誘導体から遊離する
アミノ酸残基両者の毒性、合成および精製の容易さのよ
うな幾つかの他の基準を考慮する必要がある。これらの
基準に基づき、メトロニダゾールのＮ、Ｎ−ジメチルグ
リシンエステルおよびその酸付加塩がメトロニダゾール
の著しく適した前薬剤で必ることが見出された。
本発明の新規な化合物は次の構造式（Ｉ）ヲ有スるメト
ロニダゾールエステルおよびその酸付加塩である。
ロニダゾールエステルおよびその酸付加塩である。
本発明のＮ、Ｎ−ジメチルグリシンエステルの好ましい
酸付加塩は、塩酸塩である。
酸付加塩は、塩酸塩である。
（ａ） 次の構造式（１１）
を有するメトロニダゾールを、次の一般構造式（ＩＩＩ
）（ただしＭａｌおよびＨａ １’は各々クロロおよび
ブロモ原子からなる群から選ばれる）を有するノ・ロダ
ノアセチルハロダン化物と反応させて、次の一般構造式
（ＩＶ） １ （ただしＨａｌは上記で定義した意味をもつ）を有する
化合物を形成し、所望により一般構造式（ｒＶ）を有す
る化合物を有機溶剤に溶かしたアルカリ金属ヨウ化物と
反応させて、次の構造式Ｍ１ を有する化合物を形成し、構造式（ＴＶ）まだは（Ｖ）
を有する化合物をジメチルアミンと反応させて構造式（
Ｉ）を有する化合物を形成し、所望により上記化合物を
その酸付加塩に変えるか、または（ｂ） 構造式（ｎ
）を有するメトロニダゾールをＮ。
）（ただしＭａｌおよびＨａ １’は各々クロロおよび
ブロモ原子からなる群から選ばれる）を有するノ・ロダ
ノアセチルハロダン化物と反応させて、次の一般構造式
（ＩＶ） １ （ただしＨａｌは上記で定義した意味をもつ）を有する
化合物を形成し、所望により一般構造式（ｒＶ）を有す
る化合物を有機溶剤に溶かしたアルカリ金属ヨウ化物と
反応させて、次の構造式Ｍ１ を有する化合物を形成し、構造式（ＴＶ）まだは（Ｖ）
を有する化合物をジメチルアミンと反応させて構造式（
Ｉ）を有する化合物を形成し、所望により上記化合物を
その酸付加塩に変えるか、または（ｂ） 構造式（ｎ
）を有するメトロニダゾールをＮ。
Ｎ′−ジシクロへキシルカルボジイミドの存在で、Ｎ、
Ｎ−ジメチルグリシンでエステル化して構造式（ｒ）を
有する化合物を形成し、所望により上記化合物をそのハ
ク付加塩に変えることによって、本発明の新規な化合物
を製造することができる。
Ｎ−ジメチルグリシンでエステル化して構造式（ｒ）を
有する化合物を形成し、所望により上記化合物をそのハ
ク付加塩に変えることによって、本発明の新規な化合物
を製造することができる。
適当な溶剤、たとえば塩化メチレン中で、ピリジンのよ
うな塩基約／蟲量の存在で、メトロニダゾールを構造式
（ＩＩＩ）を有するハロｒノアセチルハロケ゛ン化物と
反応させるのが好ましい。
うな塩基約／蟲量の存在で、メトロニダゾールを構造式
（ＩＩＩ）を有するハロｒノアセチルハロケ゛ン化物と
反応させるのが好ましい。
構造式（Ｖ）を有する化合物の製造に用いるアルカリ金
属ヨウ化物は、好ましくはヨウ化ナトリウムまたはヨウ
化カリウムであり、反応をアセトン中で行なうのが好ま
しい。
属ヨウ化物は、好ましくはヨウ化ナトリウムまたはヨウ
化カリウムであり、反応をアセトン中で行なうのが好ま
しい。
構造式（ＩＶ） ｔたは（Ｖ）を有する化合物とジメチ
ルアミンとの反応は、構造式（ＩＶ）または（Ｖ’）を
有する化合物が浴ける非ヒドロキシル溶剤、たとえばア
セトン中で行なうのが好ましい。好ましい反応温度は室
温または室温以下の温度である。
ルアミンとの反応は、構造式（ＩＶ）または（Ｖ’）を
有する化合物が浴ける非ヒドロキシル溶剤、たとえばア
セトン中で行なうのが好ましい。好ましい反応温度は室
温または室温以下の温度である。
メトロニダゾールのエステル化は、室温で行なうのが好
ましい。
ましい。
方法（ａ）および（ｂ）により得たエステルを相当する
酸付加塩に変えることは、適当な薬学的に許容される酸
、たとえば塩酸により行なう。
酸付加塩に変えることは、適当な薬学的に許容される酸
、たとえば塩酸により行なう。
メトロニダゾールＮ 、 Ｎ−ジメチルグリシナートの
塩酸塩の水中の溶解度は、２００ｃでぶθ％重量／容址
、すなわち／、７Ｍを越え、／〜、２０％貫量／容並溶
液のｐＨはｌｌ評〜グ、６である。ρ１１シ３で、２＆
ＯＣにおける水溶液中のメトロニダゾールの溶解度は、
／％重重置′８量すなわち０．０５ｇ Ｍでるる。
塩酸塩の水中の溶解度は、２００ｃでぶθ％重量／容址
、すなわち／、７Ｍを越え、／〜、２０％貫量／容並溶
液のｐＨはｌｌ評〜グ、６である。ρ１１シ３で、２＆
ＯＣにおける水溶液中のメトロニダゾールの溶解度は、
／％重重置′８量すなわち０．０５ｇ Ｍでるる。
メトロニダゾールＮ、Ｎ−ツメチルグリシナートの加水
分解速度に対する温度の影響を、ｐＨり、４ｔの０．０
ＩＭ酢酸塩緩衝液中で、２３〜５ｏ０ｃの温度範囲にわ
たり研究した。
分解速度に対する温度の影響を、ｐＨり、４ｔの０．０
ＩＭ酢酸塩緩衝液中で、２３〜５ｏ０ｃの温度範囲にわ
たり研究した。
得られた結果を第１図に示した。
第１図は観察された擬／次速度定数の対数を絶対温度の
逆数に対しプロットしたアレニウムプロットを示す。こ
のプロットの傾きから、活性化エネルギーは／７．７
Ｋｃａｌ ｍｏｌ ’ と計算された。このアレニウス
型プロットに基づき、上記エステルの水溶液の安定度を
、種々の温度で予測できる。
逆数に対しプロットしたアレニウムプロットを示す。こ
のプロットの傾きから、活性化エネルギーは／７．７
Ｋｃａｌ ｍｏｌ ’ と計算された。このアレニウス
型プロットに基づき、上記エステルの水溶液の安定度を
、種々の温度で予測できる。
そこで、上記エステル１０％が分解する時間（ｔ１ｏチ
）は１．２３°で７３時間、／＆’Ｃで７６６時間、４
Ｉ−０Ｃで２Ｍ日であることがわかる。
）は１．２３°で７３時間、／＆’Ｃで７６６時間、４
Ｉ−０Ｃで２Ｍ日であることがわかる。
これらの値は塩酸塩の水溶液の値に相当するｐＨダ、り
釦対するものである。
釦対するものである。
上記エステルのｔ１０φは！、？０ｃで７３時間である
から、第２表に示した結果は、前薬剤エステルの水溶液
の安定性は、水溶液中の上記エステル濃度が約−！θ係
を越える場合に加水分解で生成するメトロニダゾールの
可能な沈殿によってのみ制限されることを示している。
から、第２表に示した結果は、前薬剤エステルの水溶液
の安定性は、水溶液中の上記エステル濃度が約−！θ係
を越える場合に加水分解で生成するメトロニダゾールの
可能な沈殿によってのみ制限されることを示している。
第１表
（，２，？ＯＣ）計算した前薬剤からメトロニダゾール
（Ｍ）生成の見掛零次初期速度とメトロニダゾールＮ、
Ｎ−ジメチルグリシナート塩酸塩溶液からＭが沈殿し始
める時間（ｔｐｔ） ｓｏ ｏ、ｏｔｔ、２
．２３ｇ１００ ０、Ｏｇ
’ｌ ／／ｑコ００
０．／乙ｇ 乙０３０θ
０．１．２ ｌＩＯ上記デー
タから、ｐＨ約り、左における生成物の安定性は使用前
数時間以内釦溶液として再構成する処方物として使うの
に相客れるものであることがわかる。
（Ｍ）生成の見掛零次初期速度とメトロニダゾールＮ、
Ｎ−ジメチルグリシナート塩酸塩溶液からＭが沈殿し始
める時間（ｔｐｔ） ｓｏ ｏ、ｏｔｔ、２
．２３ｇ１００ ０、Ｏｇ
’ｌ ／／ｑコ００
０．／乙ｇ 乙０３０θ
０．１．２ ｌＩＯ上記デー
タから、ｐＨ約り、左における生成物の安定性は使用前
数時間以内釦溶液として再構成する処方物として使うの
に相客れるものであることがわかる。
動物試験
Ｎ、Ｎ−ジメチルグリシンエステルが非経口投与用のメ
トロニダゾールの適描な水溶性前薬剤であるかどうかを
試験するために、メトロニダゾールおよびそのＮ、Ｎ−
ジメチルグリシンエステルを交叉実験で一匹のピーグル
犬に静脈内に与えた。
トロニダゾールの適描な水溶性前薬剤であるかどうかを
試験するために、メトロニダゾールおよびそのＮ、Ｎ−
ジメチルグリシンエステルを交叉実験で一匹のピーグル
犬に静脈内に与えた。
第一図はメトロニダゾール当量ＪＯｍ９／Ｋｆの投与用
：でエステルの塩酸塩の静脈内注射後、犬１（白の記号
）および犬２（ぬつ次記号）に対するメトロニダゾール
（丸）、その主代謝産物／−（２−ヒドロキシエチル）
−２−ヒドロキシメチル−５−ニトロイミダゾール（三
角形）、および未変化のメトロニダゾールＮ、Ｎ−ツメ
チルグリシナート（四角形）の血漿濃度を示す。メトロ
ニダゾールの投与後観察された血漿濃度対時間データを
第３図に示し、これけ７０ｍ９ ／ Ｋｓ＋の投与量で
メトロニダゾールの静脈内投与後、太１（白の記号）お
よび犬２（ぬった記号）におけるメトロニダゾール（丸
）、／−（，２−ヒドロキシエチル）−ユーヒドロキシ
メチル−９−二トロイミダゾール（三角形）の血漿濃度
を示している。メトロニダゾールの他の主代謝産物の一
一メチルー左−二トロイミダゾール−／−酢酸はどの場
合も測定できる濃度では検出できなかった。
：でエステルの塩酸塩の静脈内注射後、犬１（白の記号
）および犬２（ぬつ次記号）に対するメトロニダゾール
（丸）、その主代謝産物／−（２−ヒドロキシエチル）
−２−ヒドロキシメチル−５−ニトロイミダゾール（三
角形）、および未変化のメトロニダゾールＮ、Ｎ−ツメ
チルグリシナート（四角形）の血漿濃度を示す。メトロ
ニダゾールの投与後観察された血漿濃度対時間データを
第３図に示し、これけ７０ｍ９ ／ Ｋｓ＋の投与量で
メトロニダゾールの静脈内投与後、太１（白の記号）お
よび犬２（ぬった記号）におけるメトロニダゾール（丸
）、／−（，２−ヒドロキシエチル）−ユーヒドロキシ
メチル−９−二トロイミダゾール（三角形）の血漿濃度
を示している。メトロニダゾールの他の主代謝産物の一
一メチルー左−二トロイミダゾール−／−酢酸はどの場
合も測定できる濃度では検出できなかった。
得られた結果はメトロニダゾールＮ、Ｎ−ツメチルグリ
シナートは犬では迅速に加水分解されることを示してい
る。消失速度は第２図かられかるように良好な／次速度
論に従い、両犬で半減期は約３分および７分である。こ
の観察されたエステルの脱離速度は二つの工程の合計を
反映する。すなわち母体薬剤への変化と他の経路による
前薬剤の１４失である。
シナートは犬では迅速に加水分解されることを示してい
る。消失速度は第２図かられかるように良好な／次速度
論に従い、両犬で半減期は約３分および７分である。こ
の観察されたエステルの脱離速度は二つの工程の合計を
反映する。すなわち母体薬剤への変化と他の経路による
前薬剤の１４失である。
しかし、下記でわかるように、エステルの投与後みられ
るメトロニダゾールの迅速な定量的生成は、エステルの
消失速度が全く寸たは主として加水分解的変化によるこ
とを示している。試験管内で３７”Ｃでｇｏｅ！６犬血
漿中の加水分解の半減期は１．２夕分であることがわか
った。人間の血漿寸たけ血液中の相当する加水分解の半
減期は、７〜７．２分であるから、上記エステルは多分
人間においては犬で観察されるよりも短かい力命をもつ
であろう。さらＫ、エステルの投与後の代謝産物生成パ
タンは、メトロニダゾール注射後観察されるものと全く
類似している。メトロニダゾールＮ、Ｎ−ジメチルグリ
シナート塩酸塩は迅速に完全にメトロニダゾールに変化
し、母体化合物の代謝と排除パタンはメトロニダゾール
そのものを投与後のものに類似しているようにみえる。
るメトロニダゾールの迅速な定量的生成は、エステルの
消失速度が全く寸たは主として加水分解的変化によるこ
とを示している。試験管内で３７”Ｃでｇｏｅ！６犬血
漿中の加水分解の半減期は１．２夕分であることがわか
った。人間の血漿寸たけ血液中の相当する加水分解の半
減期は、７〜７．２分であるから、上記エステルは多分
人間においては犬で観察されるよりも短かい力命をもつ
であろう。さらＫ、エステルの投与後の代謝産物生成パ
タンは、メトロニダゾール注射後観察されるものと全く
類似している。メトロニダゾールＮ、Ｎ−ジメチルグリ
シナート塩酸塩は迅速に完全にメトロニダゾールに変化
し、母体化合物の代謝と排除パタンはメトロニダゾール
そのものを投与後のものに類似しているようにみえる。
エステル製剤の静脈内注射後、犬に痛みまたは局所毒性
の徴候は認められなかった。
の徴候は認められなかった。
本発明の化介物は、非経口使用に意図した単位形で人間
および動物への投与用にすることができる。投与鵬位形
当り必須活性成分３００〜コθＯＯ■を与えるよう、次
の記載に従って製薬投与単位形を製造できる。非経口投
与は静脈内、皮下組織、筋肉内、および類似の投与方式
を含む。
および動物への投与用にすることができる。投与鵬位形
当り必須活性成分３００〜コθＯＯ■を与えるよう、次
の記載に従って製薬投与単位形を製造できる。非経口投
与は静脈内、皮下組織、筋肉内、および類似の投与方式
を含む。
非経口投与用製剤は、直ちに注射用の殺菌溶液、皮下錠
剤を含め使用直前溶剤と容易に混合される殺菌乾燥可溶
製品、直ちに注射用の殺菌懸濁液、使用直前ビークルと
容易に混合される殺菌乾燥不溶製品、殺菌乳化液を含む
。製剤は水性ビークル、非水ビークル、殺菌剤、等張剤
、緩衝液、酸化防止剤、局所麻酔剤、懸濁および分１ｙ
剤、乳化剤、金属イオン封鎧′マ／ヒはキレート剤、お
よび他の製薬必要物を含め非経口製剤【て利用される製
薬的に許容される物質からなる水性寸たけ非水性のもの
であることができる。
剤を含め使用直前溶剤と容易に混合される殺菌乾燥可溶
製品、直ちに注射用の殺菌懸濁液、使用直前ビークルと
容易に混合される殺菌乾燥不溶製品、殺菌乳化液を含む
。製剤は水性ビークル、非水ビークル、殺菌剤、等張剤
、緩衝液、酸化防止剤、局所麻酔剤、懸濁および分１ｙ
剤、乳化剤、金属イオン封鎧′マ／ヒはキレート剤、お
よび他の製薬必要物を含め非経口製剤【て利用される製
薬的に許容される物質からなる水性寸たけ非水性のもの
であることができる。
実施例
メトロニダゾールＮ、Ｎ−ツメチルグリシナート塩ｒψ
に塩 ・ジメチルアミン（３ｇｇ、０．ｇクモル）を−３０ｃ
ｃに冷し、乾燥アセトン（７！；Ｏｒｒ＝ｌ ）中のメ
トロニダゾールブロモアセタート（７７６１ｇ９゜０、
弘０モル）の水冷溶液に攪拌下添加した。混合物を左％
で３時間かき゛まぜた。生成臭化ツメチルアンモニウム
をデ別し、２″Ｊ液を減圧で蒸発した。
に塩 ・ジメチルアミン（３ｇｇ、０．ｇクモル）を−３０ｃ
ｃに冷し、乾燥アセトン（７！；Ｏｒｒ＝ｌ ）中のメ
トロニダゾールブロモアセタート（７７６１ｇ９゜０、
弘０モル）の水冷溶液に攪拌下添加した。混合物を左％
で３時間かき゛まぜた。生成臭化ツメチルアンモニウム
をデ別し、２″Ｊ液を減圧で蒸発した。
残留物を塩化メチレンク００ｍ１に溶がし、溶液を水３
Ｘ ／、ｉ ０ ｍ！で洗い、硫酸マグネシウムで乾
がし、減圧で蒸発した。酢酸エチル７００ｍ１中の残留
物の溶液に、かきまぜ冷して酢酸エチル（／コ３ｍｌ
）中３．３Ｍ塩化水素を滴下し、添加完結後左（で７時
間かくはんを続けた。生成結晶性化合物を酢酸エチルで
洗い、メタノール−酢酸エチル−エーテルで再結晶した
。収ｆｉｌｌ ｇｊｔ、！； ｇ（７，７％）、融点２
／θ〜、２／／Ｌ：ｃｏ 原料として使ったメトロニダゾールブロモアセタートは
次のよらにして製造した。
Ｘ ／、ｉ ０ ｍ！で洗い、硫酸マグネシウムで乾
がし、減圧で蒸発した。酢酸エチル７００ｍ１中の残留
物の溶液に、かきまぜ冷して酢酸エチル（／コ３ｍｌ
）中３．３Ｍ塩化水素を滴下し、添加完結後左（で７時
間かくはんを続けた。生成結晶性化合物を酢酸エチルで
洗い、メタノール−酢酸エチル−エーテルで再結晶した
。収ｆｉｌｌ ｇｊｔ、！； ｇ（７，７％）、融点２
／θ〜、２／／Ｌ：ｃｏ 原料として使ったメトロニダゾールブロモアセタートは
次のよらにして製造した。
臭化ブロモアセチ／Ｉ／（，２月、Ｏｇ、 ／、７モル
）を塩化メチレン／Ａ；００ｒｎｌ中のメトロニダゾー
ル（／７／、、２．９ 、７．０モル）とピリジン（ｇ
７．Ｏｇ。
）を塩化メチレン／Ａ；００ｒｎｌ中のメトロニダゾー
ル（／７／、、２．９ 、７．０モル）とピリジン（ｇ
７．Ｏｇ。
／、１モル）の混合物に、攪拌下冷して滴下した。
懸濁液を室温で３時間かきまぜ、：ｊ１過し、水３×乙
Ｏθｍｌで洗い、硫酸ナトリウムで乾かし、減圧で蒸発
した。残留物をメタノール３θθｙＩｌに溶かし、この
溶液を氷水／、２θθｍｌに激しくかきまぜ滴下した。
Ｏθｍｌで洗い、硫酸ナトリウムで乾かし、減圧で蒸発
した。残留物をメタノール３θθｙＩｌに溶かし、この
溶液を氷水／、２θθｍｌに激しくかきまぜ滴下した。
Ｓ知で、２０時間放置後、混合物を一過し、メトロニダ
ゾールブロモアセタート（融点１．Ａ〜ｔｑＯＣ）λ／
７．７ ｇ（７ケ条）を得た。
ゾールブロモアセタート（融点１．Ａ〜ｔｑＯＣ）λ／
７．７ ｇ（７ケ条）を得た。
実施例コ
メトロニダゾールＮ、Ｎ−ジメチルグリシナート塩バタ
塩 Ｎ 、 Ｎ’−ジシクロへキシルカル７ビジイミド（３
，６ｇ、θ、７３モル）、 Ｎ、Ｎ−ツメチルグリシン
（／、２．ｔＬｔｇ、 ０．／：１モル）、 メトロニ
ダゾール（／７．／ 、９ 、０．１０モル）を乾忰ピ
リジン、２００ｍ１に添加した。室温で夕日かくはん後
、混合物を一過し、減圧で蒸発乾固した。残留物を酢酸
エチＡ／ ３００ ｍｌ Ｋ 懸濁し、Ｓｃｃに冷し、
濾過した。１直にかきまぜて酢酸エチル中の３Ｎ±、Ｉ
Ｘ化水素３５ｍ１を滴下した。り（で７時間放置後、生
成沈殿をｉＪ’ｊ ｉｌ、ｆｉし、酢酸エチルで洗い、
−一メトキシエタノールから再結晶した。収量／３．Ａ
＆（’ＩＡ係）、融点、２１０〜．２／／Ｃｃ０分析
Ｃ、ｏＨ，７ＣＩ Ｎ４０４ として計算値、Ｃ，Ｉ
Ｉ／、０．３ ； ）Ｉ、 ｋ、ｇ！； ； Ｃ１，／
、２．／／ ；Ｎ、 ／９．／＜１ ％。実測値ｃ、＜
ｔ／、ｏｏ ； ＩＬ ｈ、ｑｂ ；Ｃ１、／１．．２
３ ； Ｎ、 ／９９．２ｂ ’％。１Ｈ−？’Ｊｂｆ
ｆＲ（Ｄ２０ ）δ： ａ、ｇｇ（、？ Ｈ、−７ｉ
４宗 、ＣＣＨ３） 、 、３．３３ （
乙 Ｈ、−ｍｌ線 。
塩 Ｎ 、 Ｎ’−ジシクロへキシルカル７ビジイミド（３
，６ｇ、θ、７３モル）、 Ｎ、Ｎ−ツメチルグリシン
（／、２．ｔＬｔｇ、 ０．／：１モル）、 メトロニ
ダゾール（／７．／ 、９ 、０．１０モル）を乾忰ピ
リジン、２００ｍ１に添加した。室温で夕日かくはん後
、混合物を一過し、減圧で蒸発乾固した。残留物を酢酸
エチＡ／ ３００ ｍｌ Ｋ 懸濁し、Ｓｃｃに冷し、
濾過した。１直にかきまぜて酢酸エチル中の３Ｎ±、Ｉ
Ｘ化水素３５ｍ１を滴下した。り（で７時間放置後、生
成沈殿をｉＪ’ｊ ｉｌ、ｆｉし、酢酸エチルで洗い、
−一メトキシエタノールから再結晶した。収量／３．Ａ
＆（’ＩＡ係）、融点、２１０〜．２／／Ｃｃ０分析
Ｃ、ｏＨ，７ＣＩ Ｎ４０４ として計算値、Ｃ，Ｉ
Ｉ／、０．３ ； ）Ｉ、 ｋ、ｇ！； ； Ｃ１，／
、２．／／ ；Ｎ、 ／９．／＜１ ％。実測値ｃ、＜
ｔ／、ｏｏ ； ＩＬ ｈ、ｑｂ ；Ｃ１、／１．．２
３ ； Ｎ、 ／９９．２ｂ ’％。１Ｈ−？’Ｊｂｆ
ｆＲ（Ｄ２０ ）δ： ａ、ｇｇ（、？ Ｈ、−７ｉ
４宗 、ＣＣＨ３） 、 、３．３３ （
乙 Ｈ、−ｍｌ線 。
Ｎ（Ｃす、）２）、 夕、Ｓ左（，２Ｈ，−重線、 ０
ＯＣＣＨ２）、り、９〜に、コ（りＨ１多重線、Ｃ旦、
Ｃ旦、）、 ざ、３耳／１■、−重線、ＣＩ）。
ＯＣＣＨ２）、り、９〜に、コ（りＨ１多重線、Ｃ旦、
Ｃ旦、）、 ざ、３耳／１■、−重線、ＣＩ）。
実施例３
注射用粉末
最終語びんに含まれる殺菌固体物質を次の型と量の殺菌
した物質からつくった。
した物質からつくった。
メトロニダゾールＮ、Ｎ−ジメチルグリシナート、ＨＣ
ｌ ／７／ ｇリグノセイン塩酸塩
、２ｇ成分を十分に混合し、７００個の薬びんに
つめ、薬びんを密封した。こうしてつくった組成物は筋
肉内注射に適している。
ｌ ／７／ ｇリグノセイン塩酸塩
、２ｇ成分を十分に混合し、７００個の薬びんに
つめ、薬びんを密封した。こうしてつくった組成物は筋
肉内注射に適している。
実施例り
注射用粉末
最終語びんに含せれる殺菌固体物質を次の量の殺菌した
物質からつくった。
物質からつくった。
メトロニダゾールＮ、Ｎ−ツメチルグリシナート、ＨＣ
ｌ １７１ｇこの物質を直接薬びんにつめ、薬び
んを密封した。
ｌ １７１ｇこの物質を直接薬びんにつめ、薬び
んを密封した。
実施例Ｓ
注射用粉末
最終語びんに入れる殺菌固体物質を次の計の物質からつ
くった。
くった。
メトロニダゾールＮ、Ｎ−ジメチルグリシナート、Ｈ（
Ｊ！ １７１ｇこの物質を注射用水に溶かし、溶
液を１過により殺菌した。殺菌溶液を薬びんにつめ、凍
結乾熱し、最後に密封した。
Ｊ！ １７１ｇこの物質を注射用水に溶かし、溶
液を１過により殺菌した。殺菌溶液を薬びんにつめ、凍
結乾熱し、最後に密封した。
実施例６
注射用粉末
最終語びんに入れる殺菌固体物質を次の型と量の物質か
らつくった。
らつくった。
メトロニダゾールＮ、Ｎ−ツメチルグリシナ−）、）（
Ｃ／！ ／７／Ｅマニトール
５ｇ成分を注射用水に溶かし、ン容液を偏過
で殺菌した。殺菌溶液を薬びんにつめ、凍結乾燥し、最
後に密封した。
Ｃ／！ ／７／Ｅマニトール
５ｇ成分を注射用水に溶かし、ン容液を偏過
で殺菌した。殺菌溶液を薬びんにつめ、凍結乾燥し、最
後に密封した。
第１図はメトロニダゾールＮ、Ｎ−ツメチルグリシナー
トの加水分解速度に対する温度の影響を示す。 第、２図はメトロニダゾールＮ、Ｎ−ツメチルグリシナ
ート塩酸塩を犬に静脈内注射後のメトロニダゾール、そ
の主代謝産物、未変化塩酸塩の血漿濃度対時間データを
示す。 第３図はメトロニダゾールを犬に静脈内注射後、メトロ
ニダゾールおよびその主代謝産物の血漿濃度対時間デー
タを示す。 − の Ｕ二
トの加水分解速度に対する温度の影響を示す。 第、２図はメトロニダゾールＮ、Ｎ−ツメチルグリシナ
ート塩酸塩を犬に静脈内注射後のメトロニダゾール、そ
の主代謝産物、未変化塩酸塩の血漿濃度対時間データを
示す。 第３図はメトロニダゾールを犬に静脈内注射後、メトロ
ニダゾールおよびその主代謝産物の血漿濃度対時間デー
タを示す。 − の Ｕ二
Claims (7)
- （１） メトロニダゾールエステルが次の構造式（Ｉ
）１ をもつことを特徴とするメトロニダゾールエステルまた
はその酸付加塩。 - （２） （ａ） 次の構造式（ＩＩ）を有するメト
ロニダゾールと次の一般構造式（ｒｌｌ）（ただし）（
ａｌおよびＨａｌは各々クロロおよびブロモ原子からな
る群から選ばれる）を有するノ・ログノアセチルハロダ
ン化物とを、反応させて一般構造式（ＩＶ） １ （ただしＨａｌは上記で定義した意味をもつ）を有する
化合物を形成し、所望により一般構造式（ＩＶ）を有す
る化合物を有機溶剤に溶かしたアルカリ金属ヨウ化物と
反応させて、 次の構造式（Ｖ） を有する化合物を形成し、構造式（■）または（１）を
有する化合物とジメチルアミンとを反応させて構造式（
Ｉ）の化合物を形成し、所望圧よυ上記化合物をその酸
付加塩に変えるか、または（ｂ） 構造式（ＩＩ）を
有するメトロニダゾールをＮ。 Ｎ′−ジシクロへキシルカル？ジイミドの存在でＮ、Ｎ
−ジメチルグリシンでエステル化して構造式（Ｉ）の化
合物を形成し、所望により上記化合物をその酸ｆ・す加
塩に変えることを特徴とする、次の構造式（Ｉ） １ を有するメトロニダゾールエステルまたはその酸付加塩
の製造法。 - （３）適当な溶剤中で約／当量の塩基の存在でメトロニ
ダゾールと構造式（ＩＩＴ）を有するハロゲノアセチル
ハロダン化物とを反応させる特許請求の範囲（２）に記
載のメトロニダゾールエステルまたはその酸付加塩の製
造法。 - （４）構造式（Ｉｔ／）または（Ｖ）を有する化合物と
ジメチルアミンとを前者の化合物が可溶である非ヒドロ
キシル溶剤中で反応させる特許請求の範囲（２）に記載
のメトロニダゾールエステルまたはその酸付加塩の製造
法。 - （５）室温を越えない温度で反応を実施する特許請求の
範囲（４）に記載のメトロニダゾールエステルまたはそ
の酸付加塩の製造法。 - （６）室温でエステル化を実施する特許Ｈｒｔ求の範囲
（２）に記載のメトロニダゾールエステルまたはその酸
付加塩の製造法。 - （７）構造式（Ｉ）を有するメトロニダゾールエステル
と塩化水素とを反応させて相当する酸付加塩を形成する
特許請求の範囲（２）に記載のメトロニダゾールエステ
ルまたはその酸付加塩の製造法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK2643 | 1982-06-11 | ||
| DK264382A DK147640C (da) | 1982-06-11 | 1982-06-11 | Fremgangsmaade til fremstilling af nitroimidazol-derivater |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5925377A true JPS5925377A (ja) | 1984-02-09 |
Family
ID=8114115
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58104071A Pending JPS5925377A (ja) | 1982-06-11 | 1983-06-10 | メトロニダゾ−ルとｎ，ｎ−ジメチルグリシンとのエステルおよびその酸付加湿 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4482722A (ja) |
| EP (1) | EP0096870B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5925377A (ja) |
| AT (1) | ATE22558T1 (ja) |
| AU (1) | AU564952B2 (ja) |
| CA (1) | CA1188305A (ja) |
| DE (1) | DE3366566D1 (ja) |
| DK (1) | DK147640C (ja) |
| ES (1) | ES8601149A1 (ja) |
| FI (1) | FI832098L (ja) |
| NO (1) | NO157619C (ja) |
| NZ (1) | NZ204530A (ja) |
| PT (1) | PT76844B (ja) |
| ZA (1) | ZA834090B (ja) |
Families Citing this family (11)
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|---|---|---|---|---|
| EP0127274A3 (en) * | 1983-03-25 | 1987-05-20 | The Upjohn Company | Esters of metronidazole and compositions containing them |
| US4943579A (en) * | 1987-10-06 | 1990-07-24 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Water soluble prodrugs of camptothecin |
| US6423707B1 (en) | 2000-08-28 | 2002-07-23 | California Pacific Medical Center | Nitroimidazole ester analogues and therapeutic applications |
| US7608724B2 (en) * | 2003-10-28 | 2009-10-27 | Ems S.A. | Antibacterial and/or antiprotozoal nitromidazole derivative compounds with urease inhibitor activity, process for preparing these compounds and use in pharmaceutical compositions and medicines |
| US7244765B2 (en) * | 2004-06-25 | 2007-07-17 | Cytokine Pharmasciences, Inc | Guanylhydrazone salts, compositions, processes of making and methods of using |
| WO2008131059A2 (en) * | 2007-04-17 | 2008-10-30 | Codman & Shurtleff, Inc. | Intranasally administering curcumin in a bolus of helium gas to treat alzheimer's disease |
| US8383865B2 (en) * | 2007-04-17 | 2013-02-26 | Codman & Shurtleff, Inc. | Curcumin derivatives |
| US7745670B2 (en) * | 2008-06-27 | 2010-06-29 | Codman & Shurtleff, Inc. | Curcumin-Resveratrol hybrid molecule |
| US7985776B2 (en) | 2008-06-27 | 2011-07-26 | Codman & Shurtleff, Inc. | Iontophoretic delivery of curcumin and curcumin analogs for the treatment of Alzheimer's Disease |
| US20100286585A1 (en) * | 2009-01-26 | 2010-11-11 | Codman & Shurtleff, Inc. | Shunt Delivery of Curcumin |
| US7723515B1 (en) * | 2009-01-26 | 2010-05-25 | Codman & Shurtleff, Inc. | Methylene blue—curcumin analog for the treatment of alzheimer's disease |
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|---|---|---|---|---|
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| US3803165A (en) * | 1972-08-14 | 1974-04-09 | Hoffmann La Roche | N-(2-(2-nitro-1-imidazolyl)ethyl)-2',2',2'-trichloroethyl carbamate |
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- 1982-06-11 DK DK264382A patent/DK147640C/da not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-06-03 AU AU15365/83A patent/AU564952B2/en not_active Ceased
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- 1983-06-09 PT PT76844A patent/PT76844B/pt unknown
- 1983-06-10 EP EP83105717A patent/EP0096870B1/en not_active Expired
- 1983-06-10 ES ES523174A patent/ES8601149A1/es not_active Expired
- 1983-06-10 DE DE8383105717T patent/DE3366566D1/de not_active Expired
- 1983-06-10 FI FI832098A patent/FI832098L/fi not_active Application Discontinuation
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- 1983-06-10 JP JP58104071A patent/JPS5925377A/ja active Pending
- 1983-06-10 AT AT83105717T patent/ATE22558T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-06-10 NZ NZ204530A patent/NZ204530A/en unknown
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| NZ204530A (en) | 1986-05-09 |
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| EP0096870A1 (en) | 1983-12-28 |
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| US4482722A (en) | 1984-11-13 |
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