JP2004529860A - 結晶硫酸グルコサミン金属塩 - Google Patents
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Abstract
本発明は、急性および慢性形態のリューマチおよび関節の疾病ならびに骨−関節組織の代謝障害から生じるすべての病理学的状態の治療に使用される新規結晶硫酸グルコサミン金属塩に関する。より詳細には、本発明は、低い金属含量を有する新規結晶硫酸グルコサミン金属塩に関するものであり、金属はナトリウムまたはカリウムのいずれであってもよい。さらに本発明は、溶液ベースのおよび溶媒を使用しない、低い金属含量を有する新規結晶硫酸グルコサミン金属塩の製造方法、ならびに低い金属含量を有する新規結晶硫酸グルコサミン金属塩を含む医薬組成物に関する。
Description
【０００１】
発明の分野：
本発明は、急性および慢性形態のリューマチおよび関節の疾病ならびに骨−関節組織の代謝障害から生じるすべての病理学的状態の治療に使用される新規結晶硫酸グルコサミン金属塩に関する。より詳細には、本発明は、低い金属含量を有する新規結晶硫酸グルコサミン金属塩に関するものであり、金属はナトリウムまたはカリウムのいずれであってもよい。さらに本発明は、溶液ベースのおよび溶媒を使用しない、低い金属含量を有する新規結晶硫酸グルコサミン金属塩の製造方法、ならびに低い金属含量を有する新規結晶硫酸グルコサミン金属塩を含む医薬組成物に関する。
【０００２】
発明の背景：
急性および慢性形態のリューマチおよび関節の疾病は関節の痛みおよび炎症を伴い、それゆえ、かかる病気にかかっている患者に多大な苦しみを与える。骨関節炎は変性的な関節の病気であり、最もありふれた形態の関節炎である。この病気は老人において最もよく見られる。骨関節炎を処置するための標準的な療法は主としてアスピリン、コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ’ｓ）、例えばイブプロフェン、ナプロキセン等、ならびに用いも最近ではＣＯＸ−２阻害剤、例えばロフェコキシブ、セレコキシブの使用を包含する。しかしながら、これらの薬剤はすべて１またはそれ以上の副作用を伴い、いくつかの場合に副作用は長期にわたる。骨関節炎の理想的な治療は効率的に痛みを制御し、そのうえ関節の変性を遅延または逆転させ、さらには副作用が少ないものである。１９７０年代のはじめに天然物質すなわちグルコサミンが骨関節炎の進行を遅延させ、さらにこの疾病に伴う痛みを軽減しうることが見出された（Ｋｕｒｔｚ Ｊ． Ｆ． ｅｔ． ａｌ．： Ｚ． Ａｌｌｇｅｍｅｉｎｍｅｄ ４６（２１）： １０９０−１０９５ （１９７０）； Ｖｉｎｅｌ Ｐ． ｅｔ． ａｌ．： Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｑｕｅ， ４７（１０）： ８３９−８４３ （１９７１））。
【０００３】
グルコサミン（アミノ糖の１種）は関節構造の強化を促進し、そのことにより可動性を改善する。グルコサミンの４つの主なソースが報告されており、すなわち塩酸グルコサミン、グルコサミンヨウ化水素酸塩、硫酸グルコサミンおよびＮ−アセチルグルコサミンである。これらのうち、硫酸グルコサミンは最も好ましい形態のグルコサミンであり、骨関節炎ならびに他の急性および慢性形態のリューマチおよび関節の疾病の治療に広く用いられている。骨関節炎および他の関節の疾病の治療において硫酸グルコサミンを使用することの利益ならびにこの薬剤の安全性および有効性は十分に証明されている（Ｄｏｒｍａｎｔ Ａ． ｅｔ． ａｌ． ： Ｃｌｉｎ． Ｔｈｅｒ． ３（４）： ２６０−２７２ （１９８０）； Ｖａｚ． Ａ．Ｌ．： Ｃｕｒｒ． Ｍｅｄ． Ｒｅｓ． Ｏｐｉｎ．； ８（３）： １４２−１４９ （１９８２）； Ｔａｐａｄｉｎｈａｓ Ｍ． Ｊ． ： Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ ３： １５７−１６８（１９８２）； Ｒｅｉｃｈｅｌｔ Ａ． ｅｔ． ａｌ．： Ａｒｚｎｅｉｍ Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ ４４： ７５−８０ （１９９４））。
【０００４】
有効性は高いのであるが、硫酸グルコサミンは吸湿性であるため遊離形態では不安定であり、さらにそのアミノ基は容易に酸化される。それゆえ、この薬剤のカプセル、錠剤のごとき経口処方は抗酸化剤を含んでいる。しかしながら、このことは、その吸湿性の性質の問題を解決するものでない。この問題を克服するために、通常、硫酸グルコサミンは金属塩、このナトリウムまたはカリウム塩と一緒にされる。塩酸グルコサミンと、硫酸ナトリウムまたは硫酸カリウムのごときアルカリ金属硫酸塩またはアルカリ土類金属硫酸塩との混合物が文献においてよく知られている。通常、硫酸グルコサミン金属塩は塩酸グルコサミンまたはグルコサミン遊離塩基から製造される。
【０００５】
グルコサミン硫酸の製造は英国特許第１０５６３３１号、米国特許第３６８３０７６号およびスイス特許第５２５８６１号に記載されている。
【０００６】
硫酸グルコサミンおよび塩化ナトリウムの混合物の製造は米国特許第４６４２３４０号に記載されており、そこでは前もって調製された硫酸グルコサミンが塩化ナトリウムで処理され、ついで、液体沈殿剤を添加して混合塩の沈殿が得られる。この方法は、３０％を超えない相対湿度および１５℃を超えない温度を伴う環境において厳格に維持されなければならない硫酸グルコサミンを直接使用することを包含し、したがって、この方法の場合、注意を要する。
【０００７】
ＥＰ第２１４６４２号には、グルコサミン遊離塩基からの硫酸グルコサミンおよび塩化カリウムの混合塩の製造方法が記載されており、該方法においてグルコサミン有機塩基水溶液が濃硫酸で処理されて、得られた溶液に塩化カリウムが添加される。液体沈殿剤の添加により金属塩が溶液から沈殿する。この方法は、まず、塩酸グルコサミンからの遊離グルコサミン塩基の遊離、そして後の工程を包含するので、長い方法である。またこの方法は収率が低い。
【０００８】
米国特許第５８４７１０７号には、結晶形態の混合硫酸グルコサミン塩の製造方法が教示されており、該方法において水溶液中で塩酸グルコサミンが金属塩、例えば硫酸ナトリウムで処理され、ついで、液体沈殿剤の添加により安定な結晶形態の硫酸グルコサミンが溶液から沈殿する。
【０００９】
米国特許第５８４３９２３号および第５９０２８０１号は硫酸グルコサミン金属塩を製造するための同じ方法によるものであるが、これらの場合には、方法は液体沈殿剤の添加を回避するものであるが、塩酸グルコサミンと硫酸金属塩との反応により得られた溶液の凍結乾燥を包含する。
【００１０】
米国特許第５８４７１０７号および第５９０２８０１号の生成物である混合硫酸グルコサミン金属塩はリューマチおよび関節の疾病の治療に適するが、それらは比較的高い金属含量、例えばナトリウムまたはカリウム含量を有する。リューマチおよび関節の疾病は、たいていの場合、老人に見られ、その老人は高血圧および心臓血管系の疾病のごとき他の疾病の危険性も高い。高カリウム血症（高いカリウムレベル）もまた重大な電解質の疾病であり、老人においてより通常に発症すると思われる。かかる場合において、患者は病歴に応じてナトリウムまたはカリウム摂取を制限するようアドバイスされる。腎臓の機能不全を有する人々もまたナトリウム摂取を減らすことが要求される。それゆえ、比較的高いナトリウムまたはカリウム含量を有する硫酸グルコサミン混合塩の投与は、高血圧、心臓結果系の疾病、腎臓の機能不全、高カリウム血症およびナトリウムまたはカリウム摂取の制限を要する他の疾病を有するリューマチまたは関節炎の患者に推奨してはならない。他の慣用的な薬剤に優る硫酸グルコサミンの安全性および有効性が証明されていることを考慮すると、ナトリウムまたはカリウムに感受性のある患者に安全に投与できる特別な形態の硫酸グルコサミンを開発する必要がある。
【００１１】
本発明者は、今回、低い金属含量を有する新規結晶硫酸グルコサミン金属塩を見出し、その金属はナトリウムまたはカリウムのいずれであってもよい。本発明の結晶硫酸グルコサミンのナトリウムまたはカリウム塩はすべての関節炎の患者に対する有効な治療薬であるのみならず、ナトリウムまたはカリウムの摂取を制限する必要のある病歴を有する患者に対する安全な治療薬でもある。
【００１２】
発明の目的：
本発明の第１の目的は、急性および慢性形態のリューマチおよび関節の疾病ならびに骨関節組織の代謝障害から生じるすべての病理学的状態の治療において有用な、低い金属含量を有する新規結晶硫酸グルコサミン金属塩を提供することである。
【００１３】
本発明のもう１つの目的は、金属がナトリウムまたはカリウムのいずれであってもよい低い金属含量を有する新規結晶硫酸グルコサミン金属塩を、有効かつ安全な治療薬としてナトリウムまたはカリウムに感受性のある関節炎患者に提供することである。
【００１４】
本発明のさらにもう１つの目的は、低い金属含量を有する新規結晶硫酸グルコサミン金属塩の製造のための、溶液ベースの（ｓｏｌｕｔｉｏｎ−ｂａｓｅｄ）方法および溶媒を使用しない（ｓｏｌｖｅｎｔ−ｆｒｅｅ）方法を提供することである。
【００１５】
本発明のさらなる目的は、低い金属含量を有する新規結晶硫酸グルコサミン金属塩を含む医薬組成物を提供することである。
【００１６】
発明の概要：
かくして、本発明によれば、低い金属含量を有する新規結晶硫酸グルコサミン金属塩（以下、本明細書において「化合物Ｉ」という）が提供され、それは下式Ｉ：
【化２】
［式中、ＭはＮａまたはＫを示す］により示される。
【００１７】
化合物Ｉ（Ｍ＝Ｎａ）において、ナトリウム含量はわずか４．２２％であり、先行技術（米国特許第５８４７１０７号および第５９０２８０１号）に記載された生成物である混合硫酸グルコサミンナトリウム塩中に存在する８％のナトリウムと対比をなす。また、化合物Ｉ（Ｍ＝Ｋ）において、カリウム含量はわずか７．１６％であり、先行技術（米国特許第５８４７１０７号および第５９０２８０１号）に記載された生成物中に存在する１２．９％のカリウムと対比をなす。
【００１８】
かくして、本発明の式Ｉの化合物は、特に、ナトリウムおよびカリウムに感受性のある関節炎患者の治療における有用性という点で、先行技術において報告された化合物よりも有意に有利なものである。
【００１９】
本発明のさらなる態様によれば、式Ｉの化合物の溶液ベースの製造方法であって、下記工程：
ｉ．塩酸グルコサミンならびに硫酸水素ナトリウムおよび硫酸水素カリウムから選択される硫酸水素金属塩を化学量論的な割合で溶媒中で反応させ；
ｉｉ．得られた硫酸グルコサミン金属塩を水混和性有機溶媒の存在下で沈殿させ；
ｉｉｉ．反応物を濾過して式Ｉの化合物を得る
を含む方法が提供される。
【００２０】
上記方法において、反応工程（ｉ）に使用する溶媒は水でありうる。さらに、得られた硫酸グルコサミン金属塩を沈殿させる上記工程は、工程（ｉ）で得られた溶液を水混和性有機溶媒に添加するか、あるいは水混和性有機溶媒を工程（ｉ）で得られた溶液に添加し、ついで、得られた溶液をあらかじめ決められた時間撹拌することを含みうる。ついで、この十分に撹拌された反応物を濾過して式Ｉの所望化合物を得る。
【００２１】
本発明のもう１つの態様において、工程（ｉｉｉ）で反応物を濾過する工程の前に、予め決められた時間反応物を冷却し、つで、濾過して式Ｉの所望化合物を得る。
【００２２】
溶液ベースの方法における用語、化学量論的な割合とは、硫酸水素金属塩に対する塩酸グルコサミンの割合が２：１であることをいう。
【００２３】
水混和性有機溶媒を、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド等から選択してもよい。最も好ましい溶媒はイソプロパノールである。
【００２４】
水混和性有機溶媒は、工程（ｉ）の溶液に対して体積で４ないし１０部の割合である。好ましくは、工程（ｉ）の溶液を、その６倍の体積の水混和性溶媒に添加する。
【００２５】
添加に要する時間は５分から４時間と様々であるが、好ましくは１時間である。
【００２６】
工程（ｉ）で得られた溶液の水混和性有機溶媒への添加あるいは水混和性有機溶媒の工程（ｉ）で得られた溶液への添加を、１７℃ないし３５℃、好ましくは２０ないし２５℃の範囲の室温で行なう。
【００２７】
沈殿を含有する、得られた混合物を約２ないし６時間、好ましくは４時間、１７℃ないし３５℃、好ましくは２０ないし２５℃の範囲の室温で撹拌する。ついで、このよく撹拌された反応物を減圧濾過する。生成物を洗浄して硫酸グルコサミン塩を白色固体として得て、さらに２５℃で減圧乾燥する。
【００２８】
本発明の他の態様によれば、このよく撹拌された反応物を０〜２０℃、好ましくは０〜１０℃、より好ましくは０〜５℃に冷却し、この温度に約１〜２４時間、好ましくは１〜２０時間、より好ましくは１〜１６時間維持する。ついで、反応物を減圧濾過する。生成物を洗浄して硫酸グルコサミン塩を白色固体として得て、さらに２５℃で減圧乾燥する。
【００２９】
本発明のもう１つの態様によれば、溶媒を使用しない式Ｉの化合物の製造方法が提供され、該方法は、塩酸グルコサミンおよび硫酸水素金属塩の混合物を、化学量論的な割合で、室温において、予め決められた時間粉砕することを含む。
【００３０】
溶液ベースの方法における化学量論的な割合とは、塩酸グルコサミンに対する硫酸水素金属塩の割合が２：１であることをいう。
【００３１】
溶媒を使用しない方法における用語、周囲温度とは１７℃ないし３５℃、好ましくは２０℃ないし２５℃の範囲の室温をいう。
【００３２】
ボールミル（ｂａｌｌ ｍｉｌｌ）、マルチミル（ｍｕｌｔｉ ｍｉｌｌ）、ハンマーミル（ｈａｍｍｅｒ ｍｉｌｌ）等；あるいは乳鉢と乳棒のような適切なデバイスを用いることにより混合物の粉砕を行なう。好ましくは、乳鉢と乳棒を粉砕に使用する。
【００３３】
０．２ないし２時間、好ましくは０．５時間ないし１時間粉砕を行なう。
【００３４】
本発明の化合物Ｉは周囲温度および周囲湿度で安定である。溶液ベースの方法を用いた場合、生成物の収率は７５％ないし８５％である。溶媒を使用しない方法を用いた場合、生成物の収率は９７％ないし９９．５％である。
【００３５】
本発明の式Ｉの化合物は、急性および慢性両方の形態のリューマチおよび関節の疾病、特に骨関節炎、ならびに一般的には骨関節組織の代謝障害から生じるすべての病理学的状態の治療における使用に適する。
【００３６】
本発明の化合物を、好ましくは錠剤またはカプセルのごとき経口処方の形態あるいは注射可能形態で投与することができる。本発明の化合物を含有する他の処方形態も本発明の範囲内に含まれる。
【００３７】
よって、本発明のさらなる態様において、本発明の化合物Ｉを含む医薬組成物が提供される。式Ｉの化合物を１またはそれ以上の医薬上許容される賦形剤および／または充填剤、乳化剤、滑沢剤、マスキングフレーバー、着色料もしくはバッファー物質のごとき補助剤と混合し、ついで、混合物を錠剤、被覆錠剤、カプセルあるいは非経口投与に適した懸濁液または溶液のごとき適当な医薬形態に変換することにより、本発明の医薬上許容される医薬組成物を製造することができる。
【００３８】
本発明の範囲および目的を下記の実施例によりさらに説明するが、実施例は本発明を限定するものと解してはならない。
【００３９】
実施例１：
硫酸グルコサミンナトリウム塩（低ナトリウム含量）の製造
塩酸グルコサミン（６．４５ｇ，０．０３ｍｏｌ）および硫酸水素ナトリウム（１．８ｇ，０．０１５ｍｏｌ）をフラスコにとり、水（２５ｍｌ）に溶解した。室温において、得られた溶液を、激しく撹拌されているイソプロパノール（１５０ｍｌ）に１時間かけて滴下した。フラスコ内容物をさらに４時間撹拌し、ついで、０℃〜５℃に１６時間保った。沈殿を減圧濾過（１５０ｍｍＨｇ）した。生成物を２回洗浄した（各回２５ｍｌのイゾプロパノールで）。硫酸グルコサミン塩を白色固体として得て、さらに２５℃で減圧乾燥した（２ｍｍＨｇ）。
収量： ６．６ ｇ
融点： ＞ ３００℃
［α］Ｄ ２５ °： ＋５９°（ｃ ２， 水）
ナトリウム含量： ４．２２ ％
【００４０】
実施例２：
硫酸グルコサミンカリウム塩（低カリウム含量）の製造
塩酸グルコサミン（６．４５ｇ，０．０３ｍｏｌ）および硫酸水素カリウム（２．０４０ｇ，０．０１５ｍｏｌ）をフラスコにとり、水（２５ｍｌ）に溶解した。室温において、得られた溶液を、激しく撹拌されているイソプロパノール（１５０ｍｌ）に１時間かけて滴下した。フラスコ内容物をさらに４時間撹拌し、ついで、０℃〜５℃に１６時間保った。沈殿を減圧濾過（１５０ｍｍＨｇ）した。生成物を２回洗浄した（各回２５ｍｌのイゾプロパノールで）。硫酸グルコサミン塩を白色固体として得て、さらに２５℃で減圧乾燥した（２ｍｍＨｇ）。
収量： ６．９４ ｇ
融点： ＞ ３００℃
［α］Ｄ ２５ °： ＋５８．５°（ｃ ２， 水）
カリウム含量： ７．１６ ％
【００４１】
実施例３：
硫酸グルコサミンナトリウム塩（低ナトリウム含量）の製造
塩酸グルコサミン（６．４５ｇ，０．０３ｍｏｌ）および硫酸水素ナトリウム（１．８ｇ，０．０１５ｍｏｌ）をフラスコにとり、水（２５ｍｌ）に溶解した。室温において、得られた溶液を激しく撹拌し、２５℃（室温）においてこれをイソプロパノール（１５０ｍｌ）に１時間かけて滴下した。フラスコ内容物をさらに４時間撹拌し、ついで、０℃〜５℃に１６時間保った。沈殿を減圧濾過（１５０ｍｍＨｇ）した。生成物を２回洗浄した（各回２５ｍｌのイゾプロパノールで）。硫酸グルコサミン塩を白色固体として得て、さらに２５℃で減圧乾燥した（２ｍｍＨｇ）。
収量： ６．３４ ｇ
融点： ＞ ３００℃
［α］Ｄ ２５ °： ＋６０°（ｃ ２， 水）
【００４２】
実施例４：
硫酸グルコサミンナトリウム塩（低ナトリウム含量）の製造
塩酸グルコサミン（６．４５ｇ，０．０３ｍｏｌ）および硫酸水素ナトリウム（１．８ｇ，０．０１５ｍｏｌ）をフラスコにとり、水（２５ｍｌ）に溶解した。室温において、得られた溶液を、激しく撹拌されているイソプロパノール（１５０ｍｌ）に１時間かけて滴下した。フラスコ内容物をさらに４時間撹拌し、沈殿を減圧濾過（１５０ｍｍＨｇ）した。生成物を２回洗浄した（各回２５ｍｌのイゾプロパノールで）。硫酸グルコサミン塩を白色固体として得て、さらに２５℃で減圧乾燥した（２ｍｍＨｇ）。
収量： ６．３５ ｇ
融点： ＞ ３００℃
［α］Ｄ ２５ °： ＋６０．６°（ｃ ２， 水）
【００４３】
実施例５：
硫酸グルコサミンナトリウム塩（低ナトリウム含量）の製造
塩酸グルコサミン（６．４５ｇ，０．０３ｍｏｌ）および硫酸水素ナトリウム（１．８ｇ，０．０１５ｍｏｌ）をフラスコにとり、水（２５ｍｌ）に溶解した。室温において、得られた溶液を、激しく撹拌されているイソプロパノール（１５０ｍｌ）に１時間かけて滴下した。フラスコ内容物をさらに４時間撹拌し、ついで、０℃〜５℃に２時間保った。沈殿を減圧濾過（１５０ｍｍＨｇ）した。生成物を２回洗浄した（各回２５ｍｌのイゾプロパノールで）。硫酸グルコサミン塩を白色固体として得て、さらに２５℃で減圧乾燥した（２ｍｍＨｇ）。
収量： ６．８６ ｇ
融点： ＞ ３００℃
［α］Ｄ ２５ °： ＋６０．４°（ｃ ２， 水）
【００４４】
実施例６：
硫酸グルコサミンナトリウム塩（低ナトリウム含量）の製造
塩酸グルコサミン（６．４５ｇ，０．０３ｍｏｌ）および硫酸水素ナトリウム（１．８ｇ，０．０１５ｍｏｌ）をフラスコにとり、水（２５ｍｌ）に溶解した。室温において、得られた溶液を、激しく撹拌されているイソプロパノール（１５０ｍｌ）に１時間かけて滴下した。フラスコ内容物をさらに４時間撹拌し、ついで、０℃〜５℃に４時間保った。沈殿を減圧濾過（１５０ｍｍＨｇ）した。生成物を２回洗浄した（各回２５ｍｌのイゾプロパノールで）。硫酸グルコサミン塩を白色固体として得て、さらに２５℃で減圧乾燥した（２ｍｍＨｇ）。
収量： ６．９ ｇ
融点： ＞ ３００℃
［α］Ｄ ２５ °： ＋５９．５°（ｃ ２， 水）
【００４５】
実施例７：
硫酸グルコサミンナトリウム塩（低ナトリウム含量）の製造
塩酸グルコサミン（６．４５ｇ，０．０３ｍｏｌ）および硫酸水素ナトリウム（１．８ｇ，０．０１５ｍｏｌ）をフラスコにとり、水（２５ｍｌ）に溶解した。室温において、得られた溶液を、激しく撹拌されているイソプロパノール（１５０ｍｌ）に５分間かけて滴下した。フラスコ内容物をさらに４時間撹拌し、ついで、０℃〜５℃に１６時間保った。沈殿を減圧濾過（１５０ｍｍＨｇ）した。生成物を２回洗浄した（各回２５ｍｌのイゾプロパノールで）。硫酸グルコサミン塩を白色固体として得て、さらに２５℃で減圧乾燥した（２ｍｍＨｇ）。
収量： ６．６８ ｇ
融点： ＞ ３００℃
［α］Ｄ ２５ °： ＋６０．０°（ｃ ２， 水）
【００４６】
実施例８：
塩酸グルコサミン（１２．９ｇ，０．０６ｍｏｌ）を硫酸水素ナトリウム（３．６ｇ，０．０３ｍｏｌ）に添加し、乳鉢と乳棒を用いることにより混合物を粉砕して硫酸グルコサミン塩を得た。
収量： １６．１ ｇ
融点： ＞ ３００℃
［α］Ｄ ２５ °： ＋５１°（ｃ ２， 水）
【００４７】
混合硫酸グルコサミン金属塩中の金属含量の評価：
インダクティビティー・カップルド・プラズマ法（Ｉｎｄｕｃｔｉｖｅｌｙ Ｃｏｕｐｌｅｄ Ｐｌａｓｍａ Ｍｅｔｈｏｄ）を用いて混合硫酸グルコサミンナトリウム塩中のナトリウム含量または混合硫酸グルコサミンカリウム塩中のカリウム含量をそれぞれ評価する。ナトリウム含量を５８９．５９２ｎｍにおいて測定し、カリウム含量を７６６．４９１ｎｍにおいて測定した。
装置： インダクティビティー・カップルド・プラズマ分光光度計（Ｉｎｄｕｃｔｉｖｅｌｙ Ｃｏｕｐｌｅｄ Ｐｌａｓｍａ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ）
型番： Ｓｐｅｃｔｒｏｆｌａｍｅ Ｍｏｄｕｌａ Ｔｙｐｅ ＦＳＭ Ａ ８１Ａ
発明の分野：
本発明は、急性および慢性形態のリューマチおよび関節の疾病ならびに骨−関節組織の代謝障害から生じるすべての病理学的状態の治療に使用される新規結晶硫酸グルコサミン金属塩に関する。より詳細には、本発明は、低い金属含量を有する新規結晶硫酸グルコサミン金属塩に関するものであり、金属はナトリウムまたはカリウムのいずれであってもよい。さらに本発明は、溶液ベースのおよび溶媒を使用しない、低い金属含量を有する新規結晶硫酸グルコサミン金属塩の製造方法、ならびに低い金属含量を有する新規結晶硫酸グルコサミン金属塩を含む医薬組成物に関する。
【０００２】
発明の背景：
急性および慢性形態のリューマチおよび関節の疾病は関節の痛みおよび炎症を伴い、それゆえ、かかる病気にかかっている患者に多大な苦しみを与える。骨関節炎は変性的な関節の病気であり、最もありふれた形態の関節炎である。この病気は老人において最もよく見られる。骨関節炎を処置するための標準的な療法は主としてアスピリン、コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ’ｓ）、例えばイブプロフェン、ナプロキセン等、ならびに用いも最近ではＣＯＸ−２阻害剤、例えばロフェコキシブ、セレコキシブの使用を包含する。しかしながら、これらの薬剤はすべて１またはそれ以上の副作用を伴い、いくつかの場合に副作用は長期にわたる。骨関節炎の理想的な治療は効率的に痛みを制御し、そのうえ関節の変性を遅延または逆転させ、さらには副作用が少ないものである。１９７０年代のはじめに天然物質すなわちグルコサミンが骨関節炎の進行を遅延させ、さらにこの疾病に伴う痛みを軽減しうることが見出された（Ｋｕｒｔｚ Ｊ． Ｆ． ｅｔ． ａｌ．： Ｚ． Ａｌｌｇｅｍｅｉｎｍｅｄ ４６（２１）： １０９０−１０９５ （１９７０）； Ｖｉｎｅｌ Ｐ． ｅｔ． ａｌ．： Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｑｕｅ， ４７（１０）： ８３９−８４３ （１９７１））。
【０００３】
グルコサミン（アミノ糖の１種）は関節構造の強化を促進し、そのことにより可動性を改善する。グルコサミンの４つの主なソースが報告されており、すなわち塩酸グルコサミン、グルコサミンヨウ化水素酸塩、硫酸グルコサミンおよびＮ−アセチルグルコサミンである。これらのうち、硫酸グルコサミンは最も好ましい形態のグルコサミンであり、骨関節炎ならびに他の急性および慢性形態のリューマチおよび関節の疾病の治療に広く用いられている。骨関節炎および他の関節の疾病の治療において硫酸グルコサミンを使用することの利益ならびにこの薬剤の安全性および有効性は十分に証明されている（Ｄｏｒｍａｎｔ Ａ． ｅｔ． ａｌ． ： Ｃｌｉｎ． Ｔｈｅｒ． ３（４）： ２６０−２７２ （１９８０）； Ｖａｚ． Ａ．Ｌ．： Ｃｕｒｒ． Ｍｅｄ． Ｒｅｓ． Ｏｐｉｎ．； ８（３）： １４２−１４９ （１９８２）； Ｔａｐａｄｉｎｈａｓ Ｍ． Ｊ． ： Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ ３： １５７−１６８（１９８２）； Ｒｅｉｃｈｅｌｔ Ａ． ｅｔ． ａｌ．： Ａｒｚｎｅｉｍ Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ ４４： ７５−８０ （１９９４））。
【０００４】
有効性は高いのであるが、硫酸グルコサミンは吸湿性であるため遊離形態では不安定であり、さらにそのアミノ基は容易に酸化される。それゆえ、この薬剤のカプセル、錠剤のごとき経口処方は抗酸化剤を含んでいる。しかしながら、このことは、その吸湿性の性質の問題を解決するものでない。この問題を克服するために、通常、硫酸グルコサミンは金属塩、このナトリウムまたはカリウム塩と一緒にされる。塩酸グルコサミンと、硫酸ナトリウムまたは硫酸カリウムのごときアルカリ金属硫酸塩またはアルカリ土類金属硫酸塩との混合物が文献においてよく知られている。通常、硫酸グルコサミン金属塩は塩酸グルコサミンまたはグルコサミン遊離塩基から製造される。
【０００５】
グルコサミン硫酸の製造は英国特許第１０５６３３１号、米国特許第３６８３０７６号およびスイス特許第５２５８６１号に記載されている。
【０００６】
硫酸グルコサミンおよび塩化ナトリウムの混合物の製造は米国特許第４６４２３４０号に記載されており、そこでは前もって調製された硫酸グルコサミンが塩化ナトリウムで処理され、ついで、液体沈殿剤を添加して混合塩の沈殿が得られる。この方法は、３０％を超えない相対湿度および１５℃を超えない温度を伴う環境において厳格に維持されなければならない硫酸グルコサミンを直接使用することを包含し、したがって、この方法の場合、注意を要する。
【０００７】
ＥＰ第２１４６４２号には、グルコサミン遊離塩基からの硫酸グルコサミンおよび塩化カリウムの混合塩の製造方法が記載されており、該方法においてグルコサミン有機塩基水溶液が濃硫酸で処理されて、得られた溶液に塩化カリウムが添加される。液体沈殿剤の添加により金属塩が溶液から沈殿する。この方法は、まず、塩酸グルコサミンからの遊離グルコサミン塩基の遊離、そして後の工程を包含するので、長い方法である。またこの方法は収率が低い。
【０００８】
米国特許第５８４７１０７号には、結晶形態の混合硫酸グルコサミン塩の製造方法が教示されており、該方法において水溶液中で塩酸グルコサミンが金属塩、例えば硫酸ナトリウムで処理され、ついで、液体沈殿剤の添加により安定な結晶形態の硫酸グルコサミンが溶液から沈殿する。
【０００９】
米国特許第５８４３９２３号および第５９０２８０１号は硫酸グルコサミン金属塩を製造するための同じ方法によるものであるが、これらの場合には、方法は液体沈殿剤の添加を回避するものであるが、塩酸グルコサミンと硫酸金属塩との反応により得られた溶液の凍結乾燥を包含する。
【００１０】
米国特許第５８４７１０７号および第５９０２８０１号の生成物である混合硫酸グルコサミン金属塩はリューマチおよび関節の疾病の治療に適するが、それらは比較的高い金属含量、例えばナトリウムまたはカリウム含量を有する。リューマチおよび関節の疾病は、たいていの場合、老人に見られ、その老人は高血圧および心臓血管系の疾病のごとき他の疾病の危険性も高い。高カリウム血症（高いカリウムレベル）もまた重大な電解質の疾病であり、老人においてより通常に発症すると思われる。かかる場合において、患者は病歴に応じてナトリウムまたはカリウム摂取を制限するようアドバイスされる。腎臓の機能不全を有する人々もまたナトリウム摂取を減らすことが要求される。それゆえ、比較的高いナトリウムまたはカリウム含量を有する硫酸グルコサミン混合塩の投与は、高血圧、心臓結果系の疾病、腎臓の機能不全、高カリウム血症およびナトリウムまたはカリウム摂取の制限を要する他の疾病を有するリューマチまたは関節炎の患者に推奨してはならない。他の慣用的な薬剤に優る硫酸グルコサミンの安全性および有効性が証明されていることを考慮すると、ナトリウムまたはカリウムに感受性のある患者に安全に投与できる特別な形態の硫酸グルコサミンを開発する必要がある。
【００１１】
本発明者は、今回、低い金属含量を有する新規結晶硫酸グルコサミン金属塩を見出し、その金属はナトリウムまたはカリウムのいずれであってもよい。本発明の結晶硫酸グルコサミンのナトリウムまたはカリウム塩はすべての関節炎の患者に対する有効な治療薬であるのみならず、ナトリウムまたはカリウムの摂取を制限する必要のある病歴を有する患者に対する安全な治療薬でもある。
【００１２】
発明の目的：
本発明の第１の目的は、急性および慢性形態のリューマチおよび関節の疾病ならびに骨関節組織の代謝障害から生じるすべての病理学的状態の治療において有用な、低い金属含量を有する新規結晶硫酸グルコサミン金属塩を提供することである。
【００１３】
本発明のもう１つの目的は、金属がナトリウムまたはカリウムのいずれであってもよい低い金属含量を有する新規結晶硫酸グルコサミン金属塩を、有効かつ安全な治療薬としてナトリウムまたはカリウムに感受性のある関節炎患者に提供することである。
【００１４】
本発明のさらにもう１つの目的は、低い金属含量を有する新規結晶硫酸グルコサミン金属塩の製造のための、溶液ベースの（ｓｏｌｕｔｉｏｎ−ｂａｓｅｄ）方法および溶媒を使用しない（ｓｏｌｖｅｎｔ−ｆｒｅｅ）方法を提供することである。
【００１５】
本発明のさらなる目的は、低い金属含量を有する新規結晶硫酸グルコサミン金属塩を含む医薬組成物を提供することである。
【００１６】
発明の概要：
かくして、本発明によれば、低い金属含量を有する新規結晶硫酸グルコサミン金属塩（以下、本明細書において「化合物Ｉ」という）が提供され、それは下式Ｉ：
【化２】
【００１７】
化合物Ｉ（Ｍ＝Ｎａ）において、ナトリウム含量はわずか４．２２％であり、先行技術（米国特許第５８４７１０７号および第５９０２８０１号）に記載された生成物である混合硫酸グルコサミンナトリウム塩中に存在する８％のナトリウムと対比をなす。また、化合物Ｉ（Ｍ＝Ｋ）において、カリウム含量はわずか７．１６％であり、先行技術（米国特許第５８４７１０７号および第５９０２８０１号）に記載された生成物中に存在する１２．９％のカリウムと対比をなす。
【００１８】
かくして、本発明の式Ｉの化合物は、特に、ナトリウムおよびカリウムに感受性のある関節炎患者の治療における有用性という点で、先行技術において報告された化合物よりも有意に有利なものである。
【００１９】
本発明のさらなる態様によれば、式Ｉの化合物の溶液ベースの製造方法であって、下記工程：
ｉ．塩酸グルコサミンならびに硫酸水素ナトリウムおよび硫酸水素カリウムから選択される硫酸水素金属塩を化学量論的な割合で溶媒中で反応させ；
ｉｉ．得られた硫酸グルコサミン金属塩を水混和性有機溶媒の存在下で沈殿させ；
ｉｉｉ．反応物を濾過して式Ｉの化合物を得る
を含む方法が提供される。
【００２０】
上記方法において、反応工程（ｉ）に使用する溶媒は水でありうる。さらに、得られた硫酸グルコサミン金属塩を沈殿させる上記工程は、工程（ｉ）で得られた溶液を水混和性有機溶媒に添加するか、あるいは水混和性有機溶媒を工程（ｉ）で得られた溶液に添加し、ついで、得られた溶液をあらかじめ決められた時間撹拌することを含みうる。ついで、この十分に撹拌された反応物を濾過して式Ｉの所望化合物を得る。
【００２１】
本発明のもう１つの態様において、工程（ｉｉｉ）で反応物を濾過する工程の前に、予め決められた時間反応物を冷却し、つで、濾過して式Ｉの所望化合物を得る。
【００２２】
溶液ベースの方法における用語、化学量論的な割合とは、硫酸水素金属塩に対する塩酸グルコサミンの割合が２：１であることをいう。
【００２３】
水混和性有機溶媒を、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド等から選択してもよい。最も好ましい溶媒はイソプロパノールである。
【００２４】
水混和性有機溶媒は、工程（ｉ）の溶液に対して体積で４ないし１０部の割合である。好ましくは、工程（ｉ）の溶液を、その６倍の体積の水混和性溶媒に添加する。
【００２５】
添加に要する時間は５分から４時間と様々であるが、好ましくは１時間である。
【００２６】
工程（ｉ）で得られた溶液の水混和性有機溶媒への添加あるいは水混和性有機溶媒の工程（ｉ）で得られた溶液への添加を、１７℃ないし３５℃、好ましくは２０ないし２５℃の範囲の室温で行なう。
【００２７】
沈殿を含有する、得られた混合物を約２ないし６時間、好ましくは４時間、１７℃ないし３５℃、好ましくは２０ないし２５℃の範囲の室温で撹拌する。ついで、このよく撹拌された反応物を減圧濾過する。生成物を洗浄して硫酸グルコサミン塩を白色固体として得て、さらに２５℃で減圧乾燥する。
【００２８】
本発明の他の態様によれば、このよく撹拌された反応物を０〜２０℃、好ましくは０〜１０℃、より好ましくは０〜５℃に冷却し、この温度に約１〜２４時間、好ましくは１〜２０時間、より好ましくは１〜１６時間維持する。ついで、反応物を減圧濾過する。生成物を洗浄して硫酸グルコサミン塩を白色固体として得て、さらに２５℃で減圧乾燥する。
【００２９】
本発明のもう１つの態様によれば、溶媒を使用しない式Ｉの化合物の製造方法が提供され、該方法は、塩酸グルコサミンおよび硫酸水素金属塩の混合物を、化学量論的な割合で、室温において、予め決められた時間粉砕することを含む。
【００３０】
溶液ベースの方法における化学量論的な割合とは、塩酸グルコサミンに対する硫酸水素金属塩の割合が２：１であることをいう。
【００３１】
溶媒を使用しない方法における用語、周囲温度とは１７℃ないし３５℃、好ましくは２０℃ないし２５℃の範囲の室温をいう。
【００３２】
ボールミル（ｂａｌｌ ｍｉｌｌ）、マルチミル（ｍｕｌｔｉ ｍｉｌｌ）、ハンマーミル（ｈａｍｍｅｒ ｍｉｌｌ）等；あるいは乳鉢と乳棒のような適切なデバイスを用いることにより混合物の粉砕を行なう。好ましくは、乳鉢と乳棒を粉砕に使用する。
【００３３】
０．２ないし２時間、好ましくは０．５時間ないし１時間粉砕を行なう。
【００３４】
本発明の化合物Ｉは周囲温度および周囲湿度で安定である。溶液ベースの方法を用いた場合、生成物の収率は７５％ないし８５％である。溶媒を使用しない方法を用いた場合、生成物の収率は９７％ないし９９．５％である。
【００３５】
本発明の式Ｉの化合物は、急性および慢性両方の形態のリューマチおよび関節の疾病、特に骨関節炎、ならびに一般的には骨関節組織の代謝障害から生じるすべての病理学的状態の治療における使用に適する。
【００３６】
本発明の化合物を、好ましくは錠剤またはカプセルのごとき経口処方の形態あるいは注射可能形態で投与することができる。本発明の化合物を含有する他の処方形態も本発明の範囲内に含まれる。
【００３７】
よって、本発明のさらなる態様において、本発明の化合物Ｉを含む医薬組成物が提供される。式Ｉの化合物を１またはそれ以上の医薬上許容される賦形剤および／または充填剤、乳化剤、滑沢剤、マスキングフレーバー、着色料もしくはバッファー物質のごとき補助剤と混合し、ついで、混合物を錠剤、被覆錠剤、カプセルあるいは非経口投与に適した懸濁液または溶液のごとき適当な医薬形態に変換することにより、本発明の医薬上許容される医薬組成物を製造することができる。
【００３８】
本発明の範囲および目的を下記の実施例によりさらに説明するが、実施例は本発明を限定するものと解してはならない。
【００３９】
実施例１：
硫酸グルコサミンナトリウム塩（低ナトリウム含量）の製造
塩酸グルコサミン（６．４５ｇ，０．０３ｍｏｌ）および硫酸水素ナトリウム（１．８ｇ，０．０１５ｍｏｌ）をフラスコにとり、水（２５ｍｌ）に溶解した。室温において、得られた溶液を、激しく撹拌されているイソプロパノール（１５０ｍｌ）に１時間かけて滴下した。フラスコ内容物をさらに４時間撹拌し、ついで、０℃〜５℃に１６時間保った。沈殿を減圧濾過（１５０ｍｍＨｇ）した。生成物を２回洗浄した（各回２５ｍｌのイゾプロパノールで）。硫酸グルコサミン塩を白色固体として得て、さらに２５℃で減圧乾燥した（２ｍｍＨｇ）。
収量： ６．６ ｇ
融点： ＞ ３００℃
［α］Ｄ ２５ °： ＋５９°（ｃ ２， 水）
ナトリウム含量： ４．２２ ％
【００４０】
実施例２：
硫酸グルコサミンカリウム塩（低カリウム含量）の製造
塩酸グルコサミン（６．４５ｇ，０．０３ｍｏｌ）および硫酸水素カリウム（２．０４０ｇ，０．０１５ｍｏｌ）をフラスコにとり、水（２５ｍｌ）に溶解した。室温において、得られた溶液を、激しく撹拌されているイソプロパノール（１５０ｍｌ）に１時間かけて滴下した。フラスコ内容物をさらに４時間撹拌し、ついで、０℃〜５℃に１６時間保った。沈殿を減圧濾過（１５０ｍｍＨｇ）した。生成物を２回洗浄した（各回２５ｍｌのイゾプロパノールで）。硫酸グルコサミン塩を白色固体として得て、さらに２５℃で減圧乾燥した（２ｍｍＨｇ）。
収量： ６．９４ ｇ
融点： ＞ ３００℃
［α］Ｄ ２５ °： ＋５８．５°（ｃ ２， 水）
カリウム含量： ７．１６ ％
【００４１】
実施例３：
硫酸グルコサミンナトリウム塩（低ナトリウム含量）の製造
塩酸グルコサミン（６．４５ｇ，０．０３ｍｏｌ）および硫酸水素ナトリウム（１．８ｇ，０．０１５ｍｏｌ）をフラスコにとり、水（２５ｍｌ）に溶解した。室温において、得られた溶液を激しく撹拌し、２５℃（室温）においてこれをイソプロパノール（１５０ｍｌ）に１時間かけて滴下した。フラスコ内容物をさらに４時間撹拌し、ついで、０℃〜５℃に１６時間保った。沈殿を減圧濾過（１５０ｍｍＨｇ）した。生成物を２回洗浄した（各回２５ｍｌのイゾプロパノールで）。硫酸グルコサミン塩を白色固体として得て、さらに２５℃で減圧乾燥した（２ｍｍＨｇ）。
収量： ６．３４ ｇ
融点： ＞ ３００℃
［α］Ｄ ２５ °： ＋６０°（ｃ ２， 水）
【００４２】
実施例４：
硫酸グルコサミンナトリウム塩（低ナトリウム含量）の製造
塩酸グルコサミン（６．４５ｇ，０．０３ｍｏｌ）および硫酸水素ナトリウム（１．８ｇ，０．０１５ｍｏｌ）をフラスコにとり、水（２５ｍｌ）に溶解した。室温において、得られた溶液を、激しく撹拌されているイソプロパノール（１５０ｍｌ）に１時間かけて滴下した。フラスコ内容物をさらに４時間撹拌し、沈殿を減圧濾過（１５０ｍｍＨｇ）した。生成物を２回洗浄した（各回２５ｍｌのイゾプロパノールで）。硫酸グルコサミン塩を白色固体として得て、さらに２５℃で減圧乾燥した（２ｍｍＨｇ）。
収量： ６．３５ ｇ
融点： ＞ ３００℃
［α］Ｄ ２５ °： ＋６０．６°（ｃ ２， 水）
【００４３】
実施例５：
硫酸グルコサミンナトリウム塩（低ナトリウム含量）の製造
塩酸グルコサミン（６．４５ｇ，０．０３ｍｏｌ）および硫酸水素ナトリウム（１．８ｇ，０．０１５ｍｏｌ）をフラスコにとり、水（２５ｍｌ）に溶解した。室温において、得られた溶液を、激しく撹拌されているイソプロパノール（１５０ｍｌ）に１時間かけて滴下した。フラスコ内容物をさらに４時間撹拌し、ついで、０℃〜５℃に２時間保った。沈殿を減圧濾過（１５０ｍｍＨｇ）した。生成物を２回洗浄した（各回２５ｍｌのイゾプロパノールで）。硫酸グルコサミン塩を白色固体として得て、さらに２５℃で減圧乾燥した（２ｍｍＨｇ）。
収量： ６．８６ ｇ
融点： ＞ ３００℃
［α］Ｄ ２５ °： ＋６０．４°（ｃ ２， 水）
【００４４】
実施例６：
硫酸グルコサミンナトリウム塩（低ナトリウム含量）の製造
塩酸グルコサミン（６．４５ｇ，０．０３ｍｏｌ）および硫酸水素ナトリウム（１．８ｇ，０．０１５ｍｏｌ）をフラスコにとり、水（２５ｍｌ）に溶解した。室温において、得られた溶液を、激しく撹拌されているイソプロパノール（１５０ｍｌ）に１時間かけて滴下した。フラスコ内容物をさらに４時間撹拌し、ついで、０℃〜５℃に４時間保った。沈殿を減圧濾過（１５０ｍｍＨｇ）した。生成物を２回洗浄した（各回２５ｍｌのイゾプロパノールで）。硫酸グルコサミン塩を白色固体として得て、さらに２５℃で減圧乾燥した（２ｍｍＨｇ）。
収量： ６．９ ｇ
融点： ＞ ３００℃
［α］Ｄ ２５ °： ＋５９．５°（ｃ ２， 水）
【００４５】
実施例７：
硫酸グルコサミンナトリウム塩（低ナトリウム含量）の製造
塩酸グルコサミン（６．４５ｇ，０．０３ｍｏｌ）および硫酸水素ナトリウム（１．８ｇ，０．０１５ｍｏｌ）をフラスコにとり、水（２５ｍｌ）に溶解した。室温において、得られた溶液を、激しく撹拌されているイソプロパノール（１５０ｍｌ）に５分間かけて滴下した。フラスコ内容物をさらに４時間撹拌し、ついで、０℃〜５℃に１６時間保った。沈殿を減圧濾過（１５０ｍｍＨｇ）した。生成物を２回洗浄した（各回２５ｍｌのイゾプロパノールで）。硫酸グルコサミン塩を白色固体として得て、さらに２５℃で減圧乾燥した（２ｍｍＨｇ）。
収量： ６．６８ ｇ
融点： ＞ ３００℃
［α］Ｄ ２５ °： ＋６０．０°（ｃ ２， 水）
【００４６】
実施例８：
塩酸グルコサミン（１２．９ｇ，０．０６ｍｏｌ）を硫酸水素ナトリウム（３．６ｇ，０．０３ｍｏｌ）に添加し、乳鉢と乳棒を用いることにより混合物を粉砕して硫酸グルコサミン塩を得た。
収量： １６．１ ｇ
融点： ＞ ３００℃
［α］Ｄ ２５ °： ＋５１°（ｃ ２， 水）
【００４７】
混合硫酸グルコサミン金属塩中の金属含量の評価：
インダクティビティー・カップルド・プラズマ法（Ｉｎｄｕｃｔｉｖｅｌｙ Ｃｏｕｐｌｅｄ Ｐｌａｓｍａ Ｍｅｔｈｏｄ）を用いて混合硫酸グルコサミンナトリウム塩中のナトリウム含量または混合硫酸グルコサミンカリウム塩中のカリウム含量をそれぞれ評価する。ナトリウム含量を５８９．５９２ｎｍにおいて測定し、カリウム含量を７６６．４９１ｎｍにおいて測定した。
装置： インダクティビティー・カップルド・プラズマ分光光度計（Ｉｎｄｕｃｔｉｖｅｌｙ Ｃｏｕｐｌｅｄ Ｐｌａｓｍａ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ）
型番： Ｓｐｅｃｔｒｏｆｌａｍｅ Ｍｏｄｕｌａ Ｔｙｐｅ ＦＳＭ Ａ ８１Ａ
Claims (24)
- 下式Ｉ：
により示される低い金属含量を有する新規結晶硫酸グルコサミン金属塩。 - ＭがＮａ（ナトリウム）である請求項１記載の式Ｉの化合物。
- ＭがＫ（カリウム）である請求項１記載の式Ｉの化合物。
- 下記工程：
（ｉ）塩酸グルコサミンおよび式：
ＭＨＳＯ４
［Ｍは上記式Ｉに関する定義と同じ］で示される硫酸水素金属塩を、化学量論的な割合で、水性溶媒中で反応させて硫酸グルコサミン金属塩を得て；
（ｉｉ）工程（ｉ）で得られた溶液中に含まれる生成した硫酸グルコサミン金属塩を、水混和性有機溶媒を用いて沈殿させ；
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得られた反応物を濾過して、式Ｉの硫酸グルコサミン金属塩を得る
を含む、請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法。 - 工程（ｉ）に用いる水性溶媒が水である請求項４記載の方法。
- 得られた硫酸グルコサミン金属塩を沈殿させる工程が、適切な温度において、工程（ｉ）で得られた溶液を水混和性溶媒に添加すること、あるいは水混和性溶媒を工程（ｉ）で得られた溶液に添加すること；ついで、得られた反応混合物を撹拌することを含むものである請求項４記載の方法。
- 添加が、１７℃ないし３５℃、好ましくは２０ないし２５℃の範囲の温度で行なわれる請求項６記載の方法。
- 添加が、５分ないし４時間かけて、好ましくは１時間かけて行なわれる請求項６記載の方法。
- 水混和性有機溶媒に対する工程（ｉ）で得られた溶液の割合が１：４ないし１：１０、好ましくは１：６である請求項４または６記載の方法。
- 水混和性有機溶媒がエタノール、プロパノール、イソプロパノール、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド等から選択されるものであり、好ましくはイソプロパノールである請求項４または６記載の方法。
- 得られた反応混合物の撹拌が、適切な温度で、予め決められた時間行なわれる請求項６記載の方法。
- 得られた反応混合物の撹拌が、２ないし６時間、好ましくは４時間行なわれる請求項１１記載の方法。
- 得られた反応混合物の撹拌が、１７℃ないし３５℃、好ましくは２０℃ないし２５℃の範囲の温度で行なわれる請求項１１記載の方法。
- 反応物を濾過する工程（ｉｉｉ）の前に、反応物を適切な温度まで冷却し、それをその温度にあらかじめ決められた時間維持する請求項４記載の方法。
- 反応物を０〜２０℃、好ましくは０〜１０℃、より好ましくは０〜５℃に冷却する請求項１４記載の方法。
- 反応物を該温度に１〜２４時間、好ましくは１〜２０時間、より好ましくは１〜１６時間維持する請求項１４記載の方法。
- 化学量論的な割合の塩酸グルコサミンおよび式：
ＭＨＳＯ４
［式中、ＭはＮａまたはＫから選択される金属を示す］で示される硫酸水素金属塩を、周囲温度で予め決められた時間、適当な装置を用いて粉砕することを含む、請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法。 - 粉砕が、０．２時間ないし２．０時間、好ましくは０．５時間ないし１．０時間行なわれる請求項１７記載の方法。
- 装置がボールミル、マルチミル、ハンマーミル；あるいは乳鉢と乳棒から選択されるものである請求項１７記載の方法。
- 得られる化合物中のＭがＮａ（ナトリウム）である請求項４または１７記載の式Ｉの化合物の製造方法。
- 得られる化合物中のＭがＫ（カリウム）である請求項４または１７記載の式Ｉの化合物の製造方法。
- 請求項１、２または３のいずれか１項記載の有効量の式Ｉの化合物を含む医薬組成物。
- 急性および慢性形態のリューマチおよび関節の疾病ならびに骨関節組織の代謝障害から生じるすべての病理学的状態の治療に使用される請求項１、２または３のいずれか１項記載の化合物。
- 本明細書に記載され、添付の実施例を参照して説明された方法と実質的に同じである式Ｉの化合物の製造方法。
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