SK285926B6

SK285926B6 - Kryštalické kovové soli glukózamínsulfátu, spôsobich prípravy, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie

Info

Publication number: SK285926B6
Application number: SK648-2003A
Authority: SK
Inventors: Triptikumar Mukhopadhyay; Ravi Gajanan Bhat; E. S Sreekumar
Original assignee: Nicholas Piramal India Limited
Priority date: 2000-12-01
Filing date: 2001-12-03
Publication date: 2007-11-02
Also published as: HUP0302154A2; PL207740B1; IL156100A; ES2240570T3; EP1347986B1; IL156100A0; WO2002043653B1; SI21188A; NO324847B1; EP1347986A2; PL366386A1; KR100842400B1; DK1347986T3; NO20032491D0; SK6482003A3; EA200300614A1; WO2002043653A2; HUP0302154A3; KR20030055336A; AU2002217416B2

Abstract

Opísané sú kryštalické kovové soli glukózamínsulfátu na použitie na liečenie akútnych a chronickýchforiem reumatických a artritických ochorení a všetkých patologických stavov zapríčinených metabolickými poruchami osteoartikulárnych tkanív. Uvedené sú kryštalické soli glukózamínsulfátu s nízkym obsahom kovu, pričom kovom môže byť buď sodík, alebo draslík. Opísaný je tiež spôsob prípravy kryštalických kovových solí glukózamínsulfátu s nízkym obsahom kovu vychádzajúci z roztoku a spôsob bez rozpúšťadla, ako aj farmaceutické kompozície obsahujúcekryštalické kovové soli glukózamínsulfátu s nízkym obsahom kovu.

Description

Predložený vynález sa týka nových kryštalických kovových solí glukózamínsulfátu na použitie na liečenie akútnych a chronických foriem reumatických a artritických ochorení a všetkých patologických stavov zapríčinených metabolickými poruchami ostco-artikulámych tkanív. Obzvlášť, predložený vynález sa týka nových kryštalických kovových solí glukózamínsulfátu, ktoré majú nízky obsah kovu, pričom kovom môže byť buď sodík, alebo draslík. Predložený vynález sa ďalej týka spôsobu vychádzajúceho z roztoku a spôsobu bez rozpúšťadla prípravy nových kryštalických kovových solí glukózamínsulfátu majúcich nízky obsah kovu, a farmaceutických kompozícií obsahujúcich nové kryštalické kovové soli glukózamínsulfátu, ktoré majú nízky obsah kovu.

Doterajší stav techniky

Akútne a chronické formy reumatických a artritických ochorení sú spojené s bolesťou kĺbov a zápalom, a preto spôsobujú veľa utrpenia pacientom postihnutých takouto chorobou. Osteoartritída, degenerativne ochorenie kĺbov, je najbežnejšou formou artritídy. Toto ochorenie je väčšinou rozšírené u starších ľudí. Štandardná terapia na liečenie osteoartritídy väčšinou zahrnuje použitie aspirínu, kortikosteroidov, nesteroidných protizápalových liečiv (non-steroidal anti-inflammatory drugs - NSAID's), napríklad ibuprofenu, naproxenu, a pod., a väčšiny najmodernejších COX-2 inhibítorov, napríklad rofecoxibu, celecoxibu. Ale všetky tieto liečivá sú spojené s jedným alebo s viacerými vedľajšími účinkami, ktoré tiež môžu v niektorých prípadoch pretrvávať dlhý čas. Ideálna liečba osteoartritídy musí účinne kontrolovať bolesť, ako aj spomaliť alebo zvrátiť degeneráciu kĺbov a taktiež spôsobiť menej vedľajších účinkov. Začiatkom sedemdesiatych rokov sa zistilo, že prírodné vyskytujúca sa látka, ktorá sa nazýva glukózamín, môže spomaliť rozvoj osteoartritídy a tiež zmierniť bolesť spojenú s touto chorobou (Kurtz J. F. et. al.: Z. Allgemeinmed 46(21): 1090 - 1095 (1970); Vinei P. et. al.: Therapeutique, 47(10): 839- 843 (1971)).

Glukózamín (aminosacharid) pomáha spevniť štruktúru kĺbov, a tým zlepšiť mobilitu. Až dosiaľ sú známe štyri hlavné zdroje glukózamínu, a to hydrochlorid glukózamínu, hydrojodid glukózamínu, glukózamínsulfát aN-acetylglukózamín. Z uvedených zlúčenín je glukózamínsulfát najvýhodnejšou formou glukózamínu aje často používaný pri liečení osteoartritídy a iných akútnych a chronických foriem reumatických a artritických ochorení. Výhody použitia glukózamínsulfátu pri liečení osteoartritídy a iných artritických ochorení sú dobre preukázané, ako aj bezpečnosť a účinnosť tohto liečiva (Dormant A. et. al.: Clin. Ther. 3(4): 260 - 272 (1980); Vaz. A.L.: Curr. Med. Res. Opin.; 8(3): 142 - 149 (1982); Tapadinhas M. J.: Pharmaceutica 3: 157 - 168 (1982); Reichclt A. et. al.: Arzneim Forschung 44:75- 80(1994)).

Hoci je glukózamínsulfát vysokoefektívny, jeho voľná forma je nestabilná, čo je zapríčinené vysoko hygroskopickou povahou a tiež ľahkou oxidáciou aminoskupiny. Preto orálne formulácie tohto liečiva, ako sú kapsuly a tablety, obsahujú antioxidanty. Ale toto nerieši problém jeho hygroskopickej povahy. Na prekonanie tohto problému je glukózamínsulfát obvykle kombinovaný s kovovými soľami, výhodne so sodíkovými alebo draslíkovými soľami. Zmiešané soli hydrochloridu glukózamínu so sulfátmi alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, akými sú sul fát sodný alebo draselný, sú dobre známe z literatúry. Obvykle kovové soli glukózamínsulfátu sa pripravujú z východiskových látok, ktorými sú buď hydrochloridu glukózamínu, alebo voľná báza glukózamínu.

Príprava glukózamínsulfátu je opísaná v patente GB 1056331, US 3683076 and vo švajčiarskom patente č. 525861.

Príprava zmiešaných solí glukózamínsulfátu a chloridu sodného je opísaná v patente US 4642340, pričom na predtým pripravený glukózamínsulfát sa pôsobí chloridom sodným a potom sa pridá tekuté zrážadlo na vyzrážanie zmiešanej soli. Tento spôsob zahrnuje priame použitie glukózamínsulfátu, ktorý by mal byť striktne udržiavaný v prostredí s vlhkosťou nižšou ako 30 % a teplotou nepresahujúcou 15 °C, takže v tomto prípade je potrebná náležitá prevencia.

Dokument EP 214642 opisuje spôsob prípravy zmiešanej soli glukózamínsulfátu a chloridu draselného, ktorý vychádza z voľnej bázy glukózamínu, pričom na roztok voľnej bázy glukózamínu vo vode sa pôsobí koncentrovanou kyselinou sírovou a do výsledného roztoku sa pridá roztok chloridu draselného. Kovová soľ sa vyzráža z roztoku pridaním tekutého zrážadla. Tento spôsob je zdĺhavý, pretože najskôr zahrnuje uvoľnenie voľnej glukózamínovej bázy z hydrochloridu glukózamínu, za ktorým nasledujú ďalšie reakčné kroky. Taktiež týmto spôsobom sa získa nízky výťažok.

Patent US 5847107 opisuje spôsob prípravy kryštalickej formy zmiešaných solí glukózamínsulfátu, pričom na hydrochlorid glukózamínu sa pôsobí so sulfátom kovu, napríklad sulfátom sodným vo vodnom rozpúšťadle a stabilná kryštalická forma glukózamínsulfátu sa vyzráža z roztoku pridaním tekutého zrážadla.

Patenty US 5843923 a 5902801 opisujú rovnaký spôsob prípravy kovových solí glukózamínsulfátu, ale v týchto prípadoch spôsob vynecháva pridanie tekutého zrážacieho činidla, ale zahrnuje lyofilizáciu výsledného roztoku z reakcie hydrochloridu glukózamínu a sulfátu kovu.

Hoci zmiešané kovové soli glukózamínsulfátu, produkty uvedených patentov US 5847107 a 5902801, sú vhodné na liečbu reumatických a artritických ochorení, majú úmerne vysoký obsah kovu, napríklad sodíka a draslíka. Reumatické a artritické ochorenia sú obvyklé u starších ľudí, u ktorých je tiež vyššie riziko iných ochorení, ako je hypertenzia a kardiovaskulárne choroby. Hyperkalémia (vysoká hladina draslíka) je taktiež vážnou elektrolytickou poruchou, ktorá sa zvyčajne prejavuje u starších pacientov. V takýchto prípadoch sa pacientom odporúča obmedziť príjem sodíka a draslíka v závislosti od stavu pacienta. Taktiež pacienti trpiaci renálnou dysfunkciou vyžadujú nízky príjem sodíka. Preto podanie zmiešaných solí glukózamínsulfátu majúcich úmeme vysoký obsah sodíka alebo draslíka nemusí byť vhodné pre tých pacientov, ktorí trpia reumatickými a artritickými ochoreniami, alebo ktorí mali problémy s hypertenziou, kardiovaskulárnymi ochoreniami, renálnou dysfunkciou, hyperkalémiou a inými ochoreniami, ktoré požadujú obmedzený príjem sodíka alebo draslíka. Berúc do úvahy preukázanú bezpečnosť a účinnosť glukózamínsulfátu vzhľadom na konvenčné liečivá používané pri artritických ochoreniach, vyvstáva potreba vyvinúť špecifickú formu glukózamínsulfátu, ktorá môže byť tiež bezpečne podaná pacientom citlivým na sodík alebo draslík.

Autori vynálezu teraz vynašli nové kryštalické kovové soli glukózamínsulfátu, ktoré majú nízky obsah kovu, pričom kovom môže byť buď sodík, alebo draslík. Použitie kryštalickej sodíkovej alebo draslíkovej soli glukózamínsulfátu podľa predloženého vynálezu je nie len efektívnou liečbou pre všetkých pacientov s artritickým ochorením, ale tiež bezpečnejší prostriedok pre tých pacientov, ktorých ochorenia v minulosti vyžadovali obmedzenie príjmu sodíka alebo draslíka.

Predmet vynálezu

Primárny predmet vynálezu je zameraný na poskytnutie nových kryštalických kovových solí glukózamínsulfátu, ktoré majú nízky obsah kovu použiteľných pri liečení akútnych a chronických foriem reumatických a artritických ochorení a všetkých patologických stavov zapríčinených metabolickými poruchami osteo-artikulámych tkanív.

Ďalším predmetom predloženého vynálezu je poskytnúť nové kryštalické kovové soli glukózamínsulfátu, ktoré majú nízky obsah kovu, pričom kovom môže byť buď sodík, alebo draslík ako efektívny a bezpečnejší prostriedok pre artritických pacientov senzitívnych na sodík alebo draslík.

Ešte ďalším predmetom predloženého vynálezu je poskytnúť spôsob vychádzajúci z roztoku a spôsob bez rozpúšťadla prípravy kryštalických kovových soli glukózamínsulfátu majúcich nízky obsah kovu.

Ďalším predmetom predloženého vynálezu je poskytnúť farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu nové kryštalické kovové soli glukózamínsulfátu, ktoré majú nízky obsah kovu.

Súhrn vynálezu

Predložený vynález poskytuje nové kryštalické kovové soli glukózamínsulfátu, ktoré majú nízky obsah kovu, ktoré sú reprezentované všeobecným vzorcom (I)

kde M predstavuje Na alebo K (ďalej ako zlúčenina I).

V zlúčenine I (M=Na) je obsah sodíka len 4,22 % oproti 8 % obsahu sodíka v zmiešanej sodíkovej soli glukózamínsulfátu, ktorá je produktom opísaným v stave techniky (patenty US 5847107 aUS 5902801). Taktiež obsah draslíka v zlúčenine I (M=K) je iba 7,16 % oproti 12,9 % obsahu draslíka, ktorý je prítomný v produkte opísanom v patente US 5847107 a US 5902801.

A tak zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa predloženého vynálezu sú jednoznačne výhodné oproti zlúčeninám, ktoré sú opísané v stave techniky s ohľadom na ich špecifickú použiteľnosť pri liečbe artritických pacientov, ktorí sú citliví na sodík alebo draslík.

Podľa ďalšieho aspektu predložený vynález poskytuje z roztoku vychádzajúci spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktorý obsahuje nasledujúce kroky:

i. reakciu hydrochloridu glukózamínu a hydrogensulfátu kovu, ktorý je vybraný z hydrogensulfátu sodného a hydrogensulfátu draselného, v stechiometrickom pomere v rozpúšťadle;

ii. precipitáciu výslednej kovovej soli glukózamínsulfátu v prítomnosti s vodou miešateľného organického rozpúšťadla;

iii. filtráciu reakčnej hmoty, pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (I).

V uvedenom spôsobe rozpúšťadlom použitým v reakčnom kroku (i) môže byť voda. Taktiež uvedené kroky precipitácie výslednej kovovej soli glukózamínsulfátu môžu obsahovať buď pridanie výsledného roztoku z kroku (i) do organického rozpúšťadla miešateľného s vodou, alebo pridanie s vodou miešateľného organického rozpúšťadla do výsledného roztoku z kroku (i), po ktorom nasleduje miešanie výsledného roztoku získaného počas vopred určeného času. Táto dobre miešaná reakčná hmota sa potom filtruje, pričom sa získa požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca (D·

Podľa ďalšieho aspektu vynálezu, pred krokom filtrácie reakčnej hmoty v kroku (iii) sa reakčná hmota ochladí počas vopred určeného času a potom sa filtruje, pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (I).

Termín stechiometrický pomer v spôsobe vychádzajúcom z roztoku znamená pomer 2 : l hydrochloridu glukózamínu ku hydrogensulfátu kovu.

S vodou miešateľné organické rozpúšťadlo môže byť vybrané z etanolu, propanolu, izopropanolu, acetónu, acetonitrilu, tetrahydrofuránu, dioxánu, dimetylformamidu a podobne. Najvýhodnejším rozpúšťadlom je izopropanol.

S vodou miešateľné organické rozpúšťadlo je použité v pomere štyri až desať objemových častí vzhľadom na roztok z kroku (i). Výhodne roztok z kroku (i) je pridaný k šesťnásobku objemu s vodou miešateľného rozpúšťadla.

Čas potrebný na pridávanie sa môže meniť od piatich minút do štyroch hodín, výhodne je jedna hodina.

Pridávanie výsledného roztoku z kroku (i) k organickému rozpúšťadlu miešateľnému s vodou alebo pridávame organického rozpúšťadla miešateľného s vodou k výslednému roztoku z kroku (i) sa uskutočňuje v rozsahu teploty miestnosti od 17 °C do 35 °C, výhodne 20 až 25 °C.

Výsledná zmes obsahujúca precipitát sa mieša počas okolo 2 až 6 hodín, výhodne 4 hodiny pri teplote miestnosti v rozsahu od 17 °C do 35 °C, výhodne 20 až 25 °C. Táto dobre miešaná reakčná hmota sa potom filtruje vo vákuu. Produkt sa premyje, pričom sa získa soľ glukózamínsulfátu vo forme bielej pevnej látky a ďalej sa suší pri 25 °C vo vákuu.

Podľa ďalšieho aspektu tohto vynálezu, táto dobre miešaná hmota môže byť chladená pri 0 - 20 °C, výhodne 0 -

- 10 °C, výhodnejšie 0 - 5 °C a udržiavaná pri tejto teplote okolo 1 - 24 hodín, výhodne 1 - 20 hodín, výhodnejšie 1 -

- 16 hodín. Reakčná hmota sa potom filtruje vo vákuu. Produkt sa premyje, pričom sa získa soľ glukózamínsulfátu vo forme bielej pevnej látky a ďalej sa suší pri 25 °C vo vákuu.

Podľa ďalšieho aspektu tento vynález poskytuje spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktorý sa uskutočňuje bez rozpúšťadla, a ktorý obsahuje pulverizovanie zmesi hydrochloridu glukózamínu a hydrogensulfátu kovu v stechiometrickom pomere pri okolitej teplote počas vopred určeného času.

Termín stechiometrický pomer v spôsobe bez rozpúšťadla znamená pomer 2 : 1 hydrochloridu glukózamínu ku hydrogensulfátu kovu.

Termín okolitá teplota pri v spôsobe bez rozpúšťadla znamená teplotu v rozsahu od 17 °C do 35 °C, výhodne 20 až 25 °C.

Pulverizácia zmesi sa uskutočňuje použitím vhodného zariadenia, akým je guľový mlyn, viacnásobný mlyn, kladivový mlyn a podobne, alebo trecia miska a pistil. Výhodne sú na pulverizáciu používané trecia miska a pistil.

Pulverizácia sa uskutočňuje počas 0,2 až 2 hodín, výhodne od 0,5 do 1 hodiny.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa predloženého vynálezu sú stabilné pri okolitej teplote a vlhkosti. Výťažok produktu je medzi 75 % až 85 %, keď sa uskutočňuje spôsob vychádzajúci z roztoku. Výťažok produktu je medzi 97 % až 99,5 %, keď sa uskutočňuje spôsob bez rozpúšťadla.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa predloženého vynálezu sú vhodné na liečbu akútnych a chronických foriem reumatických a artritických ochorení, najmä osteoartritídy a všeobecne všetkých patologických stavov zapríčinených metabolickými poruchami osteo-artikulámych tkanív.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť podávané výhodne vo forme orálnych formulácií, ako sú tablety alebo kapsuly, alebo v injektibilnej forme. Iné formy formulácií obsahujúce zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú taktiež zahrnuté do rozsahu tohto vynálezu.

A tak ďalší aspekt predmetného vynálezu poskytuje farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu zlúčeninu všeobecného vzorca (I) predmetného vynálezu. Farmaceutická kompozícia podľa predloženého vynálezu môže byť pripravená štandardnými technikami zmiešaním zlúčeniny i s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými vehikulami a/alebo pomocnými látkami, akými sú plnidlá, emulgátory, lubrikanty, maskujúce chuťové farbivá alebo tlmiace látky, a konvertovaním zmesi do vhodnej farmaceutickej formy, ako sú tablety, potiahnuté tablety, kapsuly alebo suspenzia alebo roztok vhodné na parenterálne podanie.

Rozsah a predmety predloženého vynálezu sú ďalej ilustrované nasledujúcimi príkladmi, ktoré sa žiadnym spôsobom nemôžu považovať za obmedzovanie vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Príprava sodnej soli glukózamínsulfátu (nízky obsah sodíka)

Do banky sa pridajú hydrochlorid glukózamínu (6,45 g, 0,03 mol) a hydrogensulfát sodný (1,8 g, 0,015 mol) a rozpúšťajú sa vo vode (25 ml). Výsledný roztok sa prikvapká do silne miešaného izopropanolu (150 ml) pri teplote miestnosti počas jednej hodiny. Obsah banky sa ďalej mieša 4 hodiny a potom sa udržiava pri 0 °C - 5 °C 16 hodín. Precipitát sa filtruje vo vákuu (150 mm Hg). Produkt sa dvakrát premyje (každý raz s 25 ml izopropanolu). Soľ glukózamínsulfátu sa získa ako biela pevná látka a suší sa pri 25 °C vo vákuu (2 mm Hg).

Výťažok: 6,6 g

Teplota topenia: > 300 °C [ct]_D ²³°: +59° (c 2, voda)

Obsah sodíka: 4,22 %

Príklad 2

Príprava draselnej soli glukózamínsulfátu (nízky obsah draslíka)

Do banky sa pridajú hydrochlorid glukózamínu (6,45 g, 0,03 mol) a hydrogensulfát draselný (2,040 g, 0,015 mol) a rozpúšťajú sa vo vode (25 ml). Výsledný roztok sa prikvapká do silno miešaného izopropanolu (150 ml) pri teplote miestnosti počas jednej hodiny. Obsah banky sa ďalej mieša 4 hodiny a potom sa udržiava pri 0 °C - 5 °C 16 hodín. Precipitát sa filtruje vo vákuu (150 mm Hg). Produkt sa dvakrát premyje (každý raz s 25 ml izopropanolu). Soľ glukózamínsulfátu sa získa ako biela pevná látka a súši sa pri 25 °C vo vákuu (2 mm Hg).

Výťažok: 6,94 g

Teplota topenia: > 300°C [a]_D ²⁵°: +58,5° (c 2, voda)

Obsah draslíka: 7,16%

Príklad 3

Príprava sodnej soli glukózamínsulfátu (nízky obsah sodíka)

Do banky sa pridajú hydrochlorid glukózamínu (6,45 g, 0,03 mol) a hydrogensulfát sodný (1,8 g, 0,015 mol) a rozpúšťajú sa vo vode (25 ml). Výsledný roztok sa silno mieša a pri teplote 25°C (teplota miestnosti) sa do neho prikvapká izopropanol (150 ml) počas jednej hodiny. Obsah banky sa ďalej mieša 4 hodiny a potom sa udržiava pri 0 °C - 5 °C 16 hodín. Precipitát sa filtruje vo vákuu (150 mm Hg). Produkt sa dvakrát premyje (každý raz s 25 ml izopropanolu). Soľ glukózamínsulfátu sa získa ako biela pevná látka a suší sa pri 25 °C vo vákuu (2 mm Hg).

Výťažok: 6,34 g

Teplota topenia: > 300 °C [a]_D ²⁵°: +60° (c 2, voda)

Príklad 4

Príprava sodnej soli glukózamínsulfátu (nízky obsah sodíka)

Do banky sa pridajú hydrochlorid glukózamínu (6,45 g, 0,03 mol) a hydrogensulfát sodný (1,8 g, 0,015 mol) a rozpúšťajú sa vo vode (25 ml). Výsledný roztok sa prikvapká do silne miešaného izopropanolu (150 ml) pri teplote miestnosti počas jednej hodiny. Obsah banky sa ďalej mieša 4 hodiny a precipitát sa filtruje vo vákuu (150 mm Hg). Produkt sa dvakrát premyje (každý raz s 25 ml izopropanolu). Soľ glukózamínsulfátu sa získa ako biela pevná látka a suší sa pri 25 °C vo vákuu (2 mm Hg).

Výťažok: 6,35 g

Teplota topenia: > 300 °C [a]_D ²⁵°: +60,6° (c 2, voda)

Príklad 5

Príprava sodnej soli glukózamínsulfátu (nízky obsah sodíka)

Do banky sa pridajú hydrochlorid glukózamínu (6,45 g, 0,03 mol) a hydrogensulfát sodný (1,8 g, 0,015 mol) a rozpúšťajú sa vo vode (25 ml). Výsledný roztok sa prikvapká do silne miešaného izopropanolu (150 ml) pri teplote miestnosti počas jednej hodiny. Obsah banky sa ďalej mieša 4 hodiny a potom sa udržiava pri 0 °C - 5 °C 2 hodiny. Precipitát sa filtruje vo vákuu (150 mm Hg). Produkt sa dvakrát premyje (každý raz s 25 ml izopropanolu). Soľ glukózamínsulfátu sa získa ako biela pevná látka a suší sa pri 25 °C vo vákuu (2 mm Hg).

Výťažok: 6,86 g

Teplota topenia: > 300 °C [a]_D ²⁵”: +60,4° (c 2, voda)

Príklad 6

Príprava sodnej soli glukózamínsulfátu (nízky obsah sodíka)

Do banky sa pridajú hydrochlorid glukózamínu (6,45 g, 0,03 mol) a hydrogensulfát sodný (1,8 g, 0,015 mol) a rozpúšťajú sa vo vode (25 ml). Výsledný roztok sa prikvapká do silne miešaného izopropanolu (150 ml) pri teplote miestnosti počas jednej hodiny. Obsah banky sa ďalej mieša 4 hodiny a potom sa udržiava pri 0 °C - 5 °C 4 hodiny. Precipitát sa filtruje vo vákuu (150 mm Hg). Produkt sa

SK 285926 Β6 dvakrát premyje (každý raz s 25 ml izopropanolu). Soľ glukózamínsulfátu sa získa ako biela pevná látka a suší sa pri 25 °C vo vákuu (2 mm Hg).

Výťažok: 6,9 g

Teplota topenia: > 300 °C [a]_D ²⁵°: +59,5° (c 2, voda)

Príklad 7

Príprava sodnej soli glukózamínsulfátu (nízky obsah sodíka)

Do banky sa pridajú hydrochlorid glukózamínu (6,45 g, 0,03 mol) a hydrogensulfát sodný (1,8 g, 0,015 mol) a rozpúšťajú sa vo vode (25 ml). Výsledný roztok sa prikvapká do silne miešaného izopropanolu (150 ml) pri teplote miestnosti počas piatich minút. Obsah banky sa ďalej mieša 4 hodiny a potom sa udržiava pri 0 °C - 5 °C 16 hodín. Precipitát sa fdtruje vo vákuu (150 mm Hg). Produkt sa dvakrát premyje (každý raz s 25 ml izopropanolu). Soľ glukózamínsulfátu sa získa ako biela pevná látka a suší sa pri 25 °C vo vákuu (2 mm Hg).

Výťažok: 6,68 g

Teplota topenia: > 300 °C [a]_D ²⁵: +60,0° (c 2, voda)

Príklad 8

Hydrochlorid glukózamínu (12,9 g, 0,06 mol) sa pridá k hydrogensulfátu sodnému (3,6 g, 0,03 mol) a zmes sa pulverizuje použitím trecej misky a pistilu, pričom sa získa soľ glukózamínsulfátu.

Výťažok: 16,1 g

Teplota topenia: > 300 °C [a]_D ²⁵°: +51⁰ (c 2, voda)

Stanovenie obsahu kovu v zmiešanej kovovej soli glukózamínsulfátu

Obsah sodíka v zmiešanej sodnej soli glukózamínsulfátu alebo obsah draslíka v zmiešanej draselnej soli glukózaminsulfátu je stanovený použitím metódy „Inductively Coupled Plasma Method“. Obsah sodíka sa meria pri 589,592 nm a obsah draslíka pri 766,491 nm.

Zariadenie: spektrometer „Inductively Coupled Plasma Spectrometer“

Model: Spectroflame Modula Type FSM A 81A

Claims

1. Kryštalické kovové soli glukózamínsulfátu, ktoré majú nízky obsah kovu, ktoré sú reprezentované všeobecným vzorcom (I)

4. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 obsahujúci kroky:

i) reakciu hydrochloridu glukózamínu a hydrogensulfátu kovu vzorca MHSO₄, pričom M je definované v súlade s uvedeným vzorcom (I), v stechiometrickom pomere vo vodnom rozpúšťadle, pričom sa získa kovová soľ glukózamínsulfátu;

ii) precipitáciu výslednej kovovej soli glukózamínsulfátu obsiahnutú vo výslednom roztoku z kroku i) použitím s vodou miešateľného organického rozpúšťadla;

iii) filtráciu reakčnej hmoty získanej v kroku ii), pričom vzniká kovová soľ glukózamínsulfátu všeobecného vzorca (I).

5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že vodným rozpúšťadlom použitým v kroku i) je voda.

6. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa t ý m , že krok precipitácie výslednej kovovej soli glukózamínsulfátu zahrnuje buď pridanie výsledného roztoku z kroku i) do organického rozpúšťadla miešateľného s vodou, alebo pridanie organického rozpúšťadla miešateľného s vodou do výsledného roztoku z kroku i) pri teplote v rozsahu od 17 °C do 35 °C počas piatich minút až 4 hodín, pričom výsledná reakčná zmes sa ďalej mieša.

7. Spôsob podľa nárokov 4 alebo 6, vyznačujúci sa tým, že pomer výsledného roztoku z kroku i) k organickému rozpúšťadlu miešateľnému s vodou je v rozsahu od 1 : 4 do 1 : 10.

8. Spôsob podľa nárokov 4 alebo 6, vyznačujúci sa tým, že s vodou miešateľné organické rozpúšťadlo je vybrané z etanolu, propanolu, izopropanolu, acetónu, acetonitrilu, tetrahydrofuránu, dioxánu, dimetylformamidu.

9. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa t ý m , že miešanie výslednej reakčnej zmesi sa uskutočňuje pri teplote v rozsahu od 17 °C do 35 “C počas 2 až 6 hodín.

10. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa t ý m , že kroku iii) filtrácie reakčnej hmoty predchádza chladenie reakčnej hmoty na 0 - 20 °C a jej udržiavanie pri uvedenej teplote počas 1 - 24 hodín.

11. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorý zahrnuje pulverizovanie použitím vhodného zariadenia zmesi hydrochloridu glukózamínu a hydrogensulfátu kovu vzorca MHSO₄, kde M predstavuje kov vybraný z Na alebo K, v stechiometrickom pomere pri okolitej teplote počas 0,2 až 2,0 hodín.

12. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1.

13. Zlúčenina podľa nároku 1 na použitie na liečenie akútnych a chronických foriem reumatických a artritických ochorení a všetkých patologických stavov zapríčinených metabolickými poruchami osteo-artikulárnych tkanív.

Koniec dokumentu kde M predstavuje kov vybraný z Na alebo K.

2. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, pričom M je Na (sodík).

3. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, pričom M je K (draslík).