CN100351261C - 晶状葡糖胺金属硫酸盐及其制备方法 - Google Patents

晶状葡糖胺金属硫酸盐及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN100351261C
CN100351261C CNB018196926A CN01819692A CN100351261C CN 100351261 C CN100351261 C CN 100351261C CN B018196926 A CNB018196926 A CN B018196926A CN 01819692 A CN01819692 A CN 01819692A CN 100351261 C CN100351261 C CN 100351261C
Authority
CN
China
Prior art keywords
metal salts
glucosamine
glucosamine sulphate
water
gained
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB018196926A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1479744A (zh
Inventor
特里普提库马尔·穆霍帕德海阿依
拉维·盖加南·巴特
E·S·斯里库马尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Piramal Enterprises Ltd
Original Assignee
Nicholas Piramal India Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nicholas Piramal India Ltd filed Critical Nicholas Piramal India Ltd
Publication of CN1479744A publication Critical patent/CN1479744A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100351261C publication Critical patent/CN100351261C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
    • C07H5/04—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to nitrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
    • C07H5/04—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to nitrogen
    • C07H5/06—Aminosugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及新型晶状葡糖胺金属硫酸盐，其用于治疗急性和慢性风湿性和关节疾病，以及由骨关节组织代谢失调引起的所有病理情况。更具体地，本发明涉及具有低金属含量的新型晶状葡糖胺金属硫酸盐，其中金属可为钠或钾。本发明进一步涉及用于制备该具有低金属含量的新型晶状葡糖胺金属硫酸盐的一种基于溶液的方法和一种无溶剂的方法，以及涉及含该具有低金属含量的新型晶状葡糖胺金属硫酸盐的药物组合物。

Description

晶状葡糖胺金属硫酸盐及其制备方法
发明领域
本发明涉及新的晶状葡糖胺金属硫酸盐，该晶状葡糖胺金属硫酸盐用于治疗急性和慢性风湿性和关节疾病以及由骨关节组织代谢失调引起的所有病理学情况。更具体地，本发明涉及具有低金属含量的新型晶状葡糖胺金属硫酸盐，其中金属可以是钠或钾。本发明进一步涉及用于制备该具有低金属含量的新型晶状葡糖胺金属硫酸盐的一种基于溶液的方法和一种无溶剂的方法，以及涉及含该具有低金属含量的新型晶状葡糖胺金属硫酸盐的药物组合物。
发明背景
急性和慢性风湿性和关节疾病伴随着关节疼痛和炎症，因此对患有该疾病的患者造成许多痛苦。骨关节炎，一种变质性关节疾病，是最常见的关节炎形式。该疾病在老年人中非常流行，治疗骨关节炎的标准方法大多包括使用阿司匹林、皮质甾类、非甾族抗炎药(NSAID′s)例如布洛芬、萘普生等等，以及最新的COX-2抑制剂例如罗福克西(rofecoxib)、赛内克西(celecoxib)。然而，所有的这些药物都有一种或多种副作用，这些副作用在某些情况下是长期存在的。治疗骨关节炎的理想方法必须是有效地控制疼痛并减慢或逆转关节的变性同时使产生的副作用更小。在70年代早期，人们发现一种天然物质即葡糖胺能够减慢骨关节炎的进程，同时能减缓该疾病带来的疼痛[Kurtz J.F.et.al.：Z.Allgemeinmed 46(21)：1090-1095(1970)；Vinel P.et.al.：Therapeutique，47(10)：839-843(1971)]。
葡糖胺(一种氨基糖)帮助加强关节结构进而改善其活动能力。到目前为止，共报导了葡糖胺的四种主要来源，即，葡糖胺盐酸盐、葡糖胺氢碘酸盐、葡糖胺硫酸盐和N-乙酰基葡糖胺。这些化合物中，葡糖胺硫酸盐是最优选的葡糖胺形式，其广泛用于治疗骨关节炎和其它急性和慢性风湿性和关节疾病。现已经充分证明了用葡糖胺硫酸盐来治疗骨关节炎和其它关节疾病的好处以及该药的安全性和功效[Dormant A.et.al.：Clin.Ther.Ther.3(4)：260-272(1980)；Vaz.A.L.：Curr.Med.Res.Opin.；8(3)：142-149(1982)；Tapadinhas M.J.：Pharmaceutica 3：157-168(1982)；Reichelt A.et.al.：ArzneimForschung 44：75-80(1994)]。
虽然有很高的功效，但是由于其高吸湿性并且其氨基基团很容易被氧化，葡糖胺硫酸盐在游离态是不稳定的。因此，该药的口服剂型如胶囊、片剂中都含有抗氧化剂。但是这并不能解决其吸湿性问题。为了克服该问题，葡糖胺硫酸盐通常与金属盐优选钠盐或钾盐结合。葡糖胺盐酸盐和碱金属或碱土金属硫酸盐如硫酸钠或硫酸钾的混合盐在文献中是已知的。葡糖胺金属硫酸盐通常由葡糖胺盐酸盐或葡糖胺游离碱作为起始原料制备得到。
葡糖胺硫酸盐的制备在英国专利NO.1056331、美国专利No.3683076和瑞士专利No.525861中有所描述。葡糖胺硫酸盐和氯化钠混合盐的制备在美国专利No.4642340中已有描述，其中将预先制备好的葡糖胺硫酸盐用氯化钠溶液处理，接着加入液体沉淀剂沉淀混合盐。该方法涉及直接使用葡糖胺硫酸盐，这样就必须严格保持在相对湿度不超过30％以及温度不超过15℃的环境中，因此这种情况不得不格外小心。
EP214642描述了一种从葡糖胺游离碱制备葡糖胺硫酸盐和氯化钾混合盐的方法，其中葡糖胺游离碱的水溶液用浓硫酸处理，接着向所得溶液中加入氯化钾，然后向其中加入液体沉淀剂使金属盐沉淀出来。由于该方法首先涉及使游离葡糖胺碱从葡糖胺盐酸盐中释放出来，然后接着进行随后的反应步骤，这是一个很长的过程，同时用该方法获得的产品产率也低。
美国专利No.5847107教导了一种制备晶状混合葡糖胺硫酸盐的方法，其包括在水溶剂中用金属硫酸盐如硫酸钠处理葡糖胺盐酸盐，接着通过加入一种液体沉淀剂，将稳定的晶状葡糖胺硫酸盐从溶液中沉淀出来。
美国专利Nos.5843923和5902801按照相同的方法制备葡糖胺金属硫酸盐，虽然这些方法避免了液体沉淀剂的加入，但是涉及需要将葡糖胺盐酸盐和金属硫酸盐反应得到的溶液进行冷冻干燥。
尽管美国专利Nos.5847107和5902801中描述的混合葡糖胺金属硫酸盐适合用于治疗风湿性和关节疾病，但是他们含很高比例的金属含量如钠或钾。风湿性和关节疾病在老年人中非常流行，同时对于其它疾病如高血压和心血管疾病对老年人也是非常危险的。血钾过多(高的钾水平)也是一种严重的电解质失调，其在老年人中发生得更普遍。在这种情况下，患者应根据病史严格控制钠或钾的摄入量。肾功能障碍的患者也需要低的钠摄入量。因此，服用具有高比例钠或钾含量的葡糖胺硫酸盐混合盐对那些同时患有高血压、心血管疾病、肾功能障碍、血钾过高和其它需要严格控制钠或钾摄入量的疾病的风湿性或关节疾病患者是不利的。考虑到葡糖胺硫酸盐相对于其它治疗关节疾病的传统药物，已证明其安全性和功效，因此需要开发一种特定形式的葡糖胺硫酸盐，其能被对钠或钾敏感的患者安全服用。
本发明人现已发现具有低金属含量的新型晶状葡糖胺金属硫酸盐，其中金属可以为钠或钾。应用本发明的晶状葡糖胺硫酸钠或钾盐，不仅可有效地治疗所有关节病患者，而且对那些具有病史(需要严格限制钠或钾摄入量)的患者提供了一种安全的治疗。
发明目的
本发明的主要目的是提供具有低金属含量的新型晶状葡糖胺金属硫酸盐，其用于治疗急性和慢性风湿性和关节疾病以及由骨关节组织代谢失调引起的所有病理情况。
本发明的另一个目的是提供具有低金属含量的新型晶状葡糖胺金属硫酸盐(其中金属可以为钠或钾)，用于对钠或钾过敏的关节病患者提供一种有效和安全的治疗。
本发明的还有一个目的是提供制备具有低金属含量的晶状葡糖胺金属硫酸盐的一种基于溶液的方法和一种无溶剂的方法。
本发明的进一步目的是提供一种包含该具有低金属含量的新型晶状葡糖胺金属硫酸盐的药物组合物。
发明概述
本发明提供一种具有低金属含量的新型晶状葡糖胺金属硫酸盐，其由下面的通式I表示：
Figure C0181969200071
其中，M表示Na或K(下文中称为化合物I)。
化合物I(M＝Na)中钠的含量为4.22％，而现有技术(美国专利Nos.5847107和5902801)中描述的混合葡糖胺硫酸钠盐中的钠的含量为8％。同样，化合物I(M＝K)中钾的含量为7.16％，而现有技术(美国专利Nos.5847107和5902801)中描述的产品中的钾的含量为12.9％。
因此，在用于治疗特别是治疗钠和钾过敏的关节炎患者方面，本发明通式I的化合物明显优于现有技术所报导的那些化合物。
本发明的另一个方面是提供一种制备通式I化合物的基于溶液的方法，包括以下步骤：
i.将葡糖胺盐酸盐与选自硫酸氢钠和硫酸氢钾的金属硫酸氢盐在溶剂中以化学计量比反应；
ii.在水溶性有机溶剂存在下沉淀所得的葡糖胺金属硫酸盐；
iii.将反应物料进行过滤，获得通式I化合物。
在上面的方法中，反应步骤(i)中使用的溶剂可以是水。同时，所述沉淀所得葡糖胺金属硫酸盐的步骤可以包括将步骤(i)所得溶液加入到水溶性有机溶剂中或将水溶性有机溶剂加入到步骤(i)所得溶液中，接着将所得的溶液搅拌一段预定时间，然后将这些充分搅拌的反应物料过滤，得到所需的通式I的化合物。
根据本方面的另一方面，在步骤(iii)中将反应物料进行过滤之前，反应物料可以冷却一段预定时间，然后再将其过滤。
在基于溶液的方法中，术语“化学计量比”指葡糖胺盐酸盐与金属硫酸氢盐的比例为2∶1。
水溶性有机溶剂可选自乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、二烷、二甲基甲酰胺等等，最优选的溶剂是异丙醇。
水溶性有机溶剂的用量是步骤(i)溶液体积的4-10倍，优选向步骤(i)的溶液加入6倍体积的水溶性溶剂。
加入的时间可以是5分钟至4小时变化，优选为1小时。
在室温17℃-35℃，优选20℃-25℃的范围内将步骤(i)所得溶液加入到水溶性有机溶剂中或将水溶性有机溶剂加入到步骤(i)所得溶液中。
将含沉淀物的产物混合物在室温17℃-35℃，优选20℃-25℃下搅拌2-6小时，优选搅拌4小时，将该充分搅拌的反应物料在真空下进行过滤，然后将产品进行洗涤得到白色葡糖胺硫酸盐固体，并将其在25℃下于真空中进行干燥。
根据本发明的另一个方面，可以将该充分搅拌的物料冷却至0-20℃，优选0-10℃，更优选0-5℃，并将其在该温度下保持约1-24小时，优选保持1-20小时，更优选保持1-16小时。然后将反应物料在真空下进行过滤，将产品进行洗涤得到白色葡糖胺硫酸盐固体，并将其在25℃下于真空中进行干燥。
根据本发明的另一个方面，提供一种制备通式I化合物的无溶剂方法，包括在化学计量比和室温条件下将葡糖胺盐酸盐和一种金属硫酸氢盐的混合物研磨一段预定的时间。
在无溶剂的方法中，术语“化学计量比”指葡糖胺盐酸盐与金属硫酸氢盐的比例为2∶1。
在无溶剂的制备方法中，术语“室温”指温度在17℃-35℃，优选20℃-25℃。
混合物的研磨在一种合适的装置中进行，如球磨机、多磨机、锤磨机等等，或研钵和研杵。在研磨中优选使用研钵和研杵。
研磨可以在0.2-2小时，优选0.5-1小时的范围内进行。
根据本发明的化合物I在环境温度和湿度下是稳定的，使用基于溶液的制备方法时，产品的产率在75％-85％之间，当使用无溶剂的制备方法时，产品的产率在97％-99.5％之间。
本发明的通式I化合物适用于治疗急性和慢性风湿性和关节疾病，特别是适用于治疗骨关节炎和骨关节组织代谢失调引起的所有病理情况。
本发明的化合物可以优选以口服的形式如片剂或胶囊，或注射的方式给药，其它含本发明化合物的剂型也包括在本发明的范围内。
因此，本发明的另一方面是提供一种包含本发明化合物I的药物组合物，本发明的药物组合物可以通过标准技术，将化合物I和一种或多种药学上可接受的赋形剂和/或辅助剂如填充剂、乳化剂、润滑剂、掩味剂、着色剂、缓冲剂混合，然后将其转化成合适的药物形式如片剂、糖衣片剂、胶囊或适合胃肠外给药的悬浮液或溶液。
本发明的范围和目的可以通过下面的实施例进一步得到解释，其不应理解为以任何方式对本发明的限制。
实施例1
葡糖胺硫酸钠盐的制备(低钠含量)
将葡糖胺盐酸盐(6.45克，0.03摩尔)和硫酸氢钠(1.8克，0.015摩尔)放入一烧瓶中并将其溶解于25毫升水中，然后在室温和1小时内将所得溶液滴加到剧烈搅拌下的150毫升异丙醇中，将烧瓶中的物质继续搅拌4小时然后将其在0℃-5℃保温16小时。所得沉淀在真空(150mmHg)下过滤，将产品洗涤两次(每次25ml异丙醇)得到白色葡糖胺硫酸盐固体，并将其在25℃下于真空(2mm Hg)下进一步干燥。
产率：6.6克
熔点：＞300℃
[α]D 25°：+59°(c 2，水)
钠含量：4.22％
实施例2：
葡糖胺硫酸钾盐的制备(低钾含量)
将葡糖胺盐酸盐(6.45克，0.03摩尔)和硫酸氢钾(2.040克，0.015摩尔)放入一烧瓶中并将其溶解于25毫升水中，然后在室温和1小时内将所得溶液滴加到剧烈搅拌下的150毫升异丙醇中，将烧瓶中的物质继续搅拌4小时然后将其在0℃-5℃保温16小时。所得沉淀在真空(150mmHg)下过滤，将产品洗涤两次(每次25ml异丙醇)得到白色葡糖胺硫酸盐固体，并将其在25℃下于真空(2mm Hg)下进一步干燥。
产率：6.94克
熔点：＞300℃
[α]D 25°：+58.5°(c 2，水)
钾含量：7.16％
实施例3：
葡糖胺硫酸钠盐的制备(低钠含量)
将葡糖胺盐酸盐(6.45克，0.03摩尔)和硫酸氢钠(1.8克，0.015摩尔)放入一烧瓶中并将其溶解于25毫升水中，然后在25℃(室温)和1小时内将所得溶液滴加到剧烈搅拌下的150毫升异丙醇中，将烧瓶中的物质继续搅拌4小时然后将其在0℃-5℃保温16小时。所得沉淀在真空(150mm Hg)下过滤，将产品洗涤两次(每次25ml异丙醇)得到白色葡糖胺硫酸盐固体，并将其在25℃下于真空(2mm Hg)下进一步干燥。
产率：6.34克
熔点：＞300℃
[α]D 25°：+60°(c 2，水)
实施例4：
葡糖胺硫酸钠盐的制备(低钠含量)
将葡糖胺盐酸盐(6.45克，0.03摩尔)和硫酸氢钠(1.8克，0.015摩尔)放入一烧瓶中并将其溶解于25毫升水中，然后在室温和1小时内将所得溶液滴加到剧烈搅拌下的150毫升异丙醇中，将烧瓶中的物质继续搅拌4小时。所得沉淀在真空(150mm Hg)下过滤，将产品洗涤两次(每次25ml异丙醇)得到白色葡糖胺硫酸盐固体，并将其在25℃下于真空(2mm Hg)下进一步干燥。
产率：6.35克
熔点：＞300℃
[α]D 25°：+60.6°(c 2，水)
实施例5：
葡糖胺硫酸钠盐的制备(低钠含量)
将葡糖胺盐酸盐(6.45克，0.03摩尔)和硫酸氢钠(1.8克，0.015摩尔)放入一烧瓶中并将其溶解于25毫升水中，然后在室温和1小时内将所得溶液滴加到剧烈搅拌下的150毫升异丙醇中，将烧瓶中的物质继续搅拌4小时然后将其在0℃-5℃保温2小时。所得沉淀在真空(150mmHg)下过滤，将产品洗涤两次(每次25ml异丙醇)得到白色葡糖胺硫酸盐固体，并将其在25℃下于真空(2mm Hg)下进一步干燥。
产率：6.86克
熔点：＞300℃
[α]D 25°：+60.4°(c 2，水)
实施例6：
葡糖胺硫酸钠盐的制备(低钠含量)
将葡糖胺盐酸盐(6.45克，0.03摩尔)和硫酸氢钠(1.8克，0.015摩尔)放入一烧瓶中并将其溶解于25毫升水中，然后在室温和1小时内将所得溶液滴加到剧烈搅拌下的150毫升异丙醇中，将烧瓶中的物质继续搅拌4小时然后将其在0℃-5℃保温4小时。所得沉淀在真空(150mmHg)下过滤，将产品洗涤两次(每次25ml异丙醇)得到白色葡糖胺硫酸盐固体，并将其在25℃下于真空(2mm Hg)下进一步干燥。
产率：6.9克
熔点：＞300℃
[α]D 25°：+59.5°(c 2，水)
实施例7：
葡糖胺硫酸钠盐的制备(低钠含量)
将葡糖胺盐酸盐(6.45克，0.03摩尔)和硫酸氢钠(1.8克，0.015摩尔)放入一烧瓶中并将其溶解于25毫升水中，然后在室温和5分钟内将所得溶液滴加到剧烈搅拌下的150毫升异丙醇中，将烧瓶中的物质继续搅拌4小时然后将其在0℃-5℃保温16小时。所得沉淀在真空(150mmHg)下过滤，将产品洗涤两次(每次25ml异丙醇)得到白色葡糖胺硫酸盐固体，并将其在25℃下于真空(2mm Hg)下进一步干燥。
产率：6.68克
熔点：＞300℃
[α]D 25°：+60.0°(c 2，水)
实施例8：
将葡糖胺盐酸盐(12.9克，0.06摩尔)加入到硫酸氢钠(3.6克，0.03摩尔)中，然后将混合物用研钵和研杵进行研磨，得到葡糖胺硫酸盐。
产率：16.1克
熔点：＞300℃
[α]D 25°：+51°(c 2，水)
混合葡糖胺金属硫酸盐中金属含量的测定
混合葡糖胺硫酸钠盐中钠含量或混合葡糖胺硫酸钾盐中的钾含量各自用电感耦合等离子体方法进行测定。钠含量在589.592纳米处测定，钾含量在766.491纳米处测定。
仪器：电感耦合等离子分光计
型号：Spectroflame Modula Type FSM A 81A

Claims (10)

1.具有低金属含量的新型晶状葡糖胺金属硫酸盐，其由下面通式I表示：
其中M表示Na或K，其特征是，所述的化合物含有4.22％的Na或7.16％的K。
2.一种制备权利要求1所述的通式I化合物的方法，包括：
(i)将葡糖胺盐酸盐与通式MHSO4表示的金属硫酸氢盐在水中以2∶1的化学计量比反应，得到葡糖胺金属硫酸盐，其中M与上述通式I中定义的相同；
(ii)用水溶性有机溶剂沉淀葡糖胺金属硫酸盐，该葡糖胺金属硫酸盐包含在步骤(i)中得到的溶液中；
(iii)过滤步骤(ii)中得到的反应物料，获得通式I的葡糖胺金属硫酸盐。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述的沉淀所得葡糖胺金属硫酸盐的步骤包括在17-35℃下在5分钟-4小时的时间内将步骤(i)所得溶液添加到水溶性有机溶剂中或将水溶性有机溶剂添加到步骤(i)所得溶液中，接着搅拌所得的反应混合物。
4.如权利要求2或3所述的方法，其中步骤(i)所得溶液与水溶性有机溶剂的比例为1∶4-1∶10。
5.如权利要求2或3所述的方法，其中水溶性有机溶剂可选自乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、二噁烷和二甲基甲酰胺。
6.如权利要求3所述的方法，其中在17-35℃下搅拌所得反应混合物2-6小时。
7.如权利要求2所述的方法，其中在所述步骤(iii)之前，将反应物料冷却至0-20℃并在该温度保持1-24小时。
8.一种制备权利要求1所述通式I化合物的方法，包括用合适的装置在室温条件下以2∶1的化学计量比将葡糖胺盐酸盐和一种通式MHSO4表示的金属硫酸氢盐的混合物研磨0.2-2.0小时，其中M表示选自Na或K的金属。
9.一种包含有效量权利要求1所述的通式I化合物的药物组合物。
10.权利要求1所述的化合物在制备用于治疗急性和慢性风湿性关节疾病，以及用于治疗骨关节组织代谢失调引起的所有病理情况的药物中的应用。
CNB018196926A 2000-12-01 2001-12-03 晶状葡糖胺金属硫酸盐及其制备方法 Expired - Fee Related CN100351261C (zh)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN1088MU2000 2000-12-01
IN1087/MUM/2000 2000-12-01
IN1088/MUM/2000 2000-12-01
IN1087MU2000 2000-12-01
IN394MU2001 2001-04-26
IN394/MUM/2001 2001-04-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1479744A CN1479744A (zh) 2004-03-03
CN100351261C true CN100351261C (zh) 2007-11-28

Family

ID=27272463

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB018196926A Expired - Fee Related CN100351261C (zh) 2000-12-01 2001-12-03 晶状葡糖胺金属硫酸盐及其制备方法

Country Status (29)

Country Link
US (1) US6812223B2 (zh)
EP (1) EP1347986B1 (zh)
JP (1) JP4307072B2 (zh)
KR (1) KR100842400B1 (zh)
CN (1) CN100351261C (zh)
AT (1) ATE293122T1 (zh)
AU (2) AU2002217416B2 (zh)
BG (1) BG107845A (zh)
BR (1) BR0115801A (zh)
CA (1) CA2436925C (zh)
CZ (1) CZ20031503A3 (zh)
DE (1) DE60110118T2 (zh)
DK (1) DK1347986T3 (zh)
DZ (1) DZ3450A1 (zh)
EA (1) EA006632B1 (zh)
ES (1) ES2240570T3 (zh)
HR (1) HRP20030400A2 (zh)
HU (1) HU229546B1 (zh)
IL (2) IL156100A0 (zh)
MA (1) MA25925A1 (zh)
MX (1) MXPA03004693A (zh)
NO (1) NO324847B1 (zh)
NZ (1) NZ526079A (zh)
PL (1) PL207740B1 (zh)
PT (1) PT1347986E (zh)
RO (1) RO121738B1 (zh)
SI (1) SI21188A (zh)
SK (1) SK285926B6 (zh)
WO (1) WO2002043653A2 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106866751A (zh) * 2017-02-17 2017-06-20 江苏双林海洋生物药业有限公司 一种硫酸氨基葡萄糖复盐的制备方法

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20012818A1 (it) 2001-12-28 2003-06-28 Acraf Un metodo per preparare un composto della glucosammina e composto cosi ottenuto
US7332304B2 (en) 2002-07-01 2008-02-19 Arkion Life Sciences Llc Process and materials for production of glucosamine and N-acetylglucosamine
US7388000B1 (en) 2004-09-17 2008-06-17 Jfct Technologies, Llc Halide-free glucosamine phosphate compositions and methods of preparation
US7388001B1 (en) 2004-09-17 2008-06-17 Jfc Technolries, Llc Halide-free glucosamine sulfate compositions and methods of preparation
US7683042B1 (en) 2004-09-17 2010-03-23 Jfc Technologies, Llc Stabilized halide-free glucosamine base and method of preparation
US7622576B1 (en) 2004-09-22 2009-11-24 Jfc Technologies, Llc Halide-free glucosamine base and method of preparation
DE102005033844A1 (de) * 2005-07-20 2007-02-01 Beiersdorf Ag Insektenabwehrmittel mit Langzeitwirkung
US7854956B2 (en) * 2007-03-07 2010-12-21 Exportadora De Sal, S.A. De C.V. Low sodium salt compositions and methods of preparation and uses thereof
CN101735283B (zh) * 2008-11-14 2012-07-18 徐州海吉亚生物制品有限公司 一种氨基葡萄糖盐酸盐与氨基葡萄糖硫酸钾/钠盐的共结晶技术
US20110319608A1 (en) * 2009-11-05 2011-12-29 Mahesh Devdhar Process for preparing a mixed salt of glucosamine sulfate and an alkali metal chloride

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4642340A (en) * 1981-04-30 1987-02-10 Rotta Research Laboratorium S.P.A. Stable compounds of glucosamine sulphate
US5843923A (en) * 1998-05-22 1998-12-01 Jame Fine Chemicals, Inc. Glucosamine sulfate potassium chloride and process of preparation thereof
US5847107A (en) * 1996-08-19 1998-12-08 Rotta Research B.V. Amsterdam (Swiss Branch) Method of preparing mixed glucosamine salts

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3532081A1 (de) * 1985-09-09 1987-03-12 Orion Yhtymae Oy Mischsalze von glucosaminsulfat und verfahren zu ihrer herstellung

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4642340A (en) * 1981-04-30 1987-02-10 Rotta Research Laboratorium S.P.A. Stable compounds of glucosamine sulphate
US5847107A (en) * 1996-08-19 1998-12-08 Rotta Research B.V. Amsterdam (Swiss Branch) Method of preparing mixed glucosamine salts
US5843923A (en) * 1998-05-22 1998-12-01 Jame Fine Chemicals, Inc. Glucosamine sulfate potassium chloride and process of preparation thereof

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106866751A (zh) * 2017-02-17 2017-06-20 江苏双林海洋生物药业有限公司 一种硫酸氨基葡萄糖复盐的制备方法
CN106866751B (zh) * 2017-02-17 2019-11-05 江苏双林海洋生物药业有限公司 一种硫酸氨基葡萄糖复盐的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
US6812223B2 (en) 2004-11-02
PT1347986E (pt) 2005-08-31
PL207740B1 (pl) 2011-01-31
HU229546B1 (hu) 2014-01-28
EP1347986B1 (en) 2005-04-13
KR20030055336A (ko) 2003-07-02
EA200300614A1 (ru) 2004-10-28
HUP0302154A3 (en) 2006-01-30
NO324847B1 (no) 2007-12-17
ES2240570T3 (es) 2005-10-16
EA006632B1 (ru) 2006-02-24
EP1347986A4 (en) 2004-01-21
RO121738B1 (ro) 2008-03-28
CA2436925A1 (en) 2002-06-06
JP4307072B2 (ja) 2009-08-05
CN1479744A (zh) 2004-03-03
SK285926B6 (sk) 2007-11-02
SI21188A (sl) 2003-10-31
HRP20030400A2 (en) 2005-10-31
NO20032491L (no) 2003-07-30
CZ20031503A3 (cs) 2003-10-15
NO20032491D0 (no) 2003-06-02
AU1741602A (en) 2002-06-11
SK6482003A3 (en) 2003-09-11
DK1347986T3 (da) 2005-08-15
JP2004529860A (ja) 2004-09-30
ATE293122T1 (de) 2005-04-15
NZ526079A (en) 2005-07-29
KR100842400B1 (ko) 2008-07-01
IL156100A0 (en) 2003-12-23
AU2002217416B2 (en) 2007-02-08
MXPA03004693A (es) 2005-04-19
WO2002043653A3 (en) 2003-01-03
HUP0302154A2 (hu) 2003-10-28
US20040030121A1 (en) 2004-02-12
BR0115801A (pt) 2005-12-13
IL156100A (en) 2009-09-01
BG107845A (bg) 2004-08-31
DZ3450A1 (fr) 2002-06-06
WO2002043653A2 (en) 2002-06-06
DE60110118D1 (de) 2005-05-19
MA25925A1 (fr) 2003-10-01
PL366386A1 (en) 2005-01-24
WO2002043653B1 (en) 2003-05-22
CA2436925C (en) 2008-10-14
DE60110118T2 (de) 2006-03-02
EP1347986A2 (en) 2003-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100351261C (zh) 晶状葡糖胺金属硫酸盐及其制备方法
CN1021629C (zh) 无悬浮剂的稳定的碱式蔗糖硫酸铝悬液药物组合物
CN1914212A (zh) Gabaa激动剂的多晶型
CN1844096A (zh) 一种米格列奈钙的制备及质量控制方法
CN1511828A (zh) 磺酰苯胺类衍生物及其医药用途
CN1429108A (zh) 磷酸盐运输抑制剂
CN1884260A (zh) 一种化合物、其合成方法及其在制备驱除重金属和清除自由基药物中的应用
CN1202067C (zh) 药用级枸橼酸铁的制备方法
AU2002217416A1 (en) Crystalline glucosamine sulphate metal salts
CN1037266C (zh) 喹啉衍生物的富马酸盐及其制法和其药物组合物
CN1800195A (zh) 羧酸类非甾体抗炎药与氨基葡萄糖或其盐合成的化合物及其合成方法和应用
CN1133626C (zh) 双氯芬酸偶联衍生物、其合成方法及抗炎作用
WO2022062401A1 (zh) 一种泰格列净的制备方法
CN1544475A (zh) 一种古糖酯及其制备方法和应用
CN1088703C (zh) 水溶性紫杉醇衍生物
CN86100736A (zh) 4,4-二烷基-2-氮杂环丁酮类化合物的制备方法
CN1706499A (zh) 以坡缕石、蒙脱石为载体的补锌剂及其制备使用方法
CN1304373C (zh) 阿立哌唑的制备方法和中间体
CN1239479C (zh) 药物级二硫代氨基甲酸盐的制备方法
CN1312809A (zh) N－取代的氮杂二环庚烷衍生物及其制备方法和用途
CN1683369A (zh) S－奥美拉唑锌盐及其制备方法和应用
CN1268632C (zh) 制备葡糖胺化合物的方法和由此获得的化合物
CN88101146A (zh) 制备n-乙酰基-3-氟-神经氨酸衍生物的方法
TW200536858A (en) Preparation process of oligoglycosaminoglycan, and reducing end glucuronic acid type oligochondroitin sulfate and pharmaceutical composition comprising the same
CN85106479A (zh) 晶状的右旋-6-{α-[(2-氧代-3-糠叉-氨基-咪唑烷-1-基)碳酰氨基]-2-噻嗯基乙酰胺基}-青霉烷酸钠盐制备方法及其在药物中的应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: PILAMAIER LIFE SCIENCES CO., LTD.

Free format text: FORMER OWNER: PILAMAIER HEALTH CARE CO., LTD.

Effective date: 20100611

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: PILAMAIER HEALTH CARE CO., LTD.

Free format text: FORMER NAME: NICHOLAS PIRAMAL INDIA LTD

CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: Mumbai

Patentee after: Piramal health care Co.,Ltd.

Address before: Mumbai

Patentee before: Nicholas Piramal India Ltd.

TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20100611

Address after: Mumbai

Patentee after: Piramal Life Science Co.,Ltd.

Address before: Mumbai

Patentee before: Piramal health care Co.,Ltd.

ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: PIRAMAL HEALTHCARE UK LTMITED

Free format text: FORMER OWNER: PIRAMAL LIFE SCIENCES LTD.

Effective date: 20130701

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: PIRAMAL ENTERPRISES LTD.

Free format text: FORMER NAME: PIRAMAL HEALTHCARE UK LTMITED

CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: Mumbai

Patentee after: PIRAMAL ENTERPRISES LTD.

Address before: Mumbai

Patentee before: Piramal healthcare Ltd.

TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20130701

Address after: Mumbai

Patentee after: Piramal healthcare Ltd.

Address before: Mumbai

Patentee before: Piramal Life Science Co.,Ltd.

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20071128

Termination date: 20151203

EXPY Termination of patent right or utility model