DE60110118T2

DE60110118T2 - Kristalline glukosaminsulfatmetallsalze und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE60110118T2
Application number: DE60110118T
Authority: DE
Inventors: Triptikumar Lal Bahadur Shastri Marg MUKHOPADHYAY; Ravi Gajanan Lal Bahadur Shastri Marg BHAT; E. S. Lal Bahadur Shastri Marg SREEKUMAR
Original assignee: NICHOLAS PIRAMAL INDIA Ltd MAHARASHTRA; Nicholas Piramal India Ltd
Current assignee: Piramal Enterprises Ltd
Priority date: 2000-12-01
Filing date: 2001-12-03
Publication date: 2006-03-02
Anticipated expiration: 2021-12-04
Also published as: SK6482003A3; NO20032491L; BR0115801A; NO20032491D0; DK1347986T3; HUP0302154A3; ATE293122T1; DZ3450A1; NZ526079A; BG107845A; RO121738B1; AU2002217416B2; HUP0302154A2; WO2002043653A2; EA006632B1; HU229546B1; PL366386A1; EP1347986A4; CN100351261C; EP1347986A2

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige kristalline Glucosaminsulfatmetallsalze zur Verwendung bei der Behandlung von akuten und chronischen Formen von rheumatischen und arthritischen Erkrankungen und allen pathologischen Zuständen, die ihren Ursprung in metabolischen Störungen der osteoartikulären Gewebe haben. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung neuartige kristalline Glucosaminsulfatmetallsalze mit geringem Metallgehalt, worin das Metall entweder Natrium oder Kalium sein kann. Die vorliegende Erfindung betrifft darüber hinaus ein lösungsbasiertes und ein lösungsmittelfreies Verfahren zur Herstellung der neuartigen kristallinen Glucosaminsulfatmetallsalze mit geringem Metallgehalt und pharmazeutische Zusammensetzungen, die die neuartigen kristallinen Glucosaminsulfatmetallsalze mit geringem Metallgehalt umfassen.
Hintergrund der Erfindung
Sowohl akute als auch chronische Formen von rheumatischen und arthritischen Erkrankungen gehen mit Gelenksschmerzen und -entzündungen einher und stellen für Patienten, die unter einer solchen Erkrankung leiden, eine große Belastung dar. Osteoarthritis, eine degenerative Gelenkserkrankung, ist die häufigst vorkommende Form der Arthritis. Diese Erkrankung betrifft am häufigsten ältere Menschen. Die Standardtherapie zur Behandlung von Osteoarthritis umfasst meistens die Verwendung von Aspirin, Corticosteroiden, nichtsteroiden entzündungshemmenden Arzneimitteln (NSAIDe), wie z.B. Ibuprofen, Naproxen etc., und der neuesten COX-2-Hemmer, wie z.B. Rofecoxib, Celecoxib. Diese Arzneimittel sind jedoch mit einer oder mehreren Nebenwirkungen verbunden, die in manchen Fällen auch längerfristig bestehen können. Eine ideale Behandlung von Osteoarthritis beinhaltet eine effektive Schmerzkontrolle sowie eine Verlangsamung oder Rückgängigmachung der Gelenksdegeneration und auch ein geringeres Aufkommen von Nebenwirkungen. In den frühen 1970ern wurde herausgefunden, dass eine in der Natur vorkommende Substanz, nämlich Glucosamin, den Verlauf von Osteoarthritis verlangsamen und auch die mit dieser Erkrankung einhergehenden Schmerzen lindern kann [Kurtz, J.F., et al., Z. Allgemeinmed. 46(21), 1090–1095 (1970); Vinel, P., et al., Therapeutique 47(10), 839–843 (1971)].
Glucosamin (ein Aminosaccharid) hilft bei der Stärkung der Gelenksstruktur, wodurch die Mobilität verbessert wird. Bisher sind vier Hauptquellen von Glucosamin bekannt: nämlich Glucosaminhydrochlorid, Glucosaminhydroiodid, Glucosaminsulfat und N-Acetylglucosamin. Davon ist das Glucosaminsulfat die insbesondere bevorzugte Form von Glucosamin und wird bei der Behandlung von Osteoarthritis und anderen akuten und chronischen Formen von rheumatischen und arthritischen Erkrankungen häufig angewandt. Die Vorteile einer Verwendung von Glucosaminsulfat bei der Behandlung von Osteoarthritis und anderen arthritischen Erkrankungen sowie die Sicherheit und Wirksamkeit dieses Wirkstoffs sind nachgewiesen [Dormant, A., et al., Clin. Ther. 3(4), 260–272 (1980); Vaz, A.L., Curr. Med. Res. Opin. 8(3), 142–149 (1982); Tapadinhas, M.J., Pharmaceutica 3, 157–168 (1982); Reichelt, A., et al., Arzneim. Forschung 44, 75–80 (1994)].
Obwohl das Glucosaminsulfat einen hochwirksamen Wirkstoff darstellt, ist es in freier Form aufgrund dessen hochhygroskopischer Natur instabil, wobei auch die Aminogruppe leicht oxidiert wird. Deshalb enthalten orale Formulierungen dieses Wirkstoffs, wie etwa Kapseln oder Tabletten, Antioxidanzien. Dies führt jedoch nicht zu einer Lösung des Problems bezüglich dessen Hygroskopie. Um dieses Problem zu lösen, wird das Glucosamin üblicherweise mit Metallsalzen, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumsalzen, kombiniert. Mischsalze aus Glucosaminhydrochlorid und Alkalimetallen oder Erdalkalimetallsulfaten, wie etwa Natrium- oder Kaliumsulfaten, sind in der Literatur allgemein bekannt. Üblicherweise werden, ausgehend von entweder Glucosaminhydrochlorid oder der freien Base Glucosamin, Glucosaminsulfatmetallsalze hergestellt.
Herstellungen von Glucosaminsulfat sind im GB-Patent Nr. 1.056.331, US-Patent Nr. 3.683.076 und im Schweizer Patent Nr. 525861 beschrieben. Die Herstellung eines Mischsalzes aus Glucosaminsulfat und Natriumchlorid ist im US-Patent Nr. 4.642.340 beschrieben, worin zuvor hergestelltes Glucosaminsulfat mit einer Natriumchloridlösung behandelt wird, gefolgt von einer Zugabe von flüssigem Ausfällmittel zum Ausfällen des Mischsalzes. Dieses Verfahren erfordert die direkte Verwendung von Glucosaminsulfat, wodurch genau darauf geachtet werden muss, dass dieses in einer Umgebung mit einer relativen Feuchte von nicht mehr als 30 % und einer Temperatur von nicht mehr als 15 °C gehalten wird, was bedeutet, dass dabei geeignete Vorsorgemaßnahmen getroffen werden müssen.
EP-214642 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung eines Mischsalzes aus Glucosaminsulfat und Kaliumchlorid, ausgehend von der freien Base Glucosamin, worin die Lösung der freien Base Glucosamin in Wasser mit konzentrierter Schwefelsäure behandelt und der resultierenden Lösung Kaliumchlorid zugesetzt wird. Das Metallsalz wird durch Zugabe von flüssigem Ausfällmittel aus der Lösung ausgefällt. Dies ist ein langwieriger Prozess, da zuerst die freie Base Glucosamin aus Glucosaminhydrochlorid freigesetzt werden muss, gefolgt von den anschließenden Reaktionsschritten. Dieses Verfahren erzielt auch nur eine geringe Ausbeute.
Das US-Patent Nr. 5.847.107 lehrt ein Verfahren zur Herstellung einer kristallinen Form von Glucosaminsulfatmischsalzen, worin das Glucosaminhydrochlorid mit einem Metallsulfat, z.B. Natriumsulfat, in einem wässrigen Lösungsmittel behandelt und die stabile kristalline Form von Glucosaminsulfat durch Zugabe von flüssigem Ausfällmittel aus der Lösung ausgefällt wird.
Die US-Patente Nr. 5.843.923 und 5.902.801 verfolgen dasselbe Verfahren zur Herstellung von Glucosaminsulfatmetallsalzen, wobei in diesen Verfahren jedoch die Zugabe von flüssigem Ausfällmittel vermieden wird; stattdessen kommt es zum Gefriertrocknen der Lösung, die aus der Umsetzung von Glucosaminhydrochlorid mit dem Metallsulfat resultiert.
Obwohl sich die Glucosaminsulfatmetallmischsalze, die in den US-Patenten Nr. 5.847.107 und 5.902.801 beschriebenen Produkte, zur Behandlung von rheumatischen und arthritischen Erkrankungen eignen, weisen diese einen proportional ho hen Metallgehalt von z.B. Natrium oder Kalium auf. Von rheumatischen und arthritischen Erkrankungen sind am häufigsten ältere Menschen betroffen, die zudem ein höheres Anfälligkeitsrisiko für andere Erkrankungen, wie z.B. Bluthochdruck und kardiovaskuläre Erkrankungen, aufweisen. Hyperkalämie (hoher Kaliumwert) ist ebenfalls eine ernste Elektrolytstörung, die scheinbar häufiger bei älteren Patienten auftritt. In solchen Fällen wird den Patienten je nach Krankengeschichte eine eingeschränkte Natrium- oder Kaliumaufnahme verordnet. Bei Menschen mit Niereninsuffizienz ist ebenfalls eine geringe Natriumaufnahme erforderlich. Deshalb ist eine Verabreichung von Glucosaminsulfatmischsalzen mit proportional hohem Natrium- oder Kaliumgehalt für solche Patienten mit rheumatischen oder arthritischen Beschwerden, deren Krankengeschichte zudem Bluthochdruck, kardiovaskuläre Erkrankungen, Niereninsuffizienz, Hyperkalämie und andere Erkrankungen beinhalten, die eine eingeschränkte Natrium- oder Kaliumaufnahme erfordern, mitunter nicht ratsam. Unter Berücksichtigung der nachgewiesenen Sicherheit und Wirksamkeit des Glucosaminsulfats gegenüber anderen herkömmlichen Wirkstoffen zur Behandlung von arthritischen Erkrankungen besteht die Nachfrage nach der Entwicklung einer spezifischen Form von Glucosaminsulfat, die eine sichere Verabreichung auch an natrium- oder kaliumempfindliche Patienten ermöglicht.
Die Erfinder vorliegender Erfindung haben neuartige kristalline Glucosaminsulfatmetallsalze mit geringem Metallgehalt, worin das Metall entweder Natrium oder Kalium sein kann, gefunden. Die Verwendung des erfindungsgemäßen kristallinen Glucosaminsulfatnatrium- oder -kaliumsalzes umfasst nicht nur eine wirksame Behandlung für alle Arthritis-Patienten, sondern stellt auch ein sichereres Heilmittel für solche Patienten dar, deren Krankengeschichte auch Krankheiten beinhaltet, die eine eingeschränkte Natrium- oder Kaliumaufnahme erfordern.
Ziele der Erfindung
Das Hauptziel der Erfindung umfasst die Bereitstellung von neuartigen kristallinen Glucosaminsulfatmetallsalzen mit geringem Metallgehalt, die sich zur Behandlung von akuten und chronischen Formen von rheumatischen und arthritischen Erkrankungen und allen pathologischen Zuständen eignen, die ihren Ursprung in metabolischen Störungen der osteoartikulären Gewebe haben.
Ein weiteres Ziel der Erfindung sieht die Bereitstellung von neuartigen kristallinen Glucosaminsulfatmetallsalzen mit geringem Metallgehalt, worin das Metall entweder Natrium oder Kalium sein kann, als wirksames und sichereres Heilmittel für natrium- oder kaliumempfindliche Arthritis-Patienten vor.
Ein weiteres Ziel der Erfindung sieht die Bereitstellung eines lösungsbasierten Verfahrens und eines lösungsmittelfreien Verfahrens zur Herstellung von kristallinen Glucosaminsulfatmetallsalzen mit geringem Metallgehalt vor.
Ein weiteres Ziel der Erfindung sieht die Bereitstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor, die die neuartigen kristallinen Glucosaminsulfatmetallsalze mit geringem Metallgehalt enthält.
Zusammenfassung der Erfindung
Demzufolge werden gemäß vorliegender Erfindung neuartige kristalline Glucosaminsulfatmetallsalze mit geringem Metallgehalt der nachstehenden Formel I bereitgestellt:
worin M für Na oder K steht (im weiteren Verlauf als Verbindung I bezeichnet).
In der Verbindung I (M = Na) beträgt der Natriumgehalt lediglich 4,22 %, wohingegen im Glucosaminsulfatnatriummischsalz des gemäß dem Stand der Technik beschriebenen Produkts (US-Patente Nr. 5.847.107 und 5.902.801) 8 % Natrium vorliegen. Ebenso beträgt der Kaliumgehalt in Verbindung I (M = K) lediglich 7,16 %, wohingegen der Kaliumgehalt im in den US-Patenten Nr. 5.847.107 und 5.902.801 beschriebenen Produkt 12,9 % beträgt.
Somit erweisen sich die Verbindungen der Formel I gegenüber denjenigen, die dem Stand der Technik entsprechen, bezüglich ihrer Eignung insbesondere bei der Behandlung von natrium- oder kaliumempfindlichen Arthritis-Patienten als signifikant vorteilhafter.
Gemäß einem weiteren Aspekt vorliegender Erfindung wird ein lösungsbasiertes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I bereitgestellt, das folgende Schritte umfasst:

(i) Umsetzen von Glucosaminhydrochlorid mit einem aus Natriumhydrogensulfat und Kaliumhydrogensulfat ausgewählten Metallhydrogensulfat in einem stöchiometrischen Verhältnis in einem Lösungsmittel;
(ii) Ausfällen des resultierenden Glucosaminsulfatmetallsalzes in Gegenwart eines wassermischbaren organischen Lösungsmittels;
(iii) Filtrieren der Reaktionsmasse, um die Verbindung der Formel I zu erhalten.

Im obigen Verfahren kann das im Reaktionsschritt (i) verwendete Lösungsmittel Wasser sein. Außerdem können die Schritte des Ausfällens des resultierenden Glucosaminsulfatmetallsalzes entweder die Zugabe der in Schritt (i) erhaltenen Lösung zum wassermischbaren organischen Lösungsmittel oder die Zugabe des wassermischbaren organischen Lösungsmittels zur in Schritt (i) erhaltenen Lösung umfas sen, gefolgt von Rühren der resultierenden Lösung über einen vorgegebenen Zeitraum. Diese gut gerührte Reaktionsmasse wird sodann filtriert, um die gewünschte Verbindung der Formel I zu erhalten.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung kann die Reaktionsmasse vor Schritt (iii) des Filtrierens der Reaktionsmasse einen vorgegebenen Zeitraum lang abgekühlt und anschließend filtriert werden, um die gewünschte Verbindung der Formel I zu erhalten.
Die Bezeichnung stöchiometrisches Verhältnis steht im lösungsbasierten Verfahren für ein Verhältnis von 2:1 zwischen Glucosaminhydrochlorid und Metallhydrogensulfat.
Das wassermischbare organische Lösungsmittel kann aus Ethanol, Propanol, Isopropanol, Aceton, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan und Dimethylformamid und dergleichen ausgewählt sein, wobei Isopropanol das insbesondere bevorzugte Lösungsmittel darstellt.
Das Volumsverhältnis zwischen der Lösung von Schritt (i) und dem wassermischbaren organischen Lösungsmittel beträgt 1:4 bis 1:10. Vorzugsweise wird die Lösung von Schritt (i) zu einem sechsfach größeren Volumen des wassermischbaren Lösungsmittels zugesetzt.
Die für die Zugabe erforderliche Zeit kann von 5 Minuten bis zu 4 Stunden reichen, wobei 1 Stunde bevorzugt wird.
Die Zugabe der Lösung von Schritt (i) zum wassermischbaren organischen Lösungsmittel oder die Zugabe des wassermischbaren organischen Lösungsmittels zur Lösung von Schritt (i) wird bei einer Raumtemperatur durchgeführt, die in einem Bereich von 17 bis 35 °C, vorzugsweise 20 bis 25 °C, liegt.
Das Rühren des resultierenden Gemischs, das den Niederschlag enthält, erfolgt bei einer Raumtemperatur, die in einem Bereich von 17 bis 35 °C, vorzugsweise 20 bis 25 °C, liegt über einen Zeitraum von etwa 2 bis 6 Stunden, vorzugsweise über einen Zeitraum von 4 Stunden. Diese gut gerührte Reaktionsmasse wird sodann unter Vakuum filtriert. Das Produkt wird gewaschen, um das Glucosaminsulfatsalz als weißen Feststoff zu erhalten, und anschließend bei 25 °C unter Vakuum getrocknet.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung kann diese gut gerührte Masse auf 0 bis 20 °C, vorzugsweise 0 bis 10 °C, noch bevorzugter 0 bis 5 °C, abgekühlt und bei dieser Temperatur etwa 1 bis 24 Stunden lang, vorzugsweise 1 bis 20 Stunden lang, noch bevorzugter 1 bis 16 Stunden lang, gehalten werden. Die Reaktionsmasse wird sodann unter Vakuum filtriert. Das Produkt wird gewaschen, um das Glucosaminsulfatsalz als weißen Feststoff zu erhalten, und anschließend bei 25 °C unter Vakuum getrocknet.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein lösungsmittelfreies Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I bereitgestellt, das das Pulverisieren eines Gemischs aus Glucosaminhydrochlorid und einem Metallhydrogensulfat in einem stöchiometrischen Verhältnis bei Umgebungstemperatur über einen vorgegebenen Zeitraum umfasst.
Die Bezeichnung stöchiometrisches Verhältnis steht im lösungsmittelfreien Verfahren für ein Verhältnis von 2:1 zwischen Glucosaminhydrochlorid und Metallhydrogensulfat.
Die Bezeichnung Umgebungstemperatur steht im lösungsmittelfreien Verfahren für eine Raumtemperatur, die in einem Bereich von 17 bis 35 °C, vorzugsweise 20 bis 25 °C, liegt.
Die Pulverisierung des Gemischs erfolgt unter Verwendung einer geeigneten Vorrichtung, wie z.B. einer Kugelmühle, Vielfachmühle, Hammermühle und dergleichen, oder mittels Mörser und Stößel, wobei die Verwendung von Mörser und Stößel zur Pulverisierung bevorzugt wird.
Die Pulverisierung findet über einen Zeitraum von 0,2 Stunden bis 2,0 Stunden, vorzugsweise 0,5 bis 1 Stunde, statt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen I sind bei Umgebungstemperatur und Umgebungsfeuchtigkeit stabil. Die Ausbeute des Produkts liegt beim lösungsbasierten Verfahren zwischen 75 und 85 % und beim lösungsmittelfreien Verfahren zwischen 97 und 99,5 %.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 eignen sich zur Verwendung bei der Behandlung sowohl von akuten als auch chronischen Formen von rheumatischen und arthritischen Erkrankungen, insbesondere Osteoarthritis, und im Allgemeinen von allen pathologischen Zuständen, die ihren Ursprung in metabolischen Störungen der osteoartikulären Gewebe haben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können vorzugsweise in Form von oralen Formulierungen, wie etwa Tabletten oder Kapseln, oder in injizierbarer Form verabreicht werden. Andere Formulierungsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, liegen ebenfalls im Schutzumfang der Erfindung.
Somit wird in einem weiteren Aspekt der Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die die erfindungsgemäße Verbindung I enthält. Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann mittels Standardverfahren hergestellt werden, indem die Verbindung I mit einem oder mehreren pharmakologisch annehmbaren Arzneimittelträgern und/oder Hilfsstoffen, wie z.B. Füllstoffen, Emulgatoren, Schmiermitteln, Geschmacksmaskierungsmitteln, Färbemitteln oder Puffersubstanzen, vermischt und das Gemisch in eine geeignete pharmazeutische Form gebracht wird, wie z.B. in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln oder Suspensionen und Lösungen, die sich für die parenterale Verabreichung eignen.
Der Schutzumfang und die Ziele der vorliegenden Erfindung können weiter durch nachstehende Beispiele veranschaulicht werden, die in keinster Weise zur Einschränkung der Erfindung dienen.
Beispiel 1
Herstellung eines Glucosaminsulfatnatriumsalzes (mit geringem Natriumgehalt)
Glucosaminhydrochlorid (6,45 g, 0,03 mol) und Natriumhydrogensulfat (1,8 g, 0,015 mol) wurden in einen Kolben gefüllt und in Wasser (25 ml) gelöst. Die resultierende Lösung wurde zu stark gerührtem Isopropanol (150 ml) 1 Stunde lang bei Raumtemperatur zugetropft. Die Inhalte des Kolbens wurden weitere 4 Stunden lang gerührt und anschließend bei 0 bis 5 °C 16 Stunden lang gehalten. Der Niederschlag wurde unter Vakuum (150 mmHg) filtriert. Das Produkt wurde zweimal (jedes Mal mit 25 ml Isopropanol) gewaschen. Das Glucosaminsulfatsalz wurde als weißer Feststoff erhalten und anschließend bei 25 °C unter Vakuum (2 mmHg) getrocknet.

Ausbeute: 6,6 g

Schmelzpunkt: > 300°C

[α]_D ^25°: + 59°(c 2, Wasser)

Natriumgehalt: 4,22 %
Beispiel 2
Herstellung eines Glucosaminsulfatkaliumsalzes (mit geringem Kaliumgehalt)
Glucosaminhydrochlorid (6,45 g, 0,03 mol) und Kaliumhydrogensulfat (2,040 g, 0,015 mol) wurden in einen Kolben gefüllt und in Wasser (25 ml) gelöst. Die resultierende Lösung wurde zu stark gerührtem Isopropanol (150 ml) 1 Stunde lang bei Raumtemperatur zugetropft. Die Inhalte des Kolbens wurden weitere 4 Stunden lang gerührt und anschließend bei 0 bis 5 °C 16 Stunden lang gehalten. Der Niederschlag wurde unter Vakuum (150 mmHg) filtriert. Das Produkt wurde zweimal (jedes Mal mit 25 ml Isopropanol) gewaschen. Das Glucosaminsulfatsalz wurde als weißer Feststoff erhalten und anschließend bei 25 °C unter Vakuum (2 mmHg) getrocknet.

Ausbeute: 6,94 g

Schmelzpunkt: > 300 °C

[α]D^25°: + 58,5° (c 2, Wasser)

Kaliumgehalt: 7,16
Beispiel 3
Herstellung eines Glucosaminsulfatnatriumsalzes (mit geringem Natriumgehalt)
Glucosaminhydrochlorid (6,45 g, 0,03 mol) und Natriumhydrogensulfat (1,8 g, 0,015 mol) wurden in einen Kolben gefüllt und in Wasser (25 ml) gelöst. Die resultierende Lösung wurde stark gerührt, und zu dieser wurde 1 Stunde lang bei 25 °C (Raumtemperatur) Isopropanol (150 ml) zugetropft. Die Inhalte des Kolbens wurden weitere 4 Stunden lang gerührt und anschließend bei 0 bis 5 °C 16 Stunden lang gehalten. Der Niederschlag wurde unter Vakuum (150 mmHg) filtriert. Das Produkt wurde zweimal (jedes Mal mit 25 ml Isopropanol) gewaschen. Das Glucosaminsulfatsalz wurde als weißer Feststoff erhalten und anschließend bei 25 °C unter Vakuum (2 mmHg) getrocknet.

Ausbeute: 6,34 g

Schmelzpunkt: > 300°C

[α]D^25°: + 60° (c 2, Wasser)
Beispiel 4
Herstellung eines Glucosaminsulfatnatriumsalzes (mit geringem Natriumgehalt)
Glucosaminhydrochlorid (6,45 g, 0,03 mol) und Natriumhydrogensulfat (1,8 g, 0,015 mol) wurden in einen Kolben gefüllt und in Wasser (25 ml) gelöst. Die resultierende Lösung wurde zu stark gerührtem Isopropanol (150 ml) 1 Stunde lang bei Raumtemperatur zugetropft. Die Inhalte des Kolbens wurden weitere 4 Stunden lang gerührt und der Niederschlag unter Vakuum (150 mmHg) filtriert. Das Produkt wurde zweimal (jedes Mal mit 25 ml Isopropanol) gewaschen. Das Glucosaminsulfatsalz wurde als weißer Feststoff erhalten und anschließend bei 25 °C unter Vakuum (2 mmHg) getrocknet.

Ausbeute: 6,35 g

Schmelzpunkt: > 300°C

[α]D^25°: + 60,6° (c 2, Wasser)
Beispiel 5
Herstellung eines Glucosaminsulfatnatriumsalzes (mit geringem Natriumgehalt)
Glucosaminhydrochlorid (6,45 g, 0,03 mol) und Natriumhydrogensulfat (1,8 g, 0,015 mol) wurden in einen Kolben gefüllt und in Wasser (25 ml) gelöst. Die resultierende Lösung wurde zu stark gerührtem Isopropanol (150 ml) 1 Stunde lang bei Raumtemperatur zugetropft. Die Inhalte des Kolbens wurden weitere 4 Stunden lang gerührt und anschließend bei 0 bis 5 °C 2 Stunden lang gehalten. Der Niederschlag wurde unter Vakuum (150 mmHg) filtriert. Das Produkt wurde zweimal (jedes Mal mit 25 ml Isopropanol) gewaschen. Das Glucosaminsulfatsalz wurde als weißer Feststoff erhalten und anschließend bei 25 °C unter Vakuum (2 mmHg) getrocknet.

Ausbeute: 6,86 g

Schmelzpunkt: > 300°C

[α]D^25°: + 60,4° (c 2, Wasser)
Beispiel 6
Herstellung eines Glucosaminsulfatnatriumsalzes (mit geringem Natriumgehalt)
Glucosaminhydrochlorid (6,45 g, 0,03 mol) und Natriumhydrogensulfat (1,8 g, 0,015 mol) wurden in einen Kolben gefüllt und in Wasser (25 ml) gelöst. Die resultierende Lösung wurde zu stark gerührtem Isopropanol (150 ml) 1 Stunde lang bei Raumtemperatur zugetropft. Die Inhalte des Kolbens wurden weitere 4 Stunden lang gerührt und anschließend bei 0 bis 5 °C 4 Stunden lang gehalten. Der Niederschlag wurde unter Vakuum (150 mmHg) filtriert. Das Produkt wurde zweimal (jedes Mal mit 25 ml Isopropanol) gewaschen. Das Glucosaminsulfatsalz wurde als weißer Feststoff erhatten und anschließend bei 25 °C unter Vakuum (2 mmHg) getrocknet.

Ausbeute: 6,9 g

Schmelzpunkt: > 300°C

[α]D^25°: + 59,5° (c 2, Wasser)
Beispiel 7
Herstellung eines Glucosaminsulfatnatriumsalzes (mit geringem Natriumgehalt)
Glucosaminhydrochlorid (6,45 g, 0,03 mol) und Natriumhydrogensulfat (1,8 g, 0,015 mol) wurden in einen Kolben gefüllt und in Wasser (25 ml) gelöst. Die resultierende Lösung wurde zu stark gerührtem Isopropanol (150 ml) 5 Minuten lang bei Raumtemperatur zugetropft. Die Inhalte des Kolbens wurden weitere 4 Stunden lang gerührt und anschließend bei 0 bis 5 °C 16 Stunden lang gehalten. Der Niederschlag wurde unter Vakuum (150 mmHg) filtriert. Das Produkt wurde zweimal (jedes Mal mit 25 ml Isopropanol) gewaschen. Das Glucosaminsulfatsalz wurde als weißer Feststoff erhalten und anschließend bei 25 °C unter Vakuum (2 mmHg) getrocknet.

Ausbeute: 6,68 g

Schmelzpunkt: > 300°C

[α]D^25°: + 60,0° (c 2, Wasser)
Beispiel 8
Glucosaminhydrochlorid (12,9 g, 0,06 mol) wurde zu Natriumhydrogensulfat (3,6 g, 0,03 mol) zugesetzt und das Gemisch unter Verwendung von Mörser und Stößel pulverisiert, um das Glucosaminsulfatsalz zu erhalten.

Ausbeute: 16,1 g

Schmelzpunkt: > 300°C

[α]D^25°: + 51° (c 2, Wasser)
Bestimmung des Metallgehalts im Glucosaminsulfatmetallmischsalz
Der Natriumgehalt im Glucosaminsulfatnatriummischsalz bzw. der Kaliumgehalt im Glucosaminsulfatkaliummischsalz wird unter Verwendung eines induktiv gekoppelten Plasmaverfahrens bestimmt. Die Messung des Natriumgehalts wurde bei 589,592 nm und des Kaliumgehalts bei 766,491 nm durchgeführt.

Vorrichtung: induktiv gekoppeltes Plasmaspektrometer
Modell: Spectroflame Modula Type FSM A 81A

Claims

Kristallines Glucosaminsulfatmetallsalz mit geringem Metallgehalt, dargestellt durch die folgende Formel I:
worin M für ein Metall steht, das aus Natrium oder Kalium ausgewählt ist.
Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin M Natrium ist.
Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin M Kalium ist.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, folgende Schritte umfassend: (i) Umsetzen von Glucosaminhydrochlorid mit einem Metallhydrogensulfat der Formel MHSO₄ worin M wie oben in Formel I definiert ist; und zwar in einem stöchiometrischen Verhältnis in einem wässrigen Lösungsmittel, um Glucosaminsulfatmetallsalz zu erhalten; (ii) Ausfällen des resultierenden Glucosaminsulfatmetallsalzes, das in der in Schritt (i) erhaltenen Lösung enthalten ist, wobei ein wassermischbares organisches Lösungsmittel verwendet wird; (iii) Filtrieren der Reaktionsmasse, die in Schritt (ii) erhalten wird, um das Glucosaminsulfatmetallsalz der Formel I zu erhalten.
Verfahren nach Anspruch 4, worin das in Schritt (i) verwendete wässrige Lösungsmittel Wasser ist.
Verfahren nach Anspruch 4, worin der Schritt des Ausfällens des resultierenden Glucosaminsulfatmetallsalzes entweder den Zusatz der in Schritt (i) erhaltenen Lösung zum wassermischbaren organischen Lösungsmittel oder den Zusatz des wassermischbaren organischen Lösungsmittels zur in Schritt (i) erhaltenen Lösung bei einer geeigneten Temperatur und über einen vorgegebenen Zeitraum umfasst; gefolgt vom Rühren des resultierenden Reaktionsgemischs.
Verfahren nach Anspruch 6, worin der Zusatz bei einer Temperatur von 17 °C bis 35 °C durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 6, worin der Zusatz über einen Zeitraum von 5 Minuten bis 4 Stunden durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 4 oder 6, worin das Verhältnis zwischen der Lösung von Schritt (i) und dem wassermischbaren organischen Lösungsmittel 1:4 bis 1:10 beträgt.
Verfahren nach Anspruch 4 oder 6, worin das wassermischbare organische Lösungsmittel aus Ethanol, Propanol, Isopropanol, Aceton, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan und Dimethylformamid ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 6, worin das Rühren des resultierenden Reaktionsgemischs bei einer geeigneten Temperatur und über einen vorgegebenen Zeitraum durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 11, worin das Rühren des resultierenden Reaktionsgemischs 2 bis 6 Stunden lang durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 11, worin das Rühren des Reaktionsgemischs bei einer Temperatur von 17 °C bis 35 °C durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 4, worin die Reaktionsmasse vor Schritt (iii) des Filtrierens der Reaktionsmasse auf eine geeignete Temperatur abgekühlt und über einen vorgegebenen Zeitraum auf dieser Temperatur gehalten wird.
Verfahren nach Anspruch 14, worin die Reaktionsmasse auf 0–20 °C abgekühlt wird.
Verfahren nach Anspruch 14, worin die Reaktionsmasse 1–24 Stunden lang auf dieser Temperatur gehalten wird.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, umfassend das Pulverisieren eines Gemischs aus Glucosaminhydrochlorid und einem Metallhydrogensulfat der Formel MHSO₄ worin M für ein aus Na oder K ausgewähltes Metall steht; in einem stöchiometrischen Verhältnis bei Umgebungstemperatur über einen vorgegebenen Zeitraum unter Verwendung einer geeignete Vorrichtung.
Verfahren nach Anspruch 17, worin das Pulverisieren über einen Zeitraum von 0,2 Stunden bis 2,0 Stunden durchgeführt wird.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge der Verbindung der Formel I nach Anspruch 1.
Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung des Körpers eines Menschen oder Tiers.
Verbindung nach Anspruch 20, worin die Behandlung sowohl akute als auch chronische Formen von rheumatischen und arthritischen Erkrankungen sowie alle pathologischen Zustände umfasst, die ihren Ursprung in Stoffwechselstörungen des osteoartikulären Gewebes haben.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung sowohl akuter als auch chronischer Formen von rheumatischen und arthritischen Erkrankungen sowie aller pathologischer Zustände, die ihren Ursprung in Stoffwechselstörungen des osteoartikulären Gewebes haben.