DE2443431A1

DE2443431A1 - Antiarthritisches mittel

Info

Publication number: DE2443431A1
Application number: DE2443431A
Authority: DE
Inventors: Wagn Ole Godtfredsen
Original assignee: Leo Pharmaceutical Products Ltd AS
Current assignee: Leo Pharma AS
Priority date: 1973-09-13
Filing date: 1974-09-11
Publication date: 1975-03-27
Also published as: NL7411402A; US3920817A; AU7325574A; BE819891A

Description

LEO PHARMACEUTICAL PRODUCTS LTD. A/S ( L0VENS KEMISKE FABRIK PRODUKTIOKSAKTIESELSKAB ) DK-2750 Ballerup - Dänemark

Atitiarthritiscb.es Mittel

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Mittel zur Behandlung von akuter und chronischer Arthritis. Diese Mittel enthalten als Wirkstoff Pusidinsäure, 24,25-Dihydrofusidinsäure, 17,20-24,25-Tetrahydrofusidinsäure, Konjugate von Fusidinsäure, 24,25-Dihydrofusidinsäure und 17,20-24,25-Tetrahydrofusidinsäure mit Glj^in und Taurin sowie nicht-toxische, pharmazeutisch geeignete Salze dieser Säuren und Konjugate.

Fusidinsäure, 24,25-Dihydrofusidinsäure und 17,20-24,25-Tetrahydrofusidinsäure und ihre Salze sind bekannte Verbindungen. Ihre Herstellung ist in der Literatur beschrieben. Die Konjugate von Fusidinsäure, 24,25-Dihydrofusidinsäure und 17,20-24,25-Tetrahydrofusidinsäure mit Glycin und Taurin und die Salze dieser Konjugate sind ebenfalls bekannt und in der BE-PS 805 719 beschrieben. Ihre Herstellung und Eigenschaften werden jedoch auch in der vorliegenden Anmeldung beschrieben. Es hat sich überraschenderweise gezeigt, daß die oben genannten Verbindungen zu einer deutlichen Heilung oder Erleichterung bei Patienten führten, die an Arthritis litten,.wenn sie täglich in geeigneten Dosiseinheiten verabreicht wurden. Arthritis

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ist eine weitverbreitete Krankheit, die in schweren Fällen so stark in die allgemeine Gesundheit eines Patienten eingreift, daß sie die normalen Körperfunktionen stört.

Arthritis ist bekanntlich eine Erkrankung der Gelenke, die unter anderem durch eine Veränderung der Synovialflüssigkeit und der Synovia!membraneη gekennzeichnet ist und durch strophische und hypertrophische Änderungen der Knoohen.

Die Symptome sind Bewegungsschmerzen und Schwellung der Gelenke. Der Schmerz ist unterschiedlich. Bei einigen Patienten sind schon extrem starke Deformationen entstanden, ohne daß starke Schmerzen aufgetreten sind. Aber normalerweise ist der Schmerz ein wichtiger Paktor, der die Entstehung der Deformation beeinflußt, da er die Bewegung hindert und die Gelenke in der Stellung gehalten werden, in der sie am wenigsten Schmerz verursachen.

Verschiedene sekundäre Symptome können ebenfalls auftreten, besonders in schweren Fällen.

Die Ätiologie der Arthritis ist noch unbekannt, aber es wurden viele Versuche unternommen, um die Krankheit zu erleichtern oder zu heilen. Am besten bekannt ist die Langzeitbehandlung mit nicht-steroiden entzündungshemmenden Arzneimitteln wie Salicylsäure, Phenylbutazol oder Indomethacin, mit Goldzubereitungen wie Myocrisin oder mit den Corticosteroiden. Ungünstigerweise treten häufig schwere Nebenwirkungen bei der Langze itbehändIung mit diesen Arzneimitteln auf.

Pusidinsäure ist ein Antibiotikum, das seit vielen Jahren in der Klinik verbreitete Anwendung findet zur Langzeitbehandlung von Patienten, die an Infektionskrankheiten leiden, besonders an solchen die durch Staphylokokken verursacht werden.

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Y.ährend derartiger Behandlungen wurden bei den Patienten keine wesentlichen Nebenwirkungen beobachtet· Fusidinsäure, aber auch deren Hydrogenate (wasserstoffreichere Verbindungen), Konjugate und Salze, sind gut verträgliche Arzneimittel, die zur langzeitbehandlung von Patienten geeignet sind.

Es ist ausdrücklich zu bemerken, daß bei der erfindungsgemäßen Behandlung von Patienten, die an Arthritis leiden, Fusidinsäure oder deren Hydrogenate, nicht in ihrer bekannten Eigenschaft als antibakterielle Mittel wirken.

Andere Merkmale der Steroidstruktur von Fusidinsäure und deren Hydro.genaten, die von Bedeutung sind bei ihrer Anwendung zur Behandlung von Arthritis sind die ausgeprägte Proteinbindung und die Fähigkeit in Knochen und Gelenke einzudringen· .· Besonders konnte gezeigt werden, daß Fusidinsäure als solche oder in Form ihrer Salze fähig ist, in einem starken Ausmaß in die Synovialhöhlung einzudringen.

Es wird angenommen, daß die aktiven Verbindungen bei den erfindungsgemäßen Arzneimitteln dadurch wirken, daß sie die Wirkung von fibrinolytischen Enzymen wie Plasmin verstärken, oder indem sie mit solchen Enzymen synergistisch wirken, die in der Synovialflüssigkeit enthalten sind, mit der Folge, daß die proteolytische Aktivität des Plasmins erhöht wird, was wiederum zu einer günstigen Veränderung in der Zusammensetzung der Synovialflüssigkeit der angegriffenen Gelenke führt.

So ist es vom therapeutischen Gesichtspunkt ausgesehen besonders vorteilhaft, daß die verhältnismäßig untoxische Fusidinsäure und deren oben genannte Derivate in geringen Dosen verabreicht zu sehr guten Heilerfolgen führt bei der Behandlung der bisher unheilbaren und häufig zur Invalidität führenden Erkrankung.

Erste klinische Untersuchungen bei der Behandlung von Patienten, die an Arthritis leiden, haben gezeigt, daß bei täglichen Do-

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sen von 1 bis 2 g Natriumfusidat nicht zu ernsthaften Nebenwirkungen führt, wenn es oral fortlaufend nahezu ein Jahr lang verabreicht wird. Bei einigen Patienten wurden Verdauungsstörungen beobachtet, die jedoch im allgemeinen dadurch vermieden werden konnten, daß das Arzneimittel während der Mahlzeiten eingenommen wurde.

Eine Gruppe von Patienten ( 3 Männer, 5 Frauen), die an akuter serumpositiver Polyarthritis litten, wurde oral mit Natriumfusidat in Kapseln in einer täglichen Dosis von 1,0 g behandelt. Die Behandlung wurde ein halbes Jahr fortgesetzt. Während dieser Zeit schienen bei 6 Patienten die Symptome verschwunden zu sein', selbst wenn sie keine anderen Arzneimittel wie Aspirin einnahmen.

Bei einer anderen Versuchsreihe von 17 Patienten ( 9 Männer und 8 Frauen) mit einer frühzeitigen Polyarthritis oder Rückfallrheumatismus erreichten 10 Patienten Symptomfreiheit durch Einnahme von Natriumfusidat in einer Dosis von 0,75 bis 2,0 g täglich. Sie nahmen keine anderen anaigetischeη

mehr ein.
Mittel besonders Aspirin (Dosenvon 4 bis 16 Tabletten täglich) während sie die Fusidinsäure einnahmen.

Alle Patienten nahmen die Kapseln mit Natriumfusidat (250 mg) 2 bis 3 mal täglich mit der Nahrung ein.

Die Dosis von Natriumfusidat betrug:

bis zu 1,0 g täglich 3 Patienten bis zu 1,5 g täglich 11 Patienten bis zu 2,0 g täglich 3 Patienten.

Bei der zweiten Versuchsreihe wurde das Natriumfusidat über folgende Zeiträume bin eingenommen:

4 Patienten nahmen es weniger als 1 Monat

2 Patienten nahmen es 2 bis 3 Monate

3 Patienten nahmen es 3 bis 6 Monate

8 Patienten nahmen es mehr als 11 Monate. 509813/1020

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Bei den Patifenten, die erfolgreich mit Natriumfusidat behandelt worden waren, wurde im allgemeinen eine Schmerzbefreiung und Verminderung der Gelenkentzündung beobachtet, während das Verschwinden der Synovialschwellung bei einigen Patienten weniger ausgeprägt war.

Einige Patienten mit leichter Polyarthritis waren nach 30 wöchiger Behandlung mit Natriumfusidat in einer Dosis von 0,75 bis 1,0 g täglich vollständig beschwerdefrei, aber neigten innerhalb der nächsten ein oder zwei Jahre zu Rückfällen. In der Mehrzahl der Fälle scheint die Krankheit nicht geheilt zu sein und es wird angenommen, daß die Behandlung mit den erfindungsgemä^ßen. Mitteln ausreichend lange in Abständen fortgesetzt werden muß. Wenn die Gelenksymptome bestehen bleiben, wurde bei einigen Patienten eine erfolgreiche kombinierte Behandlung mit Goldzubereitungen angewandt, die zu einem sofortigen Nachlassen der Beschwerden mit Schmerzbefreiung und Verschwinden der Gelenksymptome führte.

Die kombinierte Therapie mit den erfindungsgemäßen Mitteln und Gold in geringeren Dosen als sie üblichlicherweise angewandt werden, ist vorteilhaft bezüglich der vollständigen Behandlung von Arthritis, auch deshalb weil eine geringere Golddosis günstig ist aufgrund der bekannten Toxizität von Goldzubereitungen, die oft zu ernsten Nebenwirkungen führt. Auch kann eine kombinierte Therapie mit anderen bekannten Arzneimitteln zur Behandlung von Arthritis vorteilhaft sein, je nach dem Zustand des Patienten.

Die bevorzugte Verabreichungsart bei der erfindungsgemäßen Behandlung von Arthritis ist die orale Verabreichung* In einigen Fällen kann sich jedoch auqh eine lokale oder parenterale Verabreichung als günstig erweisen.

Bei der erfindungsgemäßen systemischen Behandlung beträgt die tägliche Dosis 250 bis 3000 mg, vorzugsweise 500 bis 1500 mg, berechnet als frei-e Fusidinsäure, 24,25-Dihydrofusidinsäure oder 17,20-24,25-Tetrahydrofusidinsäure, verabreicht als solche

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oder in Form eines ihrer nicht-toxischen und pharmakologisch verträglichen Salze oder Konjugate mit Glycin oder Taurin oder Salze dieser Konjugate.

Bei der loyalen Behandlung der befallenen Gelenke wird ein schwer lösliches wirksames erfindungsgemäßes Mittel günstigerweise in einer Menge von 50 bis 500 mg in Form von Suspensionen verabreicht.

Die tägliche Dosis wird günstigerweise in Dosiseinheiten ein? zwei- oder dreimal pro Tag kontinuierlich über einen Zeitraum bis zu einigen Monaten verabreicht, je nach dem Zustand defs Patienten und der Anweisung des Arztes. Eine geeignete Dosiseinheit zur systemischen Behandlung enthält 200 bis 1000 mg, vorzugsweise 250 bis 500 mg in Form von Tabletten, Kapseln oder Ampullen oder anderen Formen, die zur systemischen Verabreichung geeignet sind, wie wässrige oder ölige Suspensionen, enthaltend 25 bis 250 mg/ml, vorzugsweise 50 bis 100 mg/ml.

vorzugsweise Zur lokalen Behandlung enthält die Dosiseinheit 100 bis 1000 mg, besonders 5 bis 500 mg in injizierbarer Form.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können entweder zu pharmazeutischen Verabreichungsformen verarbeitet werden, zum Beispiel als Granulat, Tabletten, Pillen, Dragees und Suppositorien oder die Mittel können in medizinische Behälter wie Kapseln gefüllt werden oder soweit ein Gemisch in Betracht kommt, können sie in Flaschen oder Röhrchen oder ähnliche Behälter gefüllt werden. Pharmazeutisch geeignete, organische oder anorganische, feste oder flüssige Träger, die zur enteralen, parenteralen oder lokalen Verabreichung geeignet sind, können zur Herstellung des Mittels angewandt v/erden. Wasser, Gelatine, lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, pflanzliche und tierische Öle und Fette, Benzylalkohol, Gummen, Polyalkylenglykol, Vaseline , Kakaobutter, lanolin oder andere bekannte Träger für Arzneimittel sind als Träger geeignet, während Stabilisierungsmittel,

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Netzmittel und Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer zur Aufrechterhaltung von entsprechenden pH-Werten als Hilfsstoffe angewandt werden können.

In Form von Granulaten, Tabletten, Kapseln oder Dragees, enthalten die erfindungsgemäßen Mittel günstigerweise 25 bis 98 fo Wirkstoff., berechnet als freie- Säure und bei oral anwendbaren Suspensionen· beträgt die entsprechende

"!ungefähr .
Menge günstigerweise 2 "Dis 25 %»

Zur parenteralen Anwendung werden die erfindungsgemäßen Mittel vorzugsweise durch intravenöse Infusion einer wässrigen Lösung,enthaltend 0,1 bis 2 $> Wirkstoff verabreicht oder die Verbindung kann durch Injektion, der Verbindung in pharmazeutischen Mitteln mit 1 bis 20 fo Wirkstoff verabreicht werden.

Wie oben erwähnt, können JPusidinsäure, 24,25-Dibydrofusidinsäure oder 17,20-24,25-Tetrahydrofusidinsäure und deren !Conjugate als freie Säuren oder Salze mit pharmakologisch geeigneten, nicht-toxischen Basen verabreicht werden. Die bevorzugten Salze sind zum Beispiel die leicht wasserlöslichen Natriumsalze oder die Diäthanolarainosalze· Es können jedoch auch andere pharmakologisch verträgliche nicht-toxische Salze angewandt werden, zum Beispiel Salze, die in Wasser wenig löslich sind, um eine bestimmte geeignete Absorptionsgeschwindigkeit zu erzielen.

Im allgemeinen sind geeignete Salze die Alkalisalze und Erdalkalisalze, zum Beispiel die Natrium- Kaliumy Magnesiumoder Calciumsalze, sowie Salze mit Ammoniak, geeigneten Aminen, wobei vorallem aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatische-aliphatische, primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di-, Tri-und Tetraamine sowie heterocyclische Basen zur Bildung der Salze angewandt werden können. Derartige Amine sind niedere Alkylamine, zum Beispiel Triäthylamin, niedere Hydroxyalkylamine, zum Beispiel 2-Hydroxy-

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äthylamin, Bi3-(2-hydroxyäthyl)-amin oder Tri-(2-hydroxyäthyl)amin; basische aliphatische Ester von Carbonsäuren, zum Beispiel 4~Aminobenzoesäure-2-diäthylaminoäthylester; niedere Alkylenamine, zum Beispiel 1-Äthylpiperidinj Cycloalkylamine, zum Beispiel Bicyclohexylamin oder Benzylamine zum Beispiel H^N'-Dibenzyläthylendiamin, Dibenzylamin, N-Benzyl-ß-phenäthylamin, 1-Ephenamin, Procain; N,N^J—Bis-dehydroabielyläthylendiamin.

Die Konjugate von Fusidinsäure, 24,25-Dihydrofusidinsäure oder 17,20-24,25-Tetrahydrofusidinsäure mit Glycin und Taurin sind antibakteriell inaktiv und werden in einem geringeren Ausmaß als ^usidinsäure oder Di- oder Tetrahydrofusidinsäure metabolisiert.

Die oben erwähnten Konjugate von Fusidinsäure, 24,25-Dihydrofusidinsäure und 17,20-24,25-Tetrahydrofusidinsäure können nach dem folgenden Verfahren erhalten werden.

ITatriumtaurofusidat

Zu einer Suspension von 25 g Taurin in 400 ml Dimethylformamid wurden 28 ml Triethylamin zugegeben und nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur 51,6 g Fusidinsäureanhydrid. Nach 70-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit 1,2 1 Äthylacetat verdünnt; es wurden 400 ml Wasser zugegeben und der pH-V;ert der wässrigen Phase durch Zugabe von 4 η Salzsäure unter Rühren auf.2 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, die organische Phase mit 3 x 200 ml Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhielt einen halbkristallinen Rückstand. Neben einer geringen Menge Fusidinsäureanhydrid bestand dieser Rückstand im wesentlichen aus Pusidinsäure wie durch die Dünnschichtchromatographie bestätigt wurde (Lösungsmittelsystem Methylenchlorid : Methanol 9:1; Sprühmittel : Schwefelsäure 98 %). Zu der vereinigten wässrigen Phase und den V.'aschlösungen (ungefähr 1,6 1) wurden

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60 g Natriumchlorid und 400 ml n-Butanol gegeben und das Gemisch heftig geschüttelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Phase erneut mit 2 χ 200 ml n-Butanol extrahiert. Die vereinigten n-Butanolauszüge wurden mit 3 χ 100 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, filtriert und unter vermindertem Druck auf ein Volumen von ungefähr 200 ml eingedampft. Ein kristalliner Niederschlag von Triäthylammoniumchlorid wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man ein viskoses Öl erhielt. Der ölige Rückstand wurde in 200 ml Methanol gelöst und der pH-Wert der lösung durch Zugabe von wässrigem 5 η Natriumhydroxid unter Rühren auf 10,8 eingestellt. Das_vGemisch wurde im Vakuum aur Trockne eingedampft, .der entstehende Rückstand wieder in 15P ml 99$igentÄthanol gelöst und durch Pilterhilfe .(Dicalit) filtriert,um das unlös- _f liehe Natriumchlorid zu entfernen. Das Filtrat wurde erneut im Vakuum eingedampft, wobei man ein gelbliches öl erhielt. Dieser Rückstand wurde in 35 ml Methanol gelöst und 3,5 ml "Wasser zugegeben. Beim Ankratzen kristallisierten farblose Kristalle aus. Das Gemisch wurde über Nacht im Kühlschrank stehengelassen, mit 140 ml eiskaltem Aceton verdünnt, die Kristalle wurden abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhielt Natriumtaurofusidat; Pp 220-222⁰O. Beim Einengen der Mutterlauge unter vermindertem Druck erhielt man einen zweiten Anteil des gewünschten Produktes; Fp 216-218⁰G. Die beiden Anteil des kristallinen Natriumtaurofusidats wurden aus Methanol-Aceton umkristallisiert, wobei man die reine Verbindung erhielt. ]?p 224-226⁰C , /Z_7 _D°-¹¹° (c = 0,5 in Methanol),

Gefunden: G 55,64; H 8,35; N 2,03; S 4,52; H₂O 8,56 % Berechnet für C₅₅H₅₂NOgSNa- 3,5 H₂O: C 55,91; H 8,39; N 1,98; S 4,52; H₉O 8,90 /₀.

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ITatriumtauro~24i25-flih.yflrofusiaat

Zu einer Lösung von 3,54 g Natriumtaurofusidat in 50 ml 95$igem Äthanol wurden 0,7 g 5 % Palladium auf Bariumsulfat als Katalysator gegeben und das Gemisch 3,5 h in Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert, mit 96$igem Äthanol gewaschen und das Piltrat zur Trockne ein-¹ gedampft. Zu einer Lösung des Rückstands in 4₅6 ml 96$igem Äthanol wurden 0,4 ml V/asser und anschließend 30 ml Aceton gegeben. Nach dem Ankratzen begann das Gemisch zu kristallisieren. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit 25 ml Aceton verdünnt und über Facht im Kühlschrank stehengelassen. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhielt Natriumtauro-24,25-dihydrofusidat,^ Pp 198-202⁰C, ß-J £° -14° (c = 0,5 in < Methanol).

Gefunden: C 56,70; H 8,43l N 1,99; S 4,63; H₂O 7,92$ Berechnet für C₅₃H₅₄NOgSNaV-O 56,47; H 8,62; N 2,00; S 4,57; H₂O 7,92 /o.

Beim Einengen der Mutterlauge unter vermindertem Druck erhielt man eine zweite Menge der gewünschten Verbindung, Pp 194—200⁰C.

Glycofusidinsäure

Zu einer Suspension aus 15 g Glycin in 400 ml Dimethylformamid wurden 28 ml Triäthylamin und nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur 51,6 g Pusidinsäureanhydrid gegeben. Nach 70-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit 1,2 1 Athylacetat verdünnt und 400 ml Wasser zugegeben und der pH-Wert der wässrigen Phase durch Zugabe von 4 η Salzsäure unter Rühren auf 2 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 3 x 200 ml Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck auf ein Volumen von ungefähr 250 ml eingeengt. Zu dem Konzentrat wurden 200 ml Wasser gegeben und der pH-Wert der wässrigen Phase durch Zugabe von gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung unter Rühren auf 7,5 eingestellt. Die

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wässrige Phase wurde abgetrennt und die organische Phase mit 2 χ 100 ml gewaschen, getrocknet und in Yakuum eingedampft, wobei man ein halbkristallines Produkt erhielt, das nach der Dünnschichtchromatographie aus einem Gemisch von Fusidinsäure und Fusidinsäureanhydrid bestand.

Zu der mit den Y/aschflüssigkeiten vereinigten wässrigen Phase wurden 400 ml Äthylacetat gegeben und der pH-Wert der wässrigen Phase durch Zugabe von 4 n. Salzsäure unter Rühren auf 2 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase wieder mit 200 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Auszüge wurden mit 2 χ 50 ml V/asser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck auf ein Volumen von ungefähr 100 ml eingeengt. Der kristalline Anteil wurde abfiltriert mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Man erhielt Glycofusidinsäure; Fp 234-236⁰C. Beim weiteren Einengen der Mutterlauge erhielt man einen zweiten Anteil der gewünschten Verbindung; Fp 228-230⁰G. Beim Umkristallisieren aus Methanol-Äthylacetat erhielt man eine analytisch reine Probe; Fp 236-238⁰C; ßj ^⁰- 21° (c = 0,5 in Methanol).

Gefunden: C 68,91; H 9,04; N 2,51%.

Berechnet für C₅₅H₅₁FO₇V C 69,08; H 8,96; N 2,44 #.

Glyco-24,25-DihydrofU8Jdinsäure

Zu einer Lösung von· 3,44 g Glycofusidinsäure in 70 ml 96#igem Äthanol wurden 0,7 g 5 1° Palladium auf Bariumsulfat als Katalysator gegeben und das Gemisch 2 1/2 h unter Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert, mit 96$igem Äthanol ausgewaschen und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man die gewünschte Verbindung erhielt; Fp 215-217⁰C. Beim Umkristallisieren aus Methanol-Äthylacetat stieg der Schmelzpunkt auf 219-220⁰C, jj&J ^°-27° (c = 0,5 in Methanol). Gefunden: C 68,57; H 9,23; N 2,39 %
Berechnet für C₅₅H₅₅ITO₇: C 68,84; H 9,28; N 2,43 %·

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Glyco-17,2Q-24»25--'fe,etrabvdrofusidinsäure 2 A 4 3 4 3 1

Zu einer Lösung von 2,87 g Glycofusidinsäure in 50 ml 96$igem Äthanol wurden 0,3 g Platinoxid gegeben und das Gemisch 1 h unter Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert, mit 96$igem Äthanol gewaschen und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der amorphe Rückstand wurde in 15 ml Methanol gelöst und 60 ml Äthylacetat zugegeben und das Gemisch unter vermindertem Druck auf ungefähr 15 ml eingeengt. Nach dem Ankratzen kristallisierte die gewünschte Verbindung aus. Der kristalline Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Man erhielt Glyco-17,20-24,25-tetrahydrofusidinsäure; Pp 205-209⁰C Beim zweimaligen Umkristallisieren aus Methanol-Äthylacetat stieg der Schmelzpunkt auf 213-215⁰C, /TjJ ^⁰- 29° (c = 0,5 in Methanol).
Gefunden: C 68,37, H 9,58, K 2,43 $,
Berechnet für O^E

G 68,60, H 9,59, N 2,42 #.

Hatriumtauro-17«20-24,25-tetrahydrofusidat

Eine Lösung von 7,0 g Natriumtaurofusidat in 100 ml 96$igem Äthanol wurde bei Raumtemperatur unter toasserstoffatmosphäre in Gegenwart von 0,7 g Platinoxid geschüttelt. In 90 Minuten wurden 900 ml Wasserstoff absorbiert und der V/asserstoffverbrauch ließ nach. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Piltrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Beim Umkristallisieren des Rückstands aus Methanol-Aceton erhielt mau die gewünschte Verbindung.

Die Erfindung v/ird durch die folgenden Beispiele näher erläutert:

Beispiel 1

Als Beispiel für eine Dosiseinheit wurden geeignete Tabletten enthaltend jeweils 0,25 g Fusidinsäure als ITatriumsalz entsprechend der folgenden Rezeptur hergestellt:

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Fusidinsäure-Hatriumsalz 250

Lactose 165

Polyvinylpyrrolidon 7

Maisstärke 50

Talkum 25

Magnesium-stearat 3

Das Pus idinsäurenatr iumsalz und die Lactose wurden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,84 mm (20 mesh per linear inch) gesiebt und 15 min miteinander vermischt. Anschließend wurde das Pulver mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in 96 fo Äthylalkohol benetzt. Die nasse Masse wurde durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,65 mm (10 mesh) gesiebt und bei 38⁰C getrocknet. Fach dem Verdampfen des Alkohols wurden die Körner auf einem Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,0 mm (16 mesh) aufgebrochen und mit der Maisstärke, dem Talkum und Magnesiumstearat vermischt. Das Granulat wurde zu Tabletten mit einem Gewicht von 0,5 g zwischen 1,28 cm Preßstempel und Auflagen (16/32 inch punches and- dies) gepreßt, wobei man 1000 Tabletten mit jeweils einem Gehalt von 0,25 g Fusidinsäurenatriumsalz erhielt.

5 Patienten, die an chronischer Arthritis litten, wurden 3 Monate mit den oben angegebenen Tabletten behandelt, wobei sie 3 mal am Tag 2 Tabletten erhielten.

Während der ersten 14 Tage trat bei 4 von 5 Patienten eine deutliche Besserung ein. Das Nachlassen des Schmerzes war deutlich und es wurde eine Verminderung der Empfindlichkeit und SchwelLursjder Gelenice,der Steifheit der Muskeln und Gelenke und des Bewegungsschmerzes, beobachtet.

Alls Patienten zeigten subjektiv ein gutes Befinden. Die Besserungen wurden auch in der klinischen Analyse bestätigt, in Porm von Sedimentationsgeschwindigkeiten, die trotz nach .dem Beginn der Behandlung zunahmen, aber nach 14 Tagen sich

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normalisierten und v/ährend der gesamten Behandlun»isäei<8 1 auf dem normalen Wert blieben.

Es wurden v/ährend der Behandlung keine Nebenwirkungen beobachtet.

Beispiel 2

Bei der besonders bevorzugten Verabreichungsform werden Kapseln angewandt, zum Beispiel aus Gelatine oder einem anderen Material, das leicht verdaut und im Darm abgebaut werden kann, enthaltend 0,25 g des Natriumsalzes des Konjugats von Dihydrofusidinsäure mit Taurin im Geraisch mit kleineren Mengen Zusätzen um ein freifließendes Pulver zu erhalten, das ein leichteres Pullen der Kapseln ermöglicht. Die Kapseln wurden mit dem folgenden Gemisch gefüllt:

CT

Taurodihydrofusidinsäure -Na-SaIz 250 lactose 27

Magnesium-stearat 3

Die Bestandteile wurden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,25 mm (60 mesh) gesiebt und 15 min vermischt. Das Gemisch wurde in Gelatinekapseln Hr. O (Parke, Davis) mit einer halbautomatischen Kapselfüllvorrichtung, die durch einen Pibrator geschüttelt wurde, gefüllt. Jede Kapsel enthielt 280 mg de3 Gemisches^entsprechend 250 mg des Natriumsalzes von Taurodihydrofusidinsäure.

Beispiel 5

Nach dem in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurden ähnliche Tabletten hergestellt, enthaltend Natrium-24,25-dihydrofusidat oder Natrium-17»20-24,25-tetrahydrofusidat anstelle von Natriuinfusidat.

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Beispiel 4

Fach dem Verfahren des Beispiels 2 wurden ähnliche Kapseln hergestellt, enthaltend Natriumtaurofusidat oder Natriumtauro-17,20-24-25-tetrahydrofusidat anstelle von Natriumtauro-24,25-dihydrofusidat.

Beispiel 5

Nach dem Verfahren des Beispiels 2 wurden ähnliche Kapseln hergestellt, enthaltend Glycofusidinsäure, Glyeo-24,25-dihydrofusidinsäure oder Glyco-17,20-24»25-tetrahydrofusidinsäure.

Beispiel ^V6

Kapseln, enthaltend jeweils 0,25 g Natriumsalz von Eusidinsäure wurden folgendermaßen hergestellt:

250 g Natriumfusidat wurden mit 35 g Lactose und 5 g Magnesiumstearat vermischt und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,25 mm (60 mesh) gesiebt und 15 min vermischt. Jede Kapsel wurde mit 290 mg des Gemisches gefüllt.

Beispiel 7

Es wurde eine Suspension zur oralen Verabreichung der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Fusidinsäure 50,0 mg

Hydroxyme"bhylcellulose 4»O mg

Glucose 250,0 mg

Natriumphosphat 7,0 mg

Citronensäure 4,5 mg

Kaliumsorbat 1,5 mg

Wasser · ad 1 ml

Die Glucose, das Natriumphosphat, die Citronensäure und das Kaliumsorbat wurden in Wasser gelöst. Die Lösung wurde filtriert und fein zerkleinerte Fusidinsäure zu dem Piltrat gegeben, woraufhin der pH-Wert soweit nötig auf 5,0 ^0,2

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eingestellt und das Volumen durch Zugabe von Wasser korrigiert wurde.

Patentansprüche

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Claims

Patentansprüche

1. Aatiarthritisches Mittel, etibhaltetid Fusidinsäure, 24,25-Dihydrofusidinsäure, 17,20-24,25-Tetrahydrofusidinsäure, !Conjugate von Fusidinsäure, 24,25-Dihydrofusidinsäure pnd/oder 17,20-24,25-Tetrahydrofusidinsäure mit Glycin und/oder Taurin und/oder nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze dieser Verbindungen, gegebenenfalls zusammen mit üblichen Trägern und/oder Zusätzen,

2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Dosiseinheit 200 bis 1000 mg, vorzugsweise 250 bis 500 mg, berechnet auf die freien Säuren der therapeutisch wirksamen Verbindungen, zusammen mit nicht-toxischen pharmakologisch verträglichen Trägern, enthalten.

3. Mittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß sie in Form von Tabletten, Kapseln oder Pillen vorliegen.

4. Mittel nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie in injizierbarer Form vorliegen und 10 bis 1000 mg, vorzugsweise 50 bis 500 mg, berechnet als freie Base der therapeutisch wirksamen Verbindungen enthalten.

gekenn5. Mittel nach Anspruch 1 bis 3, dadurch zeichnet, daß die Dosiseinheit eine Suspension zur oralen Verabreichung ist, enthaltend die therapeutisch wirksame Verbindung in Mengen von 2 bis 25 %·

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ORIGINAL INSPECTED