EA006632B1 - Кристаллические соли металл-глюкозамин сульфата и способы их приготовления - Google Patents

Кристаллические соли металл-глюкозамин сульфата и способы их приготовления Download PDF

Info

Publication number
EA006632B1
EA006632B1 EA200300614A EA200300614A EA006632B1 EA 006632 B1 EA006632 B1 EA 006632B1 EA 200300614 A EA200300614 A EA 200300614A EA 200300614 A EA200300614 A EA 200300614A EA 006632 B1 EA006632 B1 EA 006632B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
metal
formula
glucosamine
water
glucosamine sulfate
Prior art date
Application number
EA200300614A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200300614A1 (ru
Inventor
Триптикумар Мухопадхйай
Рави Гаджанан Бхат
Е. С. Среекумар
Original Assignee
Николас Пирамал Индиа Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Николас Пирамал Индиа Лимитед filed Critical Николас Пирамал Индиа Лимитед
Publication of EA200300614A1 publication Critical patent/EA200300614A1/ru
Publication of EA006632B1 publication Critical patent/EA006632B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
    • C07H5/04—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to nitrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
    • C07H5/04—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to nitrogen
    • C07H5/06—Aminosugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым кристаллическим солям металл-глюкозамин сульфата, которые могут использоваться при лечении как острых, так и хронических форм ревматических и артрических заболеваний и всех патологических состояний, возникающих в результате нарушения обмена веществ в костно-суставных тканях. В частности, настоящее изобретение относится к новым кристаллическим солям металл-глюкозамин сульфата с низким содержанием металла, при этом в качестве металла может применяться либо натрий, либо калий. Настоящее изобретение относится также к приготовлению новых кристаллических солей металл-глюкозамин сульфата с низким содержанием металла и фармацевтических составов, включающих новые кристаллические соли металл-глюкозамин сульфата с низким содержанием металла на основе процесса с использованием раствора и без растворителя.

Description

Настоящее изобретение относится к новым кристаллическим солям металл-глюкозамин сульфата, используемым при лечении острых и хронических форм ревматических и артрических заболеваний и всех патологических состояний, возникающих в результате нарушения обмена веществ в костносуставных тканях. В частности, настоящее изобретение относится к новым кристаллическим солям металл-глюкозамин сульфата с небольшим содержанием металла, при этом в качестве металла может использоваться либо натрий, либо калий. Кроме того, настоящее изобретение относится к процессам приготовления новых кристаллических солей металл-глюкозамин сульфата с небольшим содержанием металла, и к фармацевтическим составам, включающим новые кристаллические соли металл-глюкозамин сульфата с небольшим содержанием металла. При этом в данных процессах используются растворы и не применяются растворители.
Предпосылки создания изобретения
Как острые, так и хронические формы ревматических и артрических заболеваний сопровождаются болью в суставах и воспалением и, следовательно, причиняют много неприятностей пациентам, страдающим такой болезнью. Остеоартрит - дегенеративная болезнь суставов, является самой общей формой артрита. Эта болезнь главным образом распространена у людей старшего поколения. Стандартная терапия при лечении остеоартрита главным образом включает использование аспирина, кортикостероидов, нестероидных противовоспалительных препаратов (ΝδΑΙΌ'δ), например ибупрофена, напроксена и т.д., и самых последних ингибиторов СОХ-2, например рофекоксиба, селекоксиба. Однако все эти лекарственные препараты вызывают один или большее число побочных эффектов, которые в некоторых случаях могут носить длительный характер. В идеальном случае при лечении остеоартрита боль должна эффективно контролироваться, а дегенерация суставов должна замедляться или носить обратимый характер, и лечение должно вызывать меньше побочных эффектов. В начале 1970-х годов было обнаружено, что вещество природного происхождения под названием глюкозамин может замедлять развитие остеоартрита и уменьшать боль, вызываемую этой болезнью [Курц Дж.Ф. и др., журнал «Общая медицина» - Кий/ ЕР. е! а1.: Ζ. АПдешетшей 46 (21): 1090-1095 (1970); Винел П. и др. «Терапия» - Уше1 Р. е! а1.: Т11егареи1к|ие. 47 (10): 839-843 (1971)].
Глюкозамин (аминосахарид) способствует укреплению структуры сустава, улучшая, таким образом, его подвижность. Итак, сообщалось о четырех основных источниках глюкозамина, а именно о глюкозамингидрохлориде, глюкозамингидройодиде, глюкозамин сульфате и Ν-ацетилглюкозамине. Из них глюкозамин сульфат является наиболее предпочтительной формой глюкозамина и широко используется при лечении остеоартритов и других острых и хронических форм ревматических и артрических заболеваний. Преимущества от использования глюкозамин сульфата при лечении остеоартрита и других артрических болезней, а также безопасность и эффективность этого лекарственного средства хорошо доказаны [Дормант А. и др., «Клиническая терапия» - ЭогтаЩ А. е! а1.: С1ш. Тйег. 3 (4): 260-272 (1980); Ваз А.Л. «Современные медицинские исследования» - Уах. А.Ь.: Сшт. Мей. Кек. Θρίη.; 8 (3): 142-149 (1982); Тападинхас М.Дж., «Фармацевтика» -Тарайтйак М.Т: РНагтасеийса 3: 157-168 (1982); Райхельт А. и др., «Фармацевтические исследования» - Кеюйе1! А. е! а1.: Агхпепп Рогксйипд 44: 75-80 (1994)].
Хотя глюкозамин сульфат очень эффективен, в свободном виде он неустойчив вследствие его очень большой гигроскопичности, а также большой окислительной активности аминогруппы. Поэтому фармацевтические составы этого лекарственного средства для приема внутрь орально типа капсул, таблеток содержат антиоксиданты. Однако это не решает проблему его гигроскопичности. Для решения этой проблемы глюкозамин сульфат обычно объединяется с солями металлов предпочтительно с солями натрия или калия. Из литературных источников известны соли глюкозамингидрохлорида, смешанные с щелочными металлами или сульфатами щёлочно-земельных металлов типа сульфатов натрия или калия. Обычно соли металл-глюкозамин сульфата приготавливаются с использованием в качестве исходного вещества либо глюкозамингидрохлорида, либо свободного основного глюкозамина.
Приготовление глюкозамин сульфата описано в патенте Великобритании № 1056331, патенте США № 3683076 и патенте Швейцарии № 525861.
Приготовление смешанных солей - глюкозамин сульфата и хлористого натрия, описано в патенте США № 4642340, при этом предварительно приготовленный глюкозамин сульфат обрабатывается раствором хлористого натрия, в который вводится жидкое осаждающее средство, что позволяет осадить смешанные соли. Этот процесс включает непосредственное использование глюкозамин сульфата, который должен содержаться в среде с относительной влажностью не больше 30% и температурой не выше 15°С, таким образом, в этом случае необходимо принимать соответствующие меры предосторожности.
В патенте ЕР 214642 описан процесс приготовления смешанных солей - глюкозамин сульфата и хлористого калия с использованием в качестве исходного вещества свободного основного глюкозамина, при этом раствор свободного основного глюкозамина в воде обрабатывается концентрированной серной кислотой и к полученному раствору добавляется хлористый калий. При введении жидкого осаждающего средства из раствора осаждается соль металла. Это длительный процесс, так как он сначала включает выделение из глюкозамингидрохлорида свободного основного глюкозамина, после чего следует еще серия реакций. В результате этого процесса получается небольшой выход вещества.
- 1 006632
В патенте США № 5847107 описан процесс приготовления кристаллической формы смешанных солей глюкозамин сульфата, при этом глюкозамингидрохлорид обрабатывается сульфатом металла, например сульфатом натрия, в водном растворителе и устойчивая кристаллическая форма глюкозамин сульфата осаждается из раствора при введении в него жидкого осаждающего средства.
В патентах США № 5843923 и 5902801 описывается тот же способ приготовления солей металлглюкозамин сульфата, однако, в этих случаях в раствор не вводится жидкое осаждающее средство, но применяется сублимационная сушка раствора на основе реакции глюкозамингидрохлорида и сульфата металла.
Хотя смешанные соли металл-глюкозамин сульфата, в соответствии с патентами США № 5847107 и 5902801, подходят для лечения ревматических и артрических заболеваний, в них высоко содержание металлов, например натрия или калия. Ревматические и артрические заболевания главным образом распространены у людей старшего поколения, которые также подвержены более высокому риску заболевания другими болезнями типа артериальной гипертензии и сердечно-сосудистых заболеваний. Гиперкалиемия (высокое содержание калия) - серьезное нарушение водно-электролитного баланса, которое также обычно проявляется у людей старшего возраста. В таких случаях пациентам советуют ограничивать прием натрия или калия в зависимости от истории болезни. Кроме того, людям, страдающим почечной недостаточностью, необходимо ограничивать прием натрия. Поэтому введение смешанных солей глюкозамин сульфата с относительно высоким содержанием натрия или калия является нежелательным для пациентов, страдающих ревматическими или артрическими заболеваниями, которые также страдают артериальной гипертензией; сердечно-сосудистыми заболеваниями, почечной недостаточностью, гиперкалиемией и другими болезнями, которые требуют ограниченного приема натрия или калия. Принимая во внимание обоснованную безопасность и эффективность глюкозамин сульфата по сравнению с другими обычными лекарственными препаратами в случае артрических заболеваний, есть необходимость в разработке определенной формы глюкозамин сульфата, которая может также безопасно применяться пациентами, чувствительными к натрию или калию.
Авторы настоящего изобретения получили новые кристаллические соли металл-глюкозамин сульфата с небольшим содержанием металла, в которых в качестве металла используется либо натрий, либо калий. Кристаллическая соль натрий-(или калий)-глюкозамин сульфата по настоящему изобретению является не только эффективным средством лечения всех пациентов, страдающих артритами, но является также и более безопасным лекарственным средством для тех пациентов, которые страдают также болезнями, при которых требуется ограниченное применение натрия или калия.
Цели изобретения
Основной целью настоящего изобретения является получение новых кристаллических солей металл-глюкозамин сульфата с низким содержанием металла, используемых при лечении острых и хронических форм ревматических и артрических заболеваний и всех патологических состояний, вызываемых болезнями обмена веществ в костно-суставных тканях.
Другой целью настоящего изобретения является получение новых кристаллических солей металлглюкозамин сульфата с низким содержанием металла (причем в качестве металла может использоваться натрий или калий) как эффективного и более безопасного лекарственного средства для пациентов, страдающих артритами и чувствительных к натрию или калию.
Еще одной целью настоящего изобретения является процесс приготовления кристаллических солей металл-глюкозамин сульфата с низким содержанием металла, в котором используется раствор и не используется растворитель.
Еще одной целью настоящего изобретения является получение фармацевтического состава, содержащего новые кристаллические соли металл-глюкозамин сульфата с низким содержанием металла.
Краткое изложение сущности изобретения
Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением предлагаются новые кристаллические соли металл-глюкозамин сульфата с низким содержанием металла, формула I которых имеет следующий вид:
где М представляет Νη или К (в дальнейшем - соединение I).
В соединении I (Μ=Νη). содержание натрия составляет только 4,22% по сравнению с 8% натрия в смешанной соли натрийглюкозамина сульфата, которая описана в патентах США № 5847107 и 5902801. Помимо этого и содержание калия в соединении I (М=К) составляет только 7,16% по сравнению с 12,9% калия в составе по патентам США № 5847107 и 5902801.
-2006632
Таким образом, составы по формуле I настоящего изобретения обладают существенными преимуществами по сравнению с предыдущими составами, особенно при лечении пациентов, страдающих артритами и чувствительными к натрию и калию.
Согласно дальнейшему аспекту настоящего изобретения предлагается процесс с использованием растворов для приготовления составов по формуле I, который включает следующие этапы:
ί - реакция глюкозамингидрохлорида и бисульфата металла, который выбирается из кислого сернокислого натрия и кислого сернокислого калия с соблюдением стехиометрического отношения в растворителе;
и - осаждение получаемой соли металл-глюкозамин сульфата в присутствии смешивающегося с водой органического растворителя;
ϊϊΐ - фильтрование химически активной массы с получением состава по формуле I.
В описанном выше процессе растворителем, используемым на этапе реакции (ί), может быть вода. Кроме того, этапы осаждения получаемой соли металл-глюкозамин сульфата могут включать либо введение раствора, получаемого на этапе (ί) в смешивающийся с водой органический растворитель, либо введение смешивающегося с водой органического растворителя в раствор, получаемый на этапе (ί), что сопровождается перемешиванием готового раствора, получаемого в течение заданного интервала времени.
Затем эта хорошо перемешанная химически активная масса фильтруется с получением состава по формуле I.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения перед этапом фильтрования химически активной массы на этапе (ίίί) химически активная масса может охлаждаться в течение заданного интервала времени и затем фильтроваться с получением состава по формуле I.
Стехиометрическое отношение глюкозамингидрохлорида к бисульфату металла в процессе с использованием раствора составляет 2:1.
Смешивающийся с водой органический растворитель может быть выбран из этилового спирта, пропанола, изопропилового спирта, ацетона, ацетонитрила, тетрагидрофурана, диоксана, диметилформамида и т.п. Наилучшим растворителем является изопропиловый спирт.
Смешивающийся с водой органический растворитель вводится в соотношении четырех к десяти объемных частей раствора по этапу (ί). Предпочтительно, чтобы объем раствора по этапу (ί) в шесть раз превышал объем смешивающегося с водой растворителя.
Интервал времени при введении может меняться от 5 мин до 4 ч, но предпочтительно, чтобы он составлял 1 ч.
Введение готового раствора по этапу (ί) в смешивающийся с водой органический растворитель или введение смешивающегося с водой органического растворителя в готовый раствор по этапу (ί) выполняется при комнатной температуре в диапазоне от 17 до 35°С, предпочтительно в диапазоне от 20 до 25°С.
Получаемая смесь, содержащая осадок, перемешивается в течение приблизительно 2-6 ч, предпочтительно в течение 4 ч, при комнатной температуре в диапазоне от 17 до 35°С, предпочтительно в диапазоне от 20 до 25°С. Затем эта хорошо перемешанная химически активная масса фильтруется в вакууме. Готовый продукт промывается с получением соли глюкозамин сульфата, имеющей вид белого твердого вещества, и затем подвергается вакуумной сушке при 25°С.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения эта хорошо перемешанная масса может быть охлаждена до 0-20°С, предпочтительно до 0-10°С, еще лучше до 0-5°С, и выдержана при этой температуре приблизительно в течение 1-24 ч, предпочтительно в течение 1-20 ч, еще лучше в течение 1-16 ч. Затем химически активная масса фильтруется в вакууме. Готовый продукт промывается с получением соли глюкозамин сульфата, имеющей вид белого твердого вещества и затем подвергается вакуумной сушке при 25°С.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения для приготовления составов по формуле I применяется процесс, в котором не используется растворитель, при этом данный процесс включает измельчение смеси глюкозамингидрохлорида и бисульфата металла в порошок с соблюдением стехиометрического отношения при температуре окружающей среды в течение заданного интервала времени.
Стехиометрическое отношение глюкозамингидрохлорида к бисульфату металла в процессе без использования растворителя составляет 2:1.
Температура окружающей среды в процессе без растворителя является комнатной в диапазоне от 17 до 35°С, предпочтительно от 20 до 25°С.
Измельчение смеси в порошок осуществляется с использованием соответствующего устройства типа шаровой мельницы, молотковой дробилки и т.п. или ступки и пестика. Желательно для измельчения смеси в порошок использовать ступку и пестик.
Измельчение смеси в порошок выполняется в течение от 0,2-2 ч, предпочтительно в течение 0,5-1 ч.
Составы по формуле I согласно настоящему изобретению устойчивы при температуре и влажности окружающей среды. При применении процесса с использованием раствора выход продукта составляет от 75 до 85%. При применении процесса без растворителя выход продукта составляет от 97 до 99,5%.
- 3 006632
Составы по формуле I согласно настоящему изобретению подходят для использования при лечении как острых, так и хронических форм ревматических и артрических заболеваний, в частности остеоартрита и вообще всех патологических проявлений, вызываемых болезнями обмена веществ в костносуставных тканях.
Желательно, чтобы составы по настоящему изобретению вводились орально в форме таблеток или капсул или распылением. Другие формы композиций, содержащих составы по настоящему изобретению, также входят в объем настоящего изобретения.
Таким образом, в соответствии еще с одним из аспектов настоящего изобретения предлагается фармацевтический состав, включающий состав I по настоящему изобретению. Фармацевтический состав согласно настоящему изобретению может быть приготовлен обычными способами, путем смешивания состава I с одним или большим числом фармакологически приемлемых инертных наполнителей и/или вспомогательных средств типа наполнителей, эмульгаторов, смазывающих веществ, красящих веществ и вкусовых добавок или буферных веществ и путем преобразования смеси в подходящую фармацевтическую форму типа таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, капсул или суспензий или растворов, подхо дящих для парентерального введения.
Объем и цели настоящего изобретения могут быть далее проиллюстрированы с помощью примеров, которые, однако, не ограничивают область применения настоящего изобретения.
Пример 1. Приготовление соли натрийглюкозамин сульфата (с низким содержанием натрия).
Глюкозамингидрохлорид (6,45 г, 0,03 моль) и кислый сернокислый натрий (1,8 г, 0,015 моль) вводились в колбу и растворялись в воде (25 мл). Получаемый раствор по каплям добавлялся к изопропиловому спирту (150 мл) при интенсивном перемешивании в течение одного часа и при комнатной температуре. Затем содержимое колбы перемешивалось в течение 4 ч и после этого оставлялось на 16 ч при 05°С. Осадок фильтровался в вакууме (при 150 мм рт.ст.). Готовый продукт дважды промывался (каждый раз в 25 мл изопропилового спирта). Соль глюкозамин сульфата имела вид белого твердого вещества и затем сушилась в вакууме (2 мм рт. ст.) при 25°С.
Выход продукта 6,6 г.
Точка плавления > 300°С.
+ 59° (с 2, вода).
Пример 2. Приготовление соли калийглюкозамин сульфата (с низким содержанием калия).
Глюкозамингидрохлорид (6,45 г, 0,03 моль) и кислый сернокислый калий (2,040 г, 0,015 моль) вводились в колбу и растворялись в воде (25 мл). Получаемый раствор по каплям добавлялся к изопропиловому спирту (150 мл) при интенсивном перемешивании в течение одного часа и при комнатной температуре. Затем содержимое колбы перемешивалось в течение 4 ч и после этого оставлялось на 16 ч при 05°С. Осадок фильтровался в вакууме (при 150 мм рт.ст.). Готовый продукт дважды промывался (каждый раз в 25 мл изопропилового спирта). Соль глюкозамин сульфата имела вид белого твердого вещества и затем сушилась в вакууме (2 мм рт.ст.) при 25°С.
Выход продукта 6,94 г.
Точка плавления > 300°С.
[«]ли + 58,5° (с 2, вода).
Содержание калия 7,16%.
Пример 3. Приготовление соли натрийглюкозамин сульфата (с низким содержанием натрия).
Глюкозамингидрохлорид (6,45 г, 0,03 моль) и кислый сернокислый натрий (1,8 г, 0,015 моль) вводились в колбу и растворялись в воде (25 мл). Получаемый раствор по каплям добавлялся к изопропиловому спирту (150 мл) при интенсивном перемешивании в течение одного часа и при комнатной температуре. Затем содержимое колбы перемешивалось в течение 4 ч и после этого оставлялось на 16 ч при 05°С. Осадок фильтровался в вакууме (при 150 мм рт.ст.). Готовый продукт дважды промывался (каждый раз в 25 мл изопропилового спирта). Соль глюкозамин сульфата имела вид белого твердого вещества и затем сушилась в вакууме (2 мм рт.ст.) при 25°С.
Выход продукта 6,34 г.
Точка плавления > 300°С.
[аЬ:!‘ + 60° (с 2, вода).
Пример 4. Приготовление соли натрийглюкозамин сульфата (с низким содержанием натрия).
Глюкозамингидрохлорид (6,45 г, 0,03 моль) и кислый сернокислый натрий (1,8 г, 0,015 моль) вводились в колбу и растворялись в воде (25 мл). Получаемый раствор по каплям добавлялся к изопропиловому спирту (150 мл) при интенсивном перемешивании в течение одного часа и при комнатной температуре. Затем содержимое колбы перемешивалось в течение 4 ч и после этого осадок фильтровался в вакууме (при 150 мм рт.ст.). Готовый продукт дважды промывался (каждый раз в 25 мл изопропилового спирта). Соль глюкозамин сульфата имела вид белого твердого вещества и затем сушилась в вакууме (2 мм рт.ст.) при 25°С.
Выход продукта 6,35 г.
Точка плавления > 300°С.
- 4 006632
Η- + 60,6° (с 2, вода).
Пример 5. Приготовление соли натрийглюкозамин сульфата (с низким содержанием натрия).
Глюкозамингидрохлорид (6,45 г, 0,03 моль) и кислый сернокислый натрий (1,8 г, 0,015 моль) вводились в колбу и растворялись в воде (25 мл). Получаемый раствор по каплям добавлялся к изопропиловому спирту (150 мл) при интенсивном перемешивании в течение одного часа и при комнатной температуре. Затем содержимое колбы перемешивалось в течение 4 ч и после этого оставлялось на 2 ч при 0-5°С. Осадок фильтровался в вакууме (при 150 мм рт.ст.). Готовый продукт дважды промывался (каждый раз в 25 мл изопропилового спирта). Соль глюкозамин сульфата имела вид белого твердого вещества и затем сушилась в вакууме (2 мм рт.ст.) при 25°С.
Выход продукта 6,86 г.
Точка плавления > 300°С.
Ыо2’ + 60,4° (с 2, вода).
Пример 6. Приготовление соли натрийглюкозамин сульфата (с низким содержанием натрия).
Глюкозамингидрохлорид (6,45 г, 0,03 моль) и кислый сернокислый натрий (1,8 г, 0,015 моль) вводились в колбу и растворялись в воде (25 мл). Получаемый раствор по каплям добавлялся к изопропиловому спирту (150 мл) при интенсивном перемешивании в течение одного часа и при комнатной температуре. Затем содержимое колбы перемешивалось в течение 4 ч и после этого оставлялось на 4 ч при 0-5°С. Осадок фильтровался в вакууме (при 150 мм рт.ст.). Готовый продукт дважды промывался (каждый раз в 25 мл изопропилового спирта). Соль глюкозамин сульфата имела вид белого твердого вещества и затем сушилась в вакууме (2 мм рт.ст.) при 25°С.
Выход продукта 6,9 г.
Точка плавления > 300°С.
+ 59,5° (С 2, вода).
Пример 7. Приготовление соли натрийглюкозамин сульфата (с низким содержанием натрия).
Глюкозамингидрохлорид (6,45 г, 0,03 моль) и кислый сернокислый натрий (1,8 г, 0,015 моль) вводились в колбу и растворялись в воде (25 мл). Получаемый раствор по каплям добавлялся к изопропиловому спирту (150 мл) при интенсивном перемешивании в течение пяти минут и при комнатной температуре. Затем содержимое колбы перемешивалось в течение 4 ч и после этого оставлялось на 16 ч при 05°С. Осадок фильтровался в вакууме (при 150 мм рт.ст.). Готовый продукт дважды промывался (каждый раз в 25 мл изопропилового спирта). Соль глюкозамин сульфата имела вид белого твердого вещества и затем сушилась в вакууме (2 мм рт.ст.) при 25°С.
Выход продукта 6,68 г.
Точка плавления > 300°С.
[а]ои + 60,0° (с 2, вода).
Пример 8. Глюкозамингидрохлорид (12,9 г, 0,06 моль) добавлялся к кислому сернокислому натрию (3,6 г, 0,03 моль) и смесь измельчалась с получением порошка с использованием ступки и пестика с получением соли глюкозамин сульфата.
Выход продукта 16,1 г.
Точка плавления > 300°С.
[аЦ. + 51° (с 2, вода).
Оценка содержания металла в смешанной соли металл-глюкозамин сульфата.
С помощью спектрометрии плазмы с индуктивной связью оценивалось содержание натрия в смешанной соли натрий-глюкозамин сульфата или содержание калия в смешанной соли калий-глюкозамин сульфата. Содержание натрия было измерено на длине волны 589,592 нм, а содержание калия было измерено на длине волны 766,491 нм.
Прибор: спектрометр плазмы с индуктивной связью.
Модель: 8рсс1гоПатс Моби1а Туре Р8М 81А.

Claims (20)

1. Новые кристаллические соли металл-глюкозамин сульфата с низким содержанием металла, формула I которых имеет следующий вид:
где М представляет металл, выбираемый из Νη или К.
-5006632
2. Соединение по формуле I в соответствии с п.1, отличающееся тем, что в качестве М применяется Ыа (натрий).
3. Соединение по формуле I в соответствии с п.1, отличающееся тем, что в качестве М применяется К (калий).
4. Способ приготовления соединения по формуле I в соответствии с п.1, включающий следующие этапы:
ί) реакция глюкозамингидрохлорида и бисульфата, формула которого имеет вид МН§04, где М соответствует определению, данному в соответствии с приведенной выше формулой I, с соблюдением стехиометрического отношения в водном растворителе с получением соли металл-глюкозамин сульфата;
и) осаждение получаемой соли металл-глюкозамин сульфата, содержащейся в растворе, получаемом на этапе (1) в присутствии смешивающегося с водой органического растворителя;
ίίί) фильтрование химически активной массы, полученной на этапе (й) с получением соли металлглюкозамин сульфата по формуле I.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что в качестве водного растворителя, используемого на этапе (ί), применяется вода.
6. Способ по п.4, отличающийся тем, что упомянутый этап осаждения получаемой соли металлглюкозамин сульфата включает либо введение раствора, получаемого на этапе (ί), в смешивающийся с водой органический растворитель, либо введение смешивающегося с водой органического растворителя в раствор, получаемый на этапе (ί), при соответствующей температуре в течение заданного интервала времени, что сопровождается перемешиванием готовой химически активной смеси.
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что это введение осуществляется при температуре в диапазоне от 17 до 35°С.
8. Способ по п.6, отличающийся тем, что это введение осуществляется за время от 5 мин до 1 ч.
9. Способ по пп.4-6, отличающийся тем, что отношение раствора, получаемого на этапе (ί), к растворимому в воде органическому растворителю составляет от 1:4 до 1:10.
10. Способ по пп.4-6, отличающийся тем, что упомянутый растворимый в воде органический растворитель может быть выбран из этилового спирта, пропанола, изопропилового спирта, ацетона, ацетонитрила, тетрагидрофурана, диоксана, диметилформамида и т.п.
11. Способ по п.6, отличающийся тем, что перемешивание получаемой химически активной смеси выполняется при определенной температуре и в течение заданного интервала времени.
12. Способ по п.11, отличающийся тем, что перемешивание получаемой химически активной смеси выполняется в течение 2-6 ч.
13. Способ по п.11, отличающийся тем, что перемешивание получаемой химически активной смеси выполняется при температуре от 17 до 35°С.
14. Способ по п.4, отличающийся тем, что упомянутому этапу фильтрации химически активной массы (ίίί) предшествует охлаждение химически активной массы до соответствующей температуры и выдержка массы при этой температуре в течение заданного интервала времени.
15. Способ по п.14, отличающийся тем, что упомянутая химически активная масса охлаждается до температуры 0-20°С.
16. Способ по п.14, отличающийся тем, что упомянутая химически активная масса выдерживается при упомянутой температуре в течение 1-24 ч.
17. Способ приготовления состава по формуле I в соответствии с п.1, который включает измельчение в порошок с использованием соответствующего устройства смеси глюкозамингидрохлорида и бисульфата металла, формула которого имеет вид МН§04, где М представляет металл, выбираемый из Ыа или К; при этом соблюдается стехиометрическое отношение и процесс проходит при температуре окружающей среды в течение заданного интервала времени.
18. Способ по п.17, отличающийся тем, что измельчение в порошок выполнятся в течение 0,2-2,0 ч.
19. Фармацевтический состав, содержащий эффективное количество соединения по формуле I в соответствии с п.1.
20. Соединение по п.1 для применения при лечении как острых, так и хронических форм ревматических и артрических заболеваний и всех патологических состояний, возникающих в результате нарушения обмена веществ в костно-суставных тканях.
EA200300614A 2000-12-01 2001-12-03 Кристаллические соли металл-глюкозамин сульфата и способы их приготовления EA006632B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN1088MU2000 2000-12-01
IN1087MU2000 2000-12-01
IN394MU2001 2001-04-26
PCT/IN2001/000211 WO2002043653A2 (en) 2000-12-01 2001-12-03 Crystalline glucosamine sulphate metal salts

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200300614A1 EA200300614A1 (ru) 2004-10-28
EA006632B1 true EA006632B1 (ru) 2006-02-24

Family

ID=27272463

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200300614A EA006632B1 (ru) 2000-12-01 2001-12-03 Кристаллические соли металл-глюкозамин сульфата и способы их приготовления

Country Status (29)

Country Link
US (1) US6812223B2 (ru)
EP (1) EP1347986B1 (ru)
JP (1) JP4307072B2 (ru)
KR (1) KR100842400B1 (ru)
CN (1) CN100351261C (ru)
AT (1) ATE293122T1 (ru)
AU (2) AU2002217416B2 (ru)
BG (1) BG107845A (ru)
BR (1) BR0115801A (ru)
CA (1) CA2436925C (ru)
CZ (1) CZ20031503A3 (ru)
DE (1) DE60110118T2 (ru)
DK (1) DK1347986T3 (ru)
DZ (1) DZ3450A1 (ru)
EA (1) EA006632B1 (ru)
ES (1) ES2240570T3 (ru)
HR (1) HRP20030400A2 (ru)
HU (1) HU229546B1 (ru)
IL (2) IL156100A0 (ru)
MA (1) MA25925A1 (ru)
MX (1) MXPA03004693A (ru)
NO (1) NO324847B1 (ru)
NZ (1) NZ526079A (ru)
PL (1) PL207740B1 (ru)
PT (1) PT1347986E (ru)
RO (1) RO121738B1 (ru)
SI (1) SI21188A (ru)
SK (1) SK285926B6 (ru)
WO (1) WO2002043653A2 (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20012818A1 (it) 2001-12-28 2003-06-28 Acraf Un metodo per preparare un composto della glucosammina e composto cosi ottenuto
CN101365785A (zh) 2002-07-01 2009-02-11 阿基昂生命科学公司,以生物技术资源部的名义经营 用于生产葡糖胺和n-乙酰氨基葡糖的方法和物质
US7683042B1 (en) 2004-09-17 2010-03-23 Jfc Technologies, Llc Stabilized halide-free glucosamine base and method of preparation
US7388000B1 (en) 2004-09-17 2008-06-17 Jfct Technologies, Llc Halide-free glucosamine phosphate compositions and methods of preparation
US7388001B1 (en) 2004-09-17 2008-06-17 Jfc Technolries, Llc Halide-free glucosamine sulfate compositions and methods of preparation
US7511134B1 (en) 2004-09-22 2009-03-31 Jfc Technologies Method for preparing N-acetylglucosamine
DE102005033844A1 (de) * 2005-07-20 2007-02-01 Beiersdorf Ag Insektenabwehrmittel mit Langzeitwirkung
US7854956B2 (en) * 2007-03-07 2010-12-21 Exportadora De Sal, S.A. De C.V. Low sodium salt compositions and methods of preparation and uses thereof
CN101735283B (zh) * 2008-11-14 2012-07-18 徐州海吉亚生物制品有限公司 一种氨基葡萄糖盐酸盐与氨基葡萄糖硫酸钾/钠盐的共结晶技术
US20110319608A1 (en) * 2009-11-05 2011-12-29 Mahesh Devdhar Process for preparing a mixed salt of glucosamine sulfate and an alkali metal chloride
CN106866751B (zh) * 2017-02-17 2019-11-05 江苏双林海洋生物药业有限公司 一种硫酸氨基葡萄糖复盐的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1148050B (it) * 1981-04-30 1986-11-26 Rotta Research Lab Composto stabile della glucosamina solfato procedimento per la sua preparazione e composizioni farmaceutiche contenenti tale composto
DE3532081A1 (de) * 1985-09-09 1987-03-12 Orion Yhtymae Oy Mischsalze von glucosaminsulfat und verfahren zu ihrer herstellung
CH690719A5 (it) * 1996-08-19 2000-12-29 Rotta Res B V Amsterdam Swiss Procedimento per la preparazione di sali misti della glucosamina.
US5843923A (en) * 1998-05-22 1998-12-01 Jame Fine Chemicals, Inc. Glucosamine sulfate potassium chloride and process of preparation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP1347986A4 (en) 2004-01-21
EA200300614A1 (ru) 2004-10-28
SK285926B6 (sk) 2007-11-02
ATE293122T1 (de) 2005-04-15
RO121738B1 (ro) 2008-03-28
EP1347986B1 (en) 2005-04-13
IL156100A (en) 2009-09-01
BG107845A (bg) 2004-08-31
HUP0302154A2 (hu) 2003-10-28
CA2436925C (en) 2008-10-14
CA2436925A1 (en) 2002-06-06
HU229546B1 (hu) 2014-01-28
BR0115801A (pt) 2005-12-13
WO2002043653A2 (en) 2002-06-06
HRP20030400A2 (en) 2005-10-31
SK6482003A3 (en) 2003-09-11
WO2002043653B1 (en) 2003-05-22
SI21188A (sl) 2003-10-31
AU1741602A (en) 2002-06-11
JP2004529860A (ja) 2004-09-30
HUP0302154A3 (en) 2006-01-30
DK1347986T3 (da) 2005-08-15
PL366386A1 (en) 2005-01-24
AU2002217416B2 (en) 2007-02-08
DE60110118T2 (de) 2006-03-02
PT1347986E (pt) 2005-08-31
MXPA03004693A (es) 2005-04-19
PL207740B1 (pl) 2011-01-31
CZ20031503A3 (cs) 2003-10-15
KR20030055336A (ko) 2003-07-02
US6812223B2 (en) 2004-11-02
CN1479744A (zh) 2004-03-03
US20040030121A1 (en) 2004-02-12
NO20032491D0 (no) 2003-06-02
WO2002043653A3 (en) 2003-01-03
CN100351261C (zh) 2007-11-28
EP1347986A2 (en) 2003-10-01
IL156100A0 (en) 2003-12-23
ES2240570T3 (es) 2005-10-16
NO20032491L (no) 2003-07-30
KR100842400B1 (ko) 2008-07-01
DE60110118D1 (de) 2005-05-19
JP4307072B2 (ja) 2009-08-05
NZ526079A (en) 2005-07-29
MA25925A1 (fr) 2003-10-01
NO324847B1 (no) 2007-12-17
DZ3450A1 (fr) 2002-06-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100686905B1 (ko) 당 라디칼에 의해 치환된 1,4-벤조티아제핀-1,1-디옥사이드 유도체, 이의 제조 방법 및 이들 화합물을 함유하는 약제
KR20110050708A (ko) 요산 수치를 조절하기 위한 화합물, 조성물 및 이들의 사용 방법
EA006632B1 (ru) Кристаллические соли металл-глюкозамин сульфата и способы их приготовления
AU2002217416A1 (en) Crystalline glucosamine sulphate metal salts
JP2023529011A (ja) インデン化合物、その医薬組成物、及びそれらの治療応用
CS209855B2 (en) Method of making the new aminoacids derivatives
ES2254495T4 (es) Hemimaleato de amlodipina.
CN1128999A (zh) 杂环化合物
JPH0647541B2 (ja) 医療用途を有する新規なヘミン錯化合物を製造する方法
NO173822B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av den terapeutisk aktive forbindelse (4-amino-2,6-dimetylfenylsulfonyl)nitrometan og farmasoeytisk akseptable salter derav
ZA200304185B (en) Crystalline glucosamine sulphate metal salts
LT5148B (lt) Kristalinės gliukozamino sulfato metalų druskos ir jų gavimo būdas
KR100344099B1 (ko) 신규한비페닐디카르복실산유도체와이의제조방법
JPS5942385A (ja) キナゾリノン誘導体
HU203839B (en) Process for producing pharmaceutical composition containing acrylic acid derivatives
CN116323614A (zh) 用于治疗炎性和自身免疫性病症的rabeximod的硫羰酯衍生物
UA74600C2 (ru) Кристаллическая соль металла и глюкозаминсульфата и способ получения (варианты)
EP0317105A2 (en) Phenylalanine derivative and its uses
JPH1045592A (ja) 糖尿病合併症治療剤
JP2003095949A (ja) 糖取り込み促進剤
CZ12566U1 (cs) Amlodipinhemimaleát a farmaceutický prostředek
JPH08231510A (ja) 新規光学活性アミノピリジン誘導体結晶、その製法および用途
JPS60163896A (ja) 胆汁酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU