KR100842400B1 - 결정성 글루코사민 설페이트 금속염 및 그의 제조방법 - Google Patents
결정성 글루코사민 설페이트 금속염 및 그의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 급성 및 만성의 류머티스성 질환과 관절염 그리고 골관절 조직의 대사 불균형에 기인하는 모든 병리학적 상태의 치료에 사용되는 신규한 결정성 글루코사민 설페이트 금속염 (glucosamine sulphate metal salts)에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 나트륨이거나 또는 칼륨 등의 금속의 함량이 낮은 신규한 결정성 글루코사민 설페이트 금속염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 금속 함량이 낮은 신규한 결정성 글루코사민 설페이트 금속염을 제조하는 용액베이스식 (solution-based) 제조방법 및 무용제식 (solvent-free) 제조방법과, 금속 함량이 낮은 신규한 결정성 글루코사민 설페이트 금속염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
글루코사민 설페이트 금속염
Description
본 발명은 급성 및 만성의 류머티스성 질환과 관절염 그리고 골관절 조직의 대사 불균형에 기인하는 모든 병리학적 상태의 치료에 사용되는 신규한 결정성 글루코사민 설페이트 금속염 (glucosamine sulphate metal salts)에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 나트륨이거나 또는 칼륨 등의 금속의 함량이 낮은 신규한 결정성 글루코사민 설페이트 금속염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 금속 함량이 낮은 신규한 결정성 글루코사민 설페이트 금속염을 제조하는 용액베이스식 (solution-based) 제조방법 및 무용제식 (solvent-free) 제조방법과, 금속 함량이 낮은 신규한 결정성 글루코사민 설페이트 금속염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
급성 및 만성의 류머티스성 질환과 관절염은 관절의 고통과 염증에 연관되므로 환자에게 많은 고통을 안겨준다. 퇴행성 관절 질환인 골관절염은 관절염의 가장 보편적 형태이다. 이 질환은 주로 노인들에게 유행되어 있다. 골관절염의 표준적인 치료법은, 아스피린, 코르티코스테로이드 (corticosteroids), 예를 들어 이부프로펜 (ibuprofen), 나프록센 (naproxen) 등과 같은 비스테로이드성 항염증약 (non- steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID's)) 및 가장 최근의, 예를 들어 로페콕십 (rofecoxib), 셀레콕십 (celecoxib) 등과 같은 COX-2 방지제를 주로 포함한다. 그러나, 이러한 모든 약들은, 경우에 따라서는 장기간 진행될 수도 있는 하나 이상의 부작용과 관련되어 있다. 골관절염의 이상적인 치료는 통증을 효과적으로 조절할 수 있어야 함은 물론 관절의 퇴행을 늦추거나 역전시킬 수 있어야 하고, 또한 부작용을 적게 하여야 한다. 1970년대 초반에, 글루코사민이라고 명명된 천연물이 골관절염의 진행을 늦추고 또한 이 질환에 관련된 통증을 완화할 수 있음이 발견되었다 {문헌 [Kurtz J. F. et. al.: Z. Allgemeinmed 46(21): 1090-1095(1970); Vinel P. et. al.: Therapeutique, 47(10): 839-843 (1971)] 참조}.
글루코사민 (아미노 사카라이드)은 관절 구조를 강화하는데 도움을 주고, 그럼으로써 이동성 (mobility)을 개선시킨다. 지금까지 글루코사민의 네가지 주된 공급원이 보고되어 있는데, 글루코사민 히드로클로라이드 (hydrochloride), 글루코사민 히드로이오다이드 (hydroiodide), 글루코사민 설페이트 및 N-아세틸 글루코사민이 그것이다. 이들 중에서, 글루코사민 설페이트가 글루코사민의 가장 바람직한 형태로서, 골관절염 및 기타 급성 및 만성의 류머티스성 질환 및 관절염의 치료에 널리 사용되어 왔다. 골관절염 및 기타 관절 질환의 치료에 글루코사민을 사용함에 따른 잇점은 물론 그 안정성과 약효에 대해서는 충분히 입증되어 있다 {문헌 [Dormant A. et. al.: Clin. Ther. 3(4): 260-272(1980); Vaz. A.L.: Curr. Med. Res. Opin.; 8(3): 142-149 (1982); Tapadinhas M. J.: Pharmaceutica 3: 157-168(1982); Reichelt A. et. al.: Arzneim Forschung 44: 75-80(1994)] 참조}.
비록 약효가 높기는 하지만, 글루코사민 설페이트는 그 흡습성이 매우 높아서, 유리 형태 (free form)에서 불안정하고 아미노기가 쉽게 산화된다. 따라서, 이 약의 정제 (tablet), 캡슐 (capsule)과 같은 구강 제제는 항산화제를 함유한다. 그러나, 항산화제를 함유시킨다 하더라도 상기 흡습성에 따른 문제를 해결할 수 없다. 이 문제를 해결하기 위해서 일반적으로 글루코사민 설페이트가 금속염, 바람직하게는 나트륨 또는 칼륨염과 결합된다. 글루코사민 히드로클로라이드를, 나트륨 또는 칼륨 설페이트와 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 설페이트와 혼합시킨 염이 문헌에 공지되어 있다. 일반적으로 글루코사민 설페이트 금속염은 글루코사민 히드로클로라이드 또는 글루코사민 유리 염기 (glucosamine free base)중 어느 하나로부터 제조된다.
글루코사민 설페이트의 제조는 영국 특허 제1056331호, 미국 특허 제3,683,076호 및 스위스 특허 제525861호에 개시되어 있다.
글루코사민 설페이트와 염화 나트륨의 혼합염의 제조에 대해서 미국 특허 제4642340호에 개시되어 있는데, 그에 의하면 이미 제조된 글루코사민 설페이트를 염화 나트륨 용액으로 처리한 후 침전액을 첨가하여 그 혼합된 염을 침전시킨다. 이 방법은 글루코사민의 직접 사용을 제안하고 있는데, 글루코사민 설페이트는 30% 이하의 상대습도 및 15℃ 이하의 온도 환경하에서 엄격하게 유지되어야 하는바 주의가 요망된다.
특허공보 (EP 214642)는 글루코사민 유리 염기를 출발물질로 하여 글루코사민 설페이트와 염화 나트륨의 혼합염을 제조하는 방법을 개시하고 있는데, 그에 의 하면 글루코사민 유리 염기의 수용액을 농축 황산으로 처리하고 그 결과용액에 염화 칼륨을 첨가하도록 되어 있다. 금속염은, 침전액을 첨가함에 의해서 용액으로부터 침전되어 나온다. 이 방법은 처음에 글루코사민 히드로클로라이드로부터 유리 글루코사민 염기를 유리시킨 후에 후속의 반응단계들을 진행하므로 긴 시간이 소요되는 방법이다. 또한 이 방법에 따르면 낮은 수율을 얻는다.
미국 특허 제5,847,107호는 글루코사민 설페이트 혼합염의 결정형태를 제조하는 방법을 교시하고 있는데, 그에 의하면 글루코사민 히드로클로라이드를 수용액의 금속 설페이트, 예를 들어 나트륨 설페이트로 처리하고, 침전액을 첨가하여 그 용액으로부터 안정된 결정형태의 글루코사민 설페이트를 침전시킨다.
미국 특허 제5,843,923호 및 제5,902,801호는 글루코사민 설페이트 금속염의 제조를 위해서 동일한 방법을 따르고 있으나, 이들 방법에 있어서는 침전액의 첨가를 배제하는 대신, 글루코사민 히드로클로라이드와 금속 설페이트의 반응결과물인 용액을 냉동건조 (freeze drying)하도록 되어 있다.
비록 미국 특허 제5,847,107호에 개시된 글루코사민 설페이트 혼합염이 류머티스성 질환 및 관절염의 치료에 적합하긴 하지만, 한편으로 나트륨 또는 칼륨과 같은 금속의 함량이 높다. 류머티스성 질환 및 관절염은, 고혈압 및 심장혈관 질환 (cardivascular diseases) 등의 기타 질환에도 걸릴 위험성이 높은 노인들에게 주로 유행되어 있다. 하이퍼칼레미아 (hyperkalemia; 고칼륨혈증)는 특히 나이많은 환자들에게 보편적으로 나타날 수 있는 심각한 전해질 불균형이다. 이러한 경우에, 환자는 병력에 따라서 나트륨 또는 칼륨을 제한적으로 섭취하도록 권고받는다. 또 한 신장기능 장애 (renal dysfunction)로 고통받는 사람들의 경우에는 나트륨을 적게 섭취할 것이 요구된다. 따라서, 나트륨 또는 칼륨의 함량이 높은 글루코사민 설페이트 혼합염은, 고혈압, 심장혈관 질환, 신장기능 장애, 고칼륨혈증 및 기타 나트륨 또는 칼륨의 제한적 섭취를 필요로 하는 병력을 가진 류머티스성 질환 또는 관절염 환자에게는 권고되지 않는다. 관절염에 사용되는 종래의 다른 약들에 비해 글루코사민 설페이트가 우수한 안전성과 약효를 나타낸다는 점이 검증되었지만, 나트륨 또는 칼륨에 감수성이 있는 환자들에게 안전하게 투약할 수 있는 구체적인 형태의 글루코사민 설페이트를 개발할 필요가 있다.
본 발명자들은 나트륨 또는 칼륨의 함량이 낮은 신규한 결정성 글루코사민 설페이트 금속염을 발견하였다. 본 발명에 따른 결정성 글루코사민 설페이트 금속염은 관절염 환자에게 효과적인 처치수단이 될 뿐만 아니라, 나트륨 또는 칼륨의 제한적 섭취가 요구되는 병력을 갖는 환자들에게 안전한 치료방법이 된다.
본 발명의 하나의 목적은, 급성 및 만성의 류머티스성 질환과 관절염 그리고 골관절 조직의 대사 불균형에 기인하는 모든 병리학적 상태의 치료에 유용한, 금속 함량이 낮은, 신규한 결정성 글루코사민 설페이트 금속염을 제공함에 있다.
본 발명의 다른 하나의 목적은, 나트륨 또는 칼륨에 감수성이 있는 관절염 환자들에 대한 효과적이고 안전한 치료방법이 될 수 있는, 나트륨 또는 칼륨의 금속 함량이 낮은 신규한 결정성 글루코사민 설페이트 금속염을 제공함에 있다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은, 금속 함량이 낮은 결정성 글루코사민 설 페이트 금속염을 제조하는 용액베이스식 (solution-based) 제조방법 및 무용제식 (solvent-free) 제조방법을 제공함에 있다.
본 발명의 추가적인 목적은, 금속 함량이 낮은 신규한 결정성 글루코사민 설페이트 금속염을 포함하는 약학 조성물을 제공함에 있다.
따라서 본 발명에서는 하기 화학식 Ⅰ로 나타내는, 금속 함량이 낮은 신규한 결정성 글루코사민 설페이트 (이하, "화합물 Ⅰ"이라 함)를 제공한다:
여기서, M은 Na 또는 K를 나타낸다.
화합물 Ⅰ(M=Na)에서의 나트륨 함량은, 종래 기술 (미국 특허 제5,847,107호 및 제5,902,801호)에 개시된 글루코사민 설페이트 나트륨염 제품의 있어서의 나트륨 함량이 8% 인데 비해서 단지 4.22%에 불과하다. 또한, 화합물 Ⅰ(M=K)에서의 칼륨 함량은, 미국 특허 제5,847,107호 및 제5,902,801호에 개시된 제품에 있어서의 칼륨 함량이 12.9% 인데 비해서 단지 7.16%에 불과하다.
따라서 본 발명의 화합물 Ⅰ은, 특히 나트륨 및 칼륨에 감수성이 있는 관절 염 환자의 치료에 있어서의 유용성 측면에서 볼 때, 종래 기술에 보고된 것들에 비해 현저한 잇점을 나타낸다.
본 발명의 추가적인 태양에 따르면, 하기 단계들을 포함하는, 화합물 Ⅰ을 제조하기 위한 용액베이스식 제조방법이 제공된다:
(i) 글루코사민 히드로클로라이드를, 나트륨 히드로겐 설페이트와 칼륨 히드로겐 설페이트 중에서 선택된 금속 히드로겐 설페이트와 용제내에서 화학양론비로 반응시키는 단계;
(ⅱ) 수혼화성 (water miscible) 유기 용제의 존재하에서 결과물인 글루코사민 설페이트 금속염을 침전시키는 단계;
(ⅲ) 반응물을 여과하여 화합물 Ⅰ을 수득하는 단계.
상기 제조방법중 반응단계 (ⅰ)의 용제로 물을 사용할 수 있다. 또한, 결과물인 글루코사민 설페이트 금속염을 침전시키는 상기 단계는, 반응단계 (ⅰ)의 결과물 용액을 수혼화성 유기 용제에 첨가하는 것이거나 또는 수혼화성 유기 용제를 상기 반응단계 (ⅰ)의 결과물 용액에 첨가하는 것중 어느 하나의 단계를 포함하고, 또한 그 이후 결과물로서 수득된 용액을 소정의 시간동안 교반하는 단계를 포함한다. 다음으로, 이렇게 잘 교반된 반응물을 여과하여 목적하는 화합물 Ⅰ을 수득한다.
본 발명의 다른 태양에 따르면, 반응단계 (ⅲ)에서 반응물을 여과하기 이전에, 반응물을 소정의 시간동안 냉각하고 그 다음으로 여과하여 목적하는 화합물 Ⅰ을 수득한다.
용액베이스식 제조방법에서 사용된 용어 "화학양론비"는 글루코사민 히드로클로라이드와 금속 히드로겐 설페이트가 2:1인 경우를 의미한다.
수혼화성 유기용제는 에탄올 (ethanol), 프로판올 (propanol), 이소프로판올 (isopropanol), 아세톤 (acetone), 아세토니트릴 (acetonitrile), 테트라히드로퓨란 (tetrahydrofuran), 디옥산 (dioxane), 디메틸포름아미드 (dimethylformamide) 등으로부터 선택될 수 있다. 가장 바람직한 용제는 이소프로판올이다.
수혼화성 유기용제는 반응단계 (i)의 용액 기준으로 4 내지 10 부피부 (parts by volume)만큼 도입된다. 바람직하게는 반응단계 (i)의 용액이 수혼화성 용제 부피의 6배만큼 첨가된다.
상기 첨가에 소요되는 시간은 5분 내지 4시간, 바람직하게는 한시간이다.
반응단계 (i)의 결과물 용액을 수혼화성 유기용제에 첨가하거나 또는 수혼화성 유기용제를 반응단계 (i)의 결과물 용액에 첨가하는 단계는 17℃ 내지 35℃, 바람직하게는 20℃ 내지 25℃의 실온에서 수행된다.
상기 침전물을 함유한 혼합물을, 대략 2 내지 6시간, 바람직하게는 4시간 동안, 17℃ 내지 35℃, 바람직하게는 20 내지 25℃의 실온에서 교반한다. 잘 교반된 반응물을 다음으로 진공하에서 여과한다. 이것을 세척하여 백색 고체상태의 글루코사민 설페이트염을 수득하고, 이어서 25℃ 진공하에서 건조한다.
본 발명의 다른 태양에 따르면, 상기 교반물을 0 ~ 20 ℃, 바람직하게는 0 ~ 10 ℃, 보다 바람직하게는 0 ~ 5 ℃에서 냉각하고, 이 온도에서 대략 1 ~ 24 시간, 바람직하게는 1 ~ 20 시간, 보다 바람직하게는 1 ~ 16 시간동안 유지시킨다. 그 결 과물을 진공하에서 여과한다. 이것을 세척하여 백색 고체상태의 글루코사민 설페이트염을 수득하고, 이어서 25℃ 진공하에서 건조한다.
본 발명의 또 다른 태양에 따르면, 대기온도에서 소정의 시간 동안, 글루코사민 히드로클로라이드와 금속 히드로겐 설페이트의 화학양론비 혼합물을 분쇄하는 단계를 포함하는, 화합물 Ⅰ의 제조를 위한 무용제식 제조방법을 제공한다.
상기 무용제식 제조방법에서 용어 "화학양론비"는 글루코사민 히드로클로라이드와 금속 히드로겐 설페이트의 비율이 2:1인 것을 뜻한다.
상기 무용제식 제조방법에서 용어 "대기온도"는 17℃ 내지 35℃, 바람직하게는 20℃ 내지 25℃의 실온을 뜻한다.
혼합물을 분쇄함에 있어서는 볼 밀 (ball mill), 멀티 밀 (multi mill), 해머 밀 (hammer mill) 등의 장치; 또는 모르타르 (mortar) 및 공이 (pestle)와 같은 적절한 장치를 이용한다.
상기 분쇄단계는 0.2 내지 2 시간, 바람직하게는 0.5 내지 1 시간동안 수행된다.
본 발명의 화합물 Ⅰ은 대기조건의 온도와 습도하에서 안정되어 있다. 제품의 수율은, 용액베이스식 제조방법을 채용할 경우에 75% 내지 85%이다. 무용제식 제조방법을 채용할 경우에는 그 수율이 97% 내지 99.5%이다.
본 발명의 화합물 Ⅰ은 급성 및 만성의 류머티스성 질환과 관절염, 특히 골관절 그리고 골관절 조직의 대사 불균형에 기인하는 모든 병리학적 상태를 치료하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 정제 또는 캡슐과 같은 구강 제제의 형태 또는 주사 형태로 투약될 수 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 다른 형태의 제제 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
따라서, 본 발명의 또 다른 하나의 태양에 따르면, 본 발명의 화합물 Ⅰ를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 약학 조성물은 표준적인 제조방법, 즉 화합물 Ⅰ을, 필러, 유화제, 윤활제, 향보호 착색제 (masking flavour colorants) 또는 완충물질과 같은 보조제 및/또는 약리학적으로 수용가능한 부형제 하나 이상과 혼합하고, 그 혼합물을 정제, 코팅된 정제, 캡슐 또는 비경구 투여에 적합한 용액 또는 서스펜션과 같은 적당한 약학적 형태로 전환시키는 방법에 의해서 제조될 수 있다.
본 발명의 범위와 목적은 하기의 실시예를 통해 보다 구체적으로 설명될 것이나, 이는 발명의 최적예를 제시하는 것일뿐, 그로 인해서 본 발명의 범위가 제한되게 해석되어져서는 아니될 것이다.
실시예 1:
글루코사민 설페이트 나트륨염 (낮은 나트륨 함량)의 제조
글루코사민 히드로클로라이드 (6.45 g, 0.03 mol) 및 나트륨 히드로겐 설페이트 (1.8 g, 0.015 mol)을 플라스크에 넣고 물 (25 ㎖)에 용해시켰다. 그 용액을 격렬하게 교반하고 여기에 이소프로판올 (150 ㎖)을 한 시간 이상 실온에서 적가하였다. 플라스크내의 내용물을 추가적으로 4 시간 교반한 다음, 16 시간 동안 0 ~ 5 ℃로 유지시켰다. 침전물을 진공 (150 mmHg) 여과시켰다. 그 제품을 2회 세척하였다 (각각 25 ㎖의 이소프로판올로 세척함). 백색 고체형태의 글루코사민 설페이트염을 수득하고 추가적으로 25℃에서 진공 (2 mmHg) 건조하였다.
수율 : 6.6 g
녹는점 : 〉300℃
[α]D
25° : +59°(c2, 물)
나트륨 함량 : 4.22 %
실시예 2:
글루코사민 설페이트 칼륨염 (낮은 칼륨 함량)의 제조
글루코사민 히드로클로라이드 (6.45 g, 0.03 mol) 및 칼륨 히드로겐 설페이트 (2.040 g, 0.015 mol)을 플라스크에 넣고 물 (25 ㎖)에 용해시켰다. 그 용액을 격렬하게 교반하고 여기에 이소프로판올 (150 ㎖)을 한 시간 이상 실온에서 적가하였다. 플라스크내의 내용물을 추가적으로 4 시간 교반한 다음, 16 시간 동안 0 ~ 5 ℃로 유지시켰다. 침전물을 진공 (150 mmHg) 여과시켰다. 그 제품을 2회 세척하였다 (각각 25 ㎖의 이소프로판올로 세척함). 백색 고체형태의 글루코사민 설페이트염을 수득하고 추가적으로 25℃에서 진공 (2 mmHg) 건조하였다.
수율 : 6.94 g
녹는점 : 〉300℃
[α]D
25° : +58.5°(c2, 물)
칼륨 함량 : 7.16 %
실시예 3:
글루코사민 설페이트 나트륨염 (낮은 나트륨 함량)의 제조
글루코사민 히드로클로라이드 (6.45 g, 0.03 mol) 및 나트륨 히드로겐 설페이트 (1.8 g, 0.015 mol)을 플라스크에 넣고 물 (25 ㎖)에 용해시켰다. 그 용액을 격렬하게 교반하고 여기에 이소프로판올 (150 ㎖)을 한 시간 이상 실온에서 적가하였다. 플라스크내의 내용물을 추가적으로 4 시간 교반한 다음, 16 시간 동안 0 ~ 5 ℃로 유지시켰다. 침전물을 진공 (150 mmHg) 여과시켰다. 그 제품을 2회 세척하였다 (각각 25 ㎖의 이소프로판올로 세척함). 백색 고체형태의 글루코사민 설페이트염을 수득하고 추가적으로 25℃에서 진공 (2 mmHg) 건조하였다.
수율 : 6.34 g
녹는점 : 〉300℃
[α]D
25° : +60°(c2, 물)
실시예 4:
글루코사민 설페이트 나트륨염 (낮은 나트륨 함량)의 제조
글루코사민 히드로클로라이드 (6.45 g, 0.03 mol) 및 나트륨 히드로겐 설페이트 (1.8 g, 0.015 mol)을 플라스크에 넣고 물 (25 ㎖)에 용해시켰다. 그 용액을 격렬하게 교반하고 여기에 이소프로판올 (150 ㎖)을 한 시간 이상 실온에서 적가하였다. 플라스크내의 내용물을 추가적으로 4 시간 교반한 다음, 침전물을 진공 (150 mmHg) 여과시켰다. 그 제품을 2회 세척하였다 (각각 25 ㎖의 이소프로판올로 세척함). 백색 고체형태의 글루코사민 설페이트염을 수득하고 추가적으로 25℃에서 진공 (2 mmHg) 건조하였다.
수율 : 6.35 g
녹는점 : 〉300℃
[α]D
25° : +60.6°(c2, 물)
실시예 5:
글루코사민 설페이트 나트륨염 (낮은 나트륨 함량)의 제조
글루코사민 히드로클로라이드 (6.45 g, 0.03 mol) 및 나트륨 히드로겐 설페이트 (1.8 g, 0.015 mol)을 플라스크에 넣고 물 (25 ㎖)에 용해시켰다. 그 용액을 격렬하게 교반하고 여기에 이소프로판올 (150 ㎖)을 한 시간 이상 실온에서 적가하였다. 플라스크내의 내용물을 추가적으로 4 시간 교반하고 다음으로 0℃ ~ 5℃ 에서 2 시간동안 유지시켰다. 침전물을 진공 (150 mmHg) 여과시켰다. 그 제품을 2회 세척하였다 (각각 25 ㎖의 이소프로판올로 세척함). 백색 고체형태의 글루코사민 설페이트염을 수득하고 추가적으로 25℃에서 진공 (2 mmHg) 건조하였다.
수율 : 6.86 g
녹는점 : 〉300℃
[α]D
25° : +60.4°(c2, 물)
실시예 6:
글루코사민 설페이트 나트륨염 (낮은 나트륨 함량)의 제조
글루코사민 히드로클로라이드 (6.45 g, 0.03 mol) 및 나트륨 히드로겐 설페이트 (1.8 g, 0.015 mol)을 플라스크에 넣고 물 (25 ㎖)에 용해시켰다. 그 용액을 격렬하게 교반하고 여기에 이소프로판올 (150 ㎖)을 한 시간 이상 실온에서 적가하였다. 플라스크내의 내용물을 추가적으로 4 시간 교반하고 다음으로 0℃ ~ 5℃ 에서 4 시간동안 유지시켰다. 침전물을 진공 (150 mmHg) 여과시켰다. 그 제품을 2회 세척하였다 (각각 25 ㎖의 이소프로판올로 세척함). 백색 고체형태의 글루코사민 설페이트염을 수득하고 추가적으로 25℃에서 진공 (2 mmHg) 건조하였다.
수율 : 6.9 g
녹는점 : 〉300℃
[α]D
25° : +59.5°(c2, 물)
실시예 7:
글루코사민 설페이트 나트륨염 (낮은 나트륨 함량)의 제조
글루코사민 히드로클로라이드 (6.45 g, 0.03 mol) 및 나트륨 히드로겐 설페이트 (1.8 g, 0.015 mol)을 플라스크에 넣고 물 (25 ㎖)에 용해시켰다. 그 용액을 격렬하게 교반하고 여기에 이소프로판올 (150 ㎖)을 5분 이상 실온에서 적가하였다. 플라스크내의 내용물을 추가적으로 4 시간 교반하고 다음으로 0℃ ~ 5℃ 에서 16 시간동안 유지시켰다. 침전물을 진공 (150 mmHg) 여과시켰다. 그 제품을 2회 세척하였다 (각각 25 ㎖의 이소프로판올로 세척함). 백색 고체형태의 글루코사민 설 페이트염을 수득하고 추가적으로 25℃에서 진공 (2 mmHg) 건조하였다.
수율 : 6.68 g
녹는점 : 〉300℃
[α]D
25° : +60.0°(c2, 물)
실시예 8:
글루코사민 히드로클로라이드 (12.9 g, 0.06 mol)을 나트륨 히드로겐 설페이트 (3.6 g, 0.03 mol)에 첨가하고 그 혼합물을 모르타르와 공이를 이용하여 분쇄함으로써 글루코사민 설페이트염을 수득하였다.
수율 : 16.1 g
녹는점 : 〉300℃
[α]D
25° : +51°(c2, 물)
글루코사민 설페이트 혼합염내의 금속 함량 측정:
ICP법 (Inductively Coupled Plasma Method)을 이용하여, 글루코사민 설페이트 나트륨 혼합염내의 나트륨 함량 또는 글루코사민 설페이트 칼륨 혼합염내의 칼륨 함량을 측정하였다. 나트륨의 함량은 589.592 nm로 측정되었고, 칼륨의 함량은 766.491 nm로 측정되었다.
장비 : Inductively Coupled Plasma Spectrometer
모델 : Spectroflame Modula Type FSM A 81A
Claims (36)
- 제1항에 있어서, 상기 M은 Na (나트륨)인 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 M은 K (칼륨)인 화합물.
- (i) 글루코사민 히드로클로라이드와, 하기 화학식MHSO4여기서, M은 상기 화학식 Ⅰ에서 정의된 것과 같음,으로 나타내는 금속 히드로겐 설페이트를 수성 용제내에서 화학양론비로 반응시켜서 글루코사민 설페이트 금속염을 수득하는 단계;(ⅱ) 수혼화성 (water miscible) 유기 용제를 이용하여, 상기 반응단계 (i)의 결과 용액에 함유된 글루코사민 설페이트 금속염을 침전시키는 단계 및(ⅲ) 반응단계 (ⅱ)에서 수득된 반응물을 여과하여 화학식 Ⅰ로 나타내는 글루코사민 설페이트 금속염을 얻는 단계를 포함하는, 제1항에 기재된 화학식 Ⅰ로 나타내는 화합물의 제조방법.
- 제4항에 있어서, 반응단계 (i)에서 사용된 수성 용제가 물인 제조방법.
- 제4항에 있어서, 결과물인 글루코사민 설페이트 금속염을 침전시키는 상기 단계는, 17℃ 내지 35℃의 온도에서 5분 내지 4시간 동안, 반응단계 (ⅰ)의 결과물 용액을 수혼화성 유기 용제에 첨가하는 것이거나 또는 수혼화성 유기 용제를 상기 반응단계 (ⅰ)의 결과물 용액에 첨가하는 것중 어느 하나의 단계를 포함하고, 또한 그 이후 상기 반응 혼합물을 교반하는 단계를 포함하는 제조방법.
- 삭제
- 제6항에 있어서, 상기 첨가 단계는 20℃ 내지 25℃의 온도에서 수행되는 제조방법.
- 삭제
- 제6항에 있어서, 상기 첨가 단계는 한 시간동안 수행되는 제조방법.
- 제4항 또는 제6항에 있어서, 반응단계 (i)의 결과물 용액과 수혼화성 유기용제의 비율이 1:4 내지 1:10인 제조방법.
- 제11항에 있어서, 반응단계 (i)의 결과물 용액과 수혼화성 유기용제의 비율이 1:6인 제조방법.
- 제4항 또는 제6항에 있어서, 상기 수혼화성 유기용제는 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 아세톤, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 디메틸포름아미드 등으로부터 선택된 유기용제인 제조방법.
- 제13항에 있어서, 상기 수혼화성 유기용제는 이소프로판올인 제조방법.
- 제6항에 있어서, 상기 반응 혼합물의 교반 단계는 2 내지 6시간 동안 17℃ 내지 35℃의 온도에서 수행되는 제조방법.
- 삭제
- 제15항에 있어서, 상기 반응 혼합물의 교반 단계는 4 시간 동안 수행되는 제조방법.
- 삭제
- 제15항에 있어서, 상기 반응 혼합물을 20℃ 내지 25℃의 온도범위에서 교반하는 제조방법.
- 제4항에 있어서, 반응물을 여과하는 상기 단계 (ⅲ)은 우선적으로 반응물을 0 ~ 20℃ 온도로 냉각한 다음, 1 ~ 24 시간 동안 상기 온도로 유지시키는 제조방법.
- 삭제
- 제20항에 있어서, 상기 반응물을 0 ~ 10℃로 냉각하는 제조방법.
- 제22항에 있어서, 상기 반응물을 0 ~ 5℃로 냉각하는 제조방법.
- 삭제
- 제20항에 있어서, 상기 반응물을 1 ~ 20 시간 동안 상기 온도에서 유지시키는 제조방법
- 제25항에 있어서, 상기 반응물을 1 ~ 16 시간 동안 상기 온도에서 유지시키는 제조방법
- 글루코사민 히드로클로라이드와 하기 화학식의 금속 히드로겐 설페이트MHSO4(여기서, M은 Na 또는 K에서 선택된 금속임),의 화학양론비 혼합물을, 볼 밀, 멀티 밀, 해머 밀, 모르타르 및 공이로부터 선택되는 장치를 이용하여 대기온도에서 0.2 내지 2시간 동안 분쇄하는 단계를 포함하는, 제1항에 기재된 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조방법.
- 삭제
- 제27항에 있어서, 상기 분쇄단계는 0.5 내지 1 시간 동안 수행되는 제조방법.
- 삭제
- 제27항에 있어서, 상기 장치는 모르타르와 공이로부터 선택되는 제조방법.
- 제4항 또는 제27항에 있어서, 그 수득된 화합물에서 M이 Na (나트륨)인 제조방법.
- 제4항 또는 제27항에 있어서, 그 수득된 화합물에서 M이 K (칼륨)인 제조방법.
- 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 기재된 화학식 Ⅰ의 화합물 유효량을 포함하는 류머티스성 질환과 관절염 치료용 약학 조성물.
- 급성 및 만성의 류머티스성 질환과 관절염 그리고 골관절 조직의 대사 불균형에 기인하는 모든 병리학적 상태의 치료에 사용되는 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 기재된 화합물.
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4642340A (en) * | 1981-04-30 | 1987-02-10 | Rotta Research Laboratorium S.P.A. | Stable compounds of glucosamine sulphate |
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US5847107A (en) * | 1996-08-19 | 1998-12-08 | Rotta Research B.V. Amsterdam (Swiss Branch) | Method of preparing mixed glucosamine salts |
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