UA74600C2 - Кристалічна металева сіль глюкозамінсульфату та спосіб одержання (варіанти) - Google Patents

Abstract

Даний винахід відноситься до нових кристалічних металевих солей глюкозаміну і застосовується при лікуванні гострих та хронічних форм ревматичних та артритних захворювань, а також інших патологічних станів, що викликають метаболічні порушення у остеоартикулярних тканинах. Точніше, даний винахід належить до нових металевих солей глюкозамінсульфату, з низьким вмістом металу, причому металом може бути як натрій, так і калій. Даний винахід також стосується способу, основаного на розчиненні, та способу без використання розчинника, одержання нових металевих солей глюкозамінсульфату з низьким вмістом металу та до фармацевтичних композицій, що включають нові металеві солі глюкозамінсульфату з низьким вмістом металу.

Description

Опис винаходу

Даний винахід відноситься до нових кристалічних металевих солей глюкозаміну і застосовується при 2 лікуванні гострих та хронічних форм ревматичних та артритних захворювань, а також інших патологічних станів, що викликають метаболічні порушення у остеоартикулярних тканинах. Точніше, даний винахід належить до нових металевих солей глюкозамін сульфату, з низьким вмістом металу, при чому металом може бути як натрій, так і калій. Даний винахід також стосується способу, основаного на розчиненні та способу без використання розчинника, одержання нових металевих солей глюкозамін сульфату, з низьким вмістом металу та до 70 фармацевтичних композицій, що включають нові металічні солі глюкозамін сульфату з низьким вмістом металу.

Як гострі, так і хронічні форми ревматичних та артритних захворювань асоціюються з болями у суглобах та запаленням, що спричиняє сильний стрес у пацієнтів, які страждають на подібні захворювання. Остеоартрит, дегенеративно пов'язане захворювання, що є найзагальнішою формою артриту. Це захворювання найбільш розповсюджено серед осіб похилого віку. Стандартне лікування остеоартриту частіше за все включає 12 використання аспірину, кортикостероїдів, не стероїдних противозапальних лікарських засобів (МЗАЇ!Ю'в), наприклад, ібупрофену, напроксену, а також використання СОХ-2 інгібіторів, наприклад, рофекосібу, целекоксібу.

До недоліків вищевказаних лікарських препаратів відноситься зумовлені ними одна, або кілька дій побічного характеру, які у деяких випадках можуть бути досить тривалими у часі. Ідеальне лікування остеоартриту вимагає ефективного контролю над болем, а також уповільнення або обернення дегенерації суглобів і також як побічний ефект спричиняє лихоманку. На початку 1970-х років було встановлено, що речовина, яка зустрічається у природі, та називається глюкозаміном може зменшити розвиток остеоартриту, а також полегшити біль, пов'язаний з цим захворюванням |(Кигі2 У.Е. еї аї., 7. АЇПІдетаіїптепі 46(21): 1090-1095 (1970); Міпе! Р. еї а|., (пегареціїдне, 47(10): 839-843 (1971)). с

Глюкозамін (моно аміносахарид) сприяє укріпленню структури суглобів, таким чином покращуючи їх Ге) мобільність. На даний час існують чотири основні джерела глюкозаміну, що називаються глюкозамін гідрохлорид, глюкозамін гідройодид, глюкозамін сульфат та М-ацетил глюкозамін. З них, глюкозамін сульфат є найбажанішою формою глюкозаміну і широко використовується для лікування осеоартриту та інших гострих та хронічних форм ревматичних та артритних захворювань. Користь від використання глюкозамін сульфату при о лікуванні остеоартриту та інших артритних захворювань, як і безпека та ефективність цього лікарського ав препарату доведені |Оогтапі А. еї аї., сііп. (Пег. З(4): 260-272 (1980); Ма. А.|.: сиг. тей. гев. оріп., 8(3): 142-149 (1982); Тарадіпназ М.).: рпаптасеціїса 3: 157-168 (1982); Кеїіспеї А. еї аї., агглеітогеспипа ее, 44: 75-80 (1994)). «І

В той же час, не дивлячись на свою високу ефективність, глюкозамін сульфат у вільній формі є нестабільним, що пояснюється його високою гігроскопічною здатністю та швидким окисленням аміногрупи. -

Відповідно до цього, оральні форми як, наприклад, капсули, таблетки, що містять цій лікарський препарат, також містять антиоксиданти, що, однак, не вирішує проблему гігроскопічності. Для подолання цієї проблеми, глюкозамін сульфат зазвичай комбінують із солями металів, переважно з натрієвими та калієвими. Змішані солі « глюкозамін гідрохлориду з сульфатами лужних та лужноземельних металів як наприклад натрієві та калієві З 50 добре відомі у літературі. Зазвичай металічні солі глюкозамін сульфату виготовляються, з використанням як с глюкозамін гідрохлориду, так і вільної бази глюкозаміну.

Із» Одержання глюкозамін сульфату описано у патенті Великобританії Мо1056331, патенті США Мо3683076 та патенті Швейцарії Мо52586. Одержання змішаної солі глюкозамін сульфату та хлориду натрію описано у патенті

США Мо4642340, де попередньо виготовлений глюкозамін сульфат обробляється розчином хлориду натрію, поступово при додаванні рідкого преціпітату змішаної солі. Цей спосіб включає пряме використання глюкозамін 7 сульфату, котрий повинен зберігатися із суворим дотриманням ряду умов в середовищі відносна вологість «г» котрого не перевищує 3095, а температура не перевищує 159С, що вимагає високої уважності під час технологічних операцій.

Ф У Європейському патенті ЕР 214642 описується спосіб одержання змішаної солі глюкозамін сульфату та

І ав | 250 хлориду калію, на основі вільної глюкозамінової бази, де водний розчин вільної глюкозамінової бази обробляється концентрованою сірчаною кислотою, а до одержаного розчину додають хлорид калію. Металева с сіль відокремлюється від розчина шляхом додавання рідкого преципітату. Цей процес є досить тривалим, тому що, насамперед, включає відокремлення вільної глюкозамінової бази від гідрохлориду глюкозаміну, що відбувається на більш пізніх реакційних етапах. Окрім того цей спосіб має низький вихід продукту. 99 Патент США Мо5847107 описує спосіб одержання кристалічних форм змішаних солей глюкозамін сульфату,

ГФ) де глюкозамін гідрохлорид обробляється сульфатом металу, наприклад, водним розчином сульфату натрію при т цьому стабільна кристалічна форма глюкозамін сульфату преципітується з розчину шляхом додавання рідкого преципітанту.

Патенти США МоМо 5843923 та 5902801 описують подібний спосіб одержання глюкозамін сульфатних 60 металевих солей, однак, у цих випадках виключається додавання рідкої преципітуючої речовини, натомість включається висушування шляхом заморожування розчину, одержаного від взаємодії глюкозамін гідрохлориду та сульфату металу.

Хоча змішані металеві солі глюкозамін сульфату, описані у патентах США МоМо 5847101 та 5902801, підходять для лікування ревматоїдних та артритних захворювань, вони містять пропорційно високу кількість бо металів, наприклад, калію та натрію. Відомо, що ревматоїдні та артритні захворювання особливо превалюють серед осіб похилого віку, які підпадають під високий ризик інших захворювань таких як гіпертензія та кардіоваскулярні захворювання. Гіперкалемія (високий рівень кальцію) є також істотним електролітним порушенням, яке масово розвивається у осіб похилого віку. В таких випадках пацієнтам радять приймати понижені кількості натрію та калію у залежності від історії хвороби. Окрім того, особи, що страждають від ренальної (ниркової) дисфункції повинні приймати натрій у малих кількостях. Тому застосування змішаних солей глюкозамін сульфату, із пропорційно високим вмістом натрію та калію є небажаним для пацієнтів з ревматоїдними або артритними захворюваннями, які також страждають на гіпертензію, кардіоваскулярні захворювання, ниркову дисфункцію, гіперкаліймію та інші захворювання, що вимагають обмеженого прийому 7/0 Натрію та калію. Не дивлячись на доведену безпечність та ефективність глюкозамін сульфату у порівнянні з іншими конвенціональними ліками для лікування артритних захворювань, є наочною необхідність створення специфічної форми глюкозамін сульфату, який можна буде використовувати для безпечного лікуванні осіб, що мають таку історію хвороби, яка вимагає обмежувати прийом натрію та калію.

Метою даного винаходу було створення нових металевих солей глюкозамін сульфату з низьким вмістом /5 металу, при чому металом може бути натрій або калій. Використання кристалічної натрієвої або калієвої солі глюкозамін сульфату, виготовленої за даним винаходом, не тільки є дієвим лікуванням хворих на артрит, але й також є безпечним для пацієнтів, що мають історію хвороби, що вимагає обмеженого прийому натрію, або калію.

Дана мета досягається шляхом створення нових металічних солей глюкозамін сульфату, що містять низький вміст металів і можуть бути використані для лікування гострих та хронічних форм ревматичних та артритних го Захворювань, а також інших паталогічних станів, що походять від метаболічних порушень остеоартритних тканин. Крім того створення нових кристалічних металічних солей глюкозамін сульфату, де металом може бути натрій або калій, як ефективного та безпечного лікарського засобу для лікування артритних пацієнтів, чутливих до натрію та калію.

Також метою винаходу є створення ефективного способу одержання кристалічних металічних солей с г глюкозамін сульфату, а також фармацевтичного складу.

Дана мета досягається шляхом створення основаного на розчиненні та вільного від розчинника способів для і) одержання кристалічних металевих солей глюкозамін сульфату з низьким вмістом металів, а також створення фармацевтичного складу, що містить нові кристалічні солі глюкозамін сульфату з низьким вмістом металів.

Відповідно до даного винаходу пропонуються нові кристалічні солі глюкозамін сульфату з низьким вмістом о зо металів, які представлені формулою І: «в) єс стшОнН 7 ій 2 і - о

Н б ві ч

Н - с ;» нохон о нН/н - МНБО, . 2СІ- -І щ»

Ф Н Мн о 50 3 о 2 де М представлений Ма або К (звідси і надалі сполука І).

В сполуці І, де М - Ма, кількість вмісту натрію тільки 4,22 9о порівняно із 895 натрію у змішаній

Ф) глюкозамін сульфатній натрієвій солі - продукту, описаного у рівні техніки (патенти США 5847101 та 5902801). ка Вміст калію у сполуці І, де М - К, є тільки 7,1695 порівняно із 12,995 від вмісту калію у продукті, описаного у патентах США 5847107 та 5902801. во Таким чином, сполуки формули | мають значні переваги за користю у порівнянні з наведеними в рівні техніки, зокрема при лікуванні артритних пацієнтів, які є чутливими до натрію та калію.

Також пропонується оснований на розчиненні спосіб одержання сполук формули І, котрий включає наступні етапи: і. взаємодії глюкозамін хлориду та гідросульфату металу, обраного з натрієвого гідросульфату та калієвого 65 гідросульфату у стехіохімічному відношенні в розчині; ії. преципітація одержаної металевої солі глюкозамін сульфату у присутності органічного розчинника, що змішується з водою; ії. Фільтрування реакційної маси для одержання сполуки формули І.

У вищенаведеному способі розчинником, що використовують у реакційному етапі (і) може бути вода. Крім

Того, етапи преципітатації одержаної металевої солі глюкозамін сульфату може включати як додавання одержаного розчину на етапі (і) до органічного розчинника, що змішується з водою, так і додавання органічного розчинника, що змішується з водою, до одержаного на етапі (ії) розчину, після чого здійснюють розмішування одержаної у визначений період часу реакційної суміші, та фільтрують цю добре розмішану реакційну масу для одержання бажаної сполуки формули І. 70 Також пропонується на стадії що передує фільтруванню реакційної маси одержаної на етапі (ії) її охолодження до прийнятної температури і витримування при даній температурі визначений період часу із подальшим фільтруванням для одержання бажаної сполуки формули І.

Під терміном стехіохімічне відношення для даного способу розуміють співвідношення глюкозамін гідрохлориду до гідросульфату металу, як 2:1.

Органічний розчинник, що змішується з водою, може бути обраний з етанолу, пропанолу, ізопропанолу, ацетонітрилу, тетрагідрофурану, діоксану, диметилформаміду та ін. Найоптимальнішим розчином є ізопропанол.

Органічний розчинник, що змішується з водою взятий у співвідношенні від чотирьох до десяти об'ємних часток по відношенню до розчину на етапі (). Найоптимальнішим є коли розчин з етапу (ї) додають у шестикратний об'єм органічного розчинника, що змішується з водою.

Час необхідний на додавання може варіюватися від п'яти хвилин до чотирьох годин, бажано один час.

Додавання одержаного на етапі () розчину до органічного розчинника, що змішується з водою, або додавання органічного розчинника, що змішується з водою до одержаного на етапі (ії) розчину, відбувається за постійної температури, що межує від 17 до 352С, переважно від 20 до 2596.

Одержану у результаті суміш, що містить преципітат розмішують протягом від 2 до 6 годин, бажано 4 години, с при постійній температурі, від 17 до 359С, бажано 20-252С. Після чого цю добре розмішану реакційну масу 5) фільтрують під вакуумом. Продукт промивається для одержання білої сульфатної солі глюкозаміну, яку надалі висушують під вакуумом при температурі 2596.

Також, ця добре розмішана маса може бути охолоджена до 0-202С, бажано 0-102С, оптимально 0-59С, після чого її витримують при даній температурі біля 1-24 годин, бажано 1-20 годин, оптимально 1-16 годин. Після (ав) цього реакційну масу фільтрують під вакуумом. Продукт промивають для одержання сульфатної солі о глюкозаміну у вигляді білої солі, яку висушують під вакуумом при 2526.

Відповідно до іншого об'єкту винаходу пропонується спосіб без використання розчинника для одержання (Се) сполуки формули І, який включає перетирання суміші глюкозамін гідрохлориду та гідросульфату металу у « стехіохімічному співвідношенні при температурі навколишнього середовища за визначений період часу.

Під поняттям стехіохімічне співвідношення у способі без участі розчинника розуміють співвідношення 2:1 і - глюкозамін гідрохлориду до гідросульфату металу.

Під терміном температура навколишнього середовища у способі без участі розчинника розуміють постійну температуру у інтервалі 17-359С, переважно 20-2590. «

Перетирання суміші здійснюється за допомогою відповідного знаряддя, наприклад, кулькового млину, мультимлину, більного млину тощо, за допомогою ступи та товкача. Використання останніх є бажаним для в) с перетирання. "» Перетирання здійснюється протягом 0,2-2 годин, бажано 0,5-1 годин. " Сполуки формули І даного винаходу є стабільними при температурі та вологості навколишнього середовища.

Вихід продукту становить від 75 до 85956 коли використовують розчинний спосіб та 97-99,595 коли використовують спосіб без участі розчинника. - Сполуки формули | даного винаходу підходить для використання при лікуванні як гострих, так і хронічних їх форм ревматоїдних та артритних захворювань, а саме остеоартриту та взагалі усіх паталогічних станів, що зумовлені метаболічними порушеннями остеоатрекулярних тканин.

Ме Сполуки за даним винаходом, можуть бути використані у вигляді оральних форм таких, як таблетки, капсули о 20 або як інжекційні форми. Інші форми, що містять запропоновані сполуки також охоплені даним винаходом.

Так, пропонується фармацевтичний склад, що включає сполуку | даного винаходу. Фармацевтичний склад с може бути виготовлено за стандартними технологіями шляхом змішування сполуки | з одним або більшою кількістю фармакологічно прийнятними ексціпієнтів тал"або з допоміжними речовинами такими, як фільтри, емульгатори, лубриканти, маскуючи смак барвники або буферні речовини, а також речовини, що перетворюють го суміш у підходящі фармацевтичні форми такі, як таблетки, покриті таблетки, капсули або суспензія чи розчин,

Ге) що підходить для парентерального застосування.

Сфера та об'єкти даного винаходу можуть бути ілюстровані шляхом наступних прикладів, які не повинні о вважатися за такі, що будь-яким чином обмежують винахід.

Приклад 1. Одержання натрієвої солі глюкозамін сульфату (з низьким вмістом натрію). бо Глюкозамін гідрохлорид (6,45г, 0,0Змоль) та гідросульфат натрію (1,8г, О0,015моль) насипають у колбу та розчиняють у воді (25мл). Одержаний розчин по краплям додають до активно збовтаного ізопропанолу (150мл) при постійній температурі за період 1 час. Після чого вміст колби 4 години розмішують та витримують при температурі 0-59 16 годин. Преципітат фільтрують під вакуумом (150мм ртутного стовпчика). Продукт двократно промивають ізопропанолом (кожного разу по 25мл). Глюкозамін сульфатна сіль на виході має білий бо колір, та підлягає сушці при 252С під вакуумом (2мм ртутного стовпчика).

Вихід: 6,6бг

Точка плавлення: 3002

ІФдо-7е: 592 (р 2, вода) вміст натрію: 4,2290

Приклад 2. Одержання калієвої солі глюкозамін сульфату (з низьким вмістом калію)

Глюкозамін гідрохлорид (6,45г, 0,0Змоль) та гідросульфат калію (2,040г, 0,015моль) насипають у колбу та розчиняють у воді (25мл). Одержаний розчин по краплям додають до активно збовтаного ізопропанолу (150мл) при постійній температурі за період 1 час. Після чого вміст колби розмішують 4 години та витримують при 70 температурі 0-59 16 годин. Преципітат фільтрують під вакуумом (150мм ртутного стовпчика). Продукт двократно промивають ізопропанолом (кожного разу по 25мл). Глюкозамін сульфатна сіль на виході має білий колір, та підлягає сушці при 252С під вакуумом (2мм ртутного стовпчика).

Вихід: 6,94г

Точка плавлення: 3009С 19 (Торо: 158,52 (р 2, вода) вміст калію: 7,1690

Приклад 3. Одержання натрієвої солі глюкозамін сульфату (з низьким вмістом натрію)

Глюкозамін гідрохлорид (6,45г, 0,0Змоль) та гідросульфат натрію (1,8г, О0,015моль) насипають у колбу та розчиняють у воді (25мл). Одержаний розчин активно розбовтують і до нього по краплям додають ізопропанол (150мл) при постійній температурі (2522) за період 1 час. Після чого вміст колби розмішують 4 години та витримують при температурі 0-59 16 годин. Преципітат фільтрують під вакуумом (150мм ртутного стовпчика).

Продукт двократно промивають ізопропанолом (кожного разу по 25мл). Глюкозамін сульфатна сіль на виході має білий колір, та підлягає сушці при 252С під вакуумом (2мм ртутного стовпчика). сч

Вихід: 6,346г

Точка плавлення: 3009С (8) (єЗо-бе: тбОе (р 2, вода)

Приклад 4. Одержання натрієвої солі глюкозамін сульфату (з низьким вмістом натрію)

Глюкозамін гідрохлорид (6,45г, 0,0Змоль) та гідросульфат натрію (1,8г, 0,015моль) насипають у колбу та «23 розчиняють у воді (25мл). Одержаний розчин по краплям додають до активно збовтаного ізопропанолу (150мл) при постійній температурі за період 1 час. Після чого вміст колби розмішують 4 години. Преципітат фільтрують о під вакуумом (150мм ртутного стовпчика). Продукт двократно промивають ізопропанолом (кожного разу по «о 25мл). Глюкозамін сульфатна сіль на виході має білий колір, та підлягає сушці при 2593 під вакуумом (2мм ртутного стовпчика). ч

Вихід: 6,35г -

Точка плавлення: 3009С

ІсЧо-бе: 1-60,62 (р 2, вода)

Приклад 5. Одержання натрієвої солі глюкозамін сульфату (з низьким вмістом натрію) «

Глюкозамін гідрохлорид (6,45г, 0,0Змоль) та гідросульфат натрію (1,8г, О0,015моль) насипають у колбу та розчиняють у воді (25мл). Одержаний розчин по краплям додають до активно збовтаного ізопропанолу (150мл) но) с при постійній температурі на період 1 час. Після чого вміст колби розмішують 4 години та витримують при з» температурі 0-59С0 2 години. Преципітат фільтрують під вакуумом (150мм ртутного стовпчика). Продукт двократно промивають ізопропанолом (кожного разу 25мл). Глюкозамін сульфатна сіль на виході має білий колір, та підлягає сушці при 252С під вакуумом (2мм ртутного стовпчика). 35 Вихід: 6,86бг їв. Точка плавлення: 3002 ве Іо 2бе: 60,42 (р 2, вода) б Приклад 6. Одержання натрієвої солі глюкозамін сульфату (з низьким вмістом натрію).

Глюкозамін гідрохлорид (6,45г, 0,0Змоль) та гідросульфат натрію (1,8г, О0,015моль) насипають у колбу та о розчиняють у воді (25мл). Одержаний розчин по краплям додають до активно збовтаного ізопропанолу (150мл) о при постійній температурі за період 1 час. Після чого вміст колби розмішують 4 години та витримують при температурі 0-59С0 4 години. Преципітат фільтрують під вакуумом (150мм ртутного стовпчика). Продукт двократно промивають ізопропанолом (кожного разу по 25мл). Глюкозамін сульфатна сіль на виході має білий

Колір, та підлягає сушці при 252С під вакуумом (2мм ртутного стовпчика).

Вихід: 6,9г о Точка плавлення: 3002 ко Іодо2б»: 159,52 (р 2, вода)

Приклад 7. Одержання натрієвої солі глюкозамін сульфату (з низьким вмістом натрію) 60 Глюкозамін гідрохлорид (6,45г, 0,0Змоль) та гідросульфат натрію (1,8г, О0,015моль) насипають у колбу та розчиняють у воді (25мл). Одержаний розчин по краплям додають до активно збовтаного ізопропанолу (150мл) при постійній температурі за період 1 час. Після чого вміст колби розмішують 4 години та витримують при температурі 0-59 16 годин. Преципітат фільтрують під вакуумом (150мм ртутного стовпчика). Продукт двократно промивають ізопропанолом (кожного разу по 25мл). Глюкозамін сульфатна сіль на виході має білий бо колір, та підлягає сушці при 252С під вакуумом (2мм ртутного стовпчика).

Вихід: 6,68г

Точка плавлення: 3002

Ісдо- бе: -60,62 (р 2, вода)

Приклад 8.

Глюкозамін гідрохлорид (12,97, О,Обмоль) додають до гідросульфату натрію (3,6бг, 0, О0Змоль) суміш перетирають з використанням ступи та більного млина для одержання глюкозамін сульфатної солі.

Вихід: 16,6г

Точка плавлення: 3002

ПЦоЦо-бе: ї512 (р 2, вода)

Дослідження вмісту металу у змішаній металевій солі глюкозамін сульфату:

Вміст натрію у змішаній натрієвій солі глюкозамін сульфату та вміст калію вміст у змішаній калієвій солі глюкозамін сульфату, відповідно, досліджують за допомогою індукційного способу плазменого куплювання. Вміст натрію вимірюється при 589,592нм, а вміст калію при 766,491нм.

Інструмент: спектрометр для індукційного плазменого куплювання. Модель: ЗХРЕСТКОРІ АМЕ МОВШІ А ТУРЕ

ЕМ А 81А.

Claims (20)

Формула винаходу

1. Кристалічна металева сіль глюкозамінсульфату з низьким вмістом металів, яка представлена наступною формулою І: ся сч СПОН о о; о Нн ОН о Н Ф

«

м. нохон о нН/ц . МНВО, . 2СІ -

с . :» Н МН в. 2 їх и ФУ де М - метал (натрій або калій).

2. Сполука формули | за п. 1, яка відрізняється тим, що як М (метал) використовують Ма. («в) З. Сполука формули І за п. 1, яка відрізняється тим, що як М (метал) використовують К.

о

4. Спосіб одержання сполуки формули І! відповідно до п. 1, який відрізняється тим, що включає наступні етапи: ї) взаємодію глюкозамінгідрохлориду та гідросульфату металу формули МНБЗО), де метал визначений відповідно до формули І, у стехіохімічному співвідношенні у одному водному розчиннику з одержанням металевої солі глюкозамінсульфату; ГФ) ї) преципітація одержаної металевої солі глюкозамінсульфату з розчину, одержаного на етапі (ії) за ГФ допомогою органічного розчинника, що змішується з водою; ії) фільтрування реакційної маси з одержанням металевої солі глюкозамінсульфату формули І. во

5. Спосіб за п. 4, який відрізняється тим, що вищевказаним водним розчинником, використаним на етапі (і), є вода.

6. Спосіб за п. 4, який відрізняється тим, що вищевказаний етап преципітації одержаної металевої солі глюкозамінсульфату включає як додавання одержаного на етапі (і) розчину до органічного розчинника, що змішується з водою, так і додавання органічного розчинника, що змішується з водою, до одержаного на етапі (і) б розчину при прийнятній температурі у визначений період часу, після чого здійснюють розмішування реакційної суміші.

7. Спосіб за п. б, який відрізняється тим, що додавання відбувається при температурі у інтервалі від 17 до

8. Спосіб за п. 6, який відрізняється тим, що додавання здійснюють за період часу від 5 хвилин до 4 годин.

9. Спосіб за п. 4 або п. 6, який відрізняється тим, що співвідношення між одержаним на етапі (ії) розчином та органічним розчинником, що змішується з водою, знаходиться у інтервалі від 1:4 до 1:10.

10. Спосіб за п. 4 або п. 6, який відрізняється тим, що вищевказаний органічний розчинник, що змішується з водою, вибирають з етанолу, пропанолу, ізопропанолу, ацетону, ацетонітрилу, тетрагідрофурану, діоксану, диметилформаміду та інших. 70

11. Спосіб за п. б, який відрізняється тим, що розмішування одержаної реакційної суміші здійснюють за прийнятної температури у визначений період часу.

12. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що розмішування реакційної суміші здійснюють за період від 2 до 6 годин.

13. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що розмішування реакційної суміші здійснюють при температурі у 75 інтервалі від 17 до 3596.

14. Спосіб за п. 4, який відрізняється тим, що вищевказаному етапові (іїї) фільтрування реакційної маси передує охолодження реакційної маси до прийнятної температури і її витримування при даній температурі визначений період часу.

15. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що вказану реакційну масу охолоджують до 0-2020.

16. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що вказану реакційну масу, витримують при вказаній температурі протягом 1-24 годин.

17. Спосіб одержання сполук формули І, який відрізняється тим, що включає перетирання за допомогою відповідного пристрою суміші глюкозамінгідрохлориду та гідросульфату металу формули МНЗО;Х, де М представлений натрієм або калієм у стехіометричному співвідношенні при температурі навколишнього С середовища визначений період часу. о

18. Спосіб згідно п. 17, який відрізняється тим, що перетирання здійснюють за період часу у межах від 0,2 до 2,0 годин.

19. Фармацевтичний склад, який відрізняється тим, що містить ефективну кількість сполуки формули І за п.

1. | «в)

20. Сполука формули | за п. 1 для лікування гострих та хронічних форм ревматоїдних та артритних о захворювань та усіх паталогічних станів, що походять від метаболічних порушень остеоартикулярних тканин. (Се)

«

м. -

с . и? -І щ» (о) («в) (42) іме) 60 б5