UA74600C2 - Crystalline glucosamine sulphate metal salts and process for their preparation (variants) - Google Patents
Crystalline glucosamine sulphate metal salts and process for their preparation (variants) Download PDFInfo
- Publication number
- UA74600C2 UA74600C2 UA2003054898A UA2003054898A UA74600C2 UA 74600 C2 UA74600 C2 UA 74600C2 UA 2003054898 A UA2003054898 A UA 2003054898A UA 2003054898 A UA2003054898 A UA 2003054898A UA 74600 C2 UA74600 C2 UA 74600C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- metal
- differs
- glucosamine
- water
- Prior art date
Links
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 55
- 239000002184 metal Substances 0.000 title claims abstract description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 13
- CVCQAQVBOPNTFI-AAONGDSNSA-N (3r,4r,5s,6r)-3-amino-6-(hydroxymethyl)oxane-2,4,5-triol;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O.N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O CVCQAQVBOPNTFI-AAONGDSNSA-N 0.000 title abstract 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 30
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims abstract description 30
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims abstract description 28
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 24
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims abstract description 24
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- MTDHILKWIRSIHB-UHFFFAOYSA-N (5-azaniumyl-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl)methyl sulfate Chemical compound NC1C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C(O)C1O MTDHILKWIRSIHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 229960002849 glucosamine sulfate Drugs 0.000 claims description 45
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- CBOJBBMQJBVCMW-BTVCFUMJSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-amino-3,4,5,6-tetrahydroxyhexanal;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO CBOJBBMQJBVCMW-BTVCFUMJSA-N 0.000 claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- 229960001911 glucosamine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 6
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical class N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 7
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 7
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 208000002682 Hyperkalemia Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- -1 salt glucosamine sulfate Chemical class 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- CAOFVLJHCHGTGE-BTVCFUMJSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-amino-3,4,5,6-tetrahydroxyhexanal;hydroiodide Chemical compound I.O=C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO CAOFVLJHCHGTGE-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001553014 Myrsine salicina Species 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 208000018937 joint inflammation Diseases 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003349 osteoarthritic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Опис винаходуDescription of the invention
Даний винахід відноситься до нових кристалічних металевих солей глюкозаміну і застосовується при 2 лікуванні гострих та хронічних форм ревматичних та артритних захворювань, а також інших патологічних станів, що викликають метаболічні порушення у остеоартикулярних тканинах. Точніше, даний винахід належить до нових металевих солей глюкозамін сульфату, з низьким вмістом металу, при чому металом може бути як натрій, так і калій. Даний винахід також стосується способу, основаного на розчиненні та способу без використання розчинника, одержання нових металевих солей глюкозамін сульфату, з низьким вмістом металу та до 70 фармацевтичних композицій, що включають нові металічні солі глюкозамін сульфату з низьким вмістом металу.This invention relates to new crystalline metal salts of glucosamine and is used in the treatment of acute and chronic forms of rheumatic and arthritic diseases, as well as other pathological conditions that cause metabolic disorders in osteoarticular tissues. More precisely, this invention belongs to the new metal salts of glucosamine sulfate, with a low metal content, and the metal can be both sodium and potassium. The present invention also relates to a dissolution-based method and a solvent-free method for the preparation of new metal salts of glucosamine sulfate with a low metal content and up to 70 pharmaceutical compositions comprising new metal salts of glucosamine sulfate with a low metal content.
Як гострі, так і хронічні форми ревматичних та артритних захворювань асоціюються з болями у суглобах та запаленням, що спричиняє сильний стрес у пацієнтів, які страждають на подібні захворювання. Остеоартрит, дегенеративно пов'язане захворювання, що є найзагальнішою формою артриту. Це захворювання найбільш розповсюджено серед осіб похилого віку. Стандартне лікування остеоартриту частіше за все включає 12 використання аспірину, кортикостероїдів, не стероїдних противозапальних лікарських засобів (МЗАЇ!Ю'в), наприклад, ібупрофену, напроксену, а також використання СОХ-2 інгібіторів, наприклад, рофекосібу, целекоксібу.Both acute and chronic forms of rheumatic and arthritic diseases are associated with joint pain and inflammation, which causes severe stress in patients suffering from such diseases. Osteoarthritis, a degenerative disease, is the most common form of arthritis. This disease is most common among the elderly. Standard treatment of osteoarthritis most often includes 12 the use of aspirin, corticosteroids, non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), such as ibuprofen, naproxen, and the use of COX-2 inhibitors, such as rofecosib, celecoxib.
До недоліків вищевказаних лікарських препаратів відноситься зумовлені ними одна, або кілька дій побічного характеру, які у деяких випадках можуть бути досить тривалими у часі. Ідеальне лікування остеоартриту вимагає ефективного контролю над болем, а також уповільнення або обернення дегенерації суглобів і також як побічний ефект спричиняє лихоманку. На початку 1970-х років було встановлено, що речовина, яка зустрічається у природі, та називається глюкозаміном може зменшити розвиток остеоартриту, а також полегшити біль, пов'язаний з цим захворюванням |(Кигі2 У.Е. еї аї., 7. АЇПІдетаіїптепі 46(21): 1090-1095 (1970); Міпе! Р. еї а|., (пегареціїдне, 47(10): 839-843 (1971)). сThe disadvantages of the above drugs include one or more side effects caused by them, which in some cases can be quite long in time. Ideal treatment for osteoarthritis requires effective pain control, as well as slowing or reversing joint degeneration and, as a side effect, fever. In the early 1970s, it was established that a substance found in nature called glucosamine can reduce the development of osteoarthritis, as well as relieve the pain associated with this disease | 46(21): 1090-1095 (1970); Mipe! R. ei a|., (Pegareciidne, 47(10): 839-843 (1971)). p
Глюкозамін (моно аміносахарид) сприяє укріпленню структури суглобів, таким чином покращуючи їх Ге) мобільність. На даний час існують чотири основні джерела глюкозаміну, що називаються глюкозамін гідрохлорид, глюкозамін гідройодид, глюкозамін сульфат та М-ацетил глюкозамін. З них, глюкозамін сульфат є найбажанішою формою глюкозаміну і широко використовується для лікування осеоартриту та інших гострих та хронічних форм ревматичних та артритних захворювань. Користь від використання глюкозамін сульфату при о лікуванні остеоартриту та інших артритних захворювань, як і безпека та ефективність цього лікарського ав препарату доведені |Оогтапі А. еї аї., сііп. (Пег. З(4): 260-272 (1980); Ма. А.|.: сиг. тей. гев. оріп., 8(3): 142-149 (1982); Тарадіпназ М.).: рпаптасеціїса 3: 157-168 (1982); Кеїіспеї А. еї аї., агглеітогеспипа ее, 44: 75-80 (1994)). «ІGlucosamine (a monoaminosaccharide) helps to strengthen the structure of the joints, thus improving their mobility. There are currently four main sources of glucosamine, called glucosamine hydrochloride, glucosamine hydroiodide, glucosamine sulfate, and M-acetyl glucosamine. Of these, glucosamine sulfate is the most preferred form of glucosamine and is widely used to treat osteoarthritis and other acute and chronic rheumatic and arthritic conditions. The benefits of using glucosamine sulfate in the treatment of osteoarthritis and other arthritic diseases, as well as the safety and effectiveness of this medicinal product, have been proven. (Peg. Z(4): 260-272 (1980); Ma. A.|.: sig. tei. hev. orip., 8(3): 142-149 (1982); Taradipnaz M.).: rpaptaseciisa 3: 157-168 (1982); Keiispei A. ei ai., aggleitogespipa ee, 44: 75-80 (1994)). "AND
В той же час, не дивлячись на свою високу ефективність, глюкозамін сульфат у вільній формі є нестабільним, що пояснюється його високою гігроскопічною здатністю та швидким окисленням аміногрупи. -At the same time, despite its high efficiency, glucosamine sulfate in its free form is unstable, which is explained by its high hygroscopicity and rapid oxidation of the amino group. -
Відповідно до цього, оральні форми як, наприклад, капсули, таблетки, що містять цій лікарський препарат, також містять антиоксиданти, що, однак, не вирішує проблему гігроскопічності. Для подолання цієї проблеми, глюкозамін сульфат зазвичай комбінують із солями металів, переважно з натрієвими та калієвими. Змішані солі « глюкозамін гідрохлориду з сульфатами лужних та лужноземельних металів як наприклад натрієві та калієві З 50 добре відомі у літературі. Зазвичай металічні солі глюкозамін сульфату виготовляються, з використанням як с глюкозамін гідрохлориду, так і вільної бази глюкозаміну.Accordingly, oral forms such as capsules and tablets containing this drug also contain antioxidants, which, however, does not solve the problem of hygroscopicity. To overcome this problem, glucosamine sulfate is usually combined with metal salts, mainly sodium and potassium. Mixed salts of glucosamine hydrochloride with sulfates of alkali and alkaline earth metals, such as sodium and potassium C 50, are well known in the literature. Usually, the metal salts of glucosamine sulfate are made using both glucosamine hydrochloride and glucosamine free base.
Із» Одержання глюкозамін сульфату описано у патенті Великобританії Мо1056331, патенті США Мо3683076 та патенті Швейцарії Мо52586. Одержання змішаної солі глюкозамін сульфату та хлориду натрію описано у патентіFrom" Preparation of glucosamine sulfate is described in UK patent Mo1056331, US patent Mo3683076 and Swiss patent Mo52586. The preparation of a mixed salt of glucosamine sulfate and sodium chloride is described in the patent
США Мо4642340, де попередньо виготовлений глюкозамін сульфат обробляється розчином хлориду натрію, поступово при додаванні рідкого преціпітату змішаної солі. Цей спосіб включає пряме використання глюкозамін 7 сульфату, котрий повинен зберігатися із суворим дотриманням ряду умов в середовищі відносна вологість «г» котрого не перевищує 3095, а температура не перевищує 159С, що вимагає високої уважності під час технологічних операцій.USA Mo4642340, where pre-made glucosamine sulfate is treated with a sodium chloride solution, gradually adding a liquid precipitate of mixed salt. This method includes the direct use of glucosamine 7 sulfate, which must be stored with strict observance of a number of conditions in an environment with a relative humidity of "g" that does not exceed 3095, and a temperature that does not exceed 159C, which requires great attention during technological operations.
Ф У Європейському патенті ЕР 214642 описується спосіб одержання змішаної солі глюкозамін сульфату таФ European patent EP 214642 describes a method of obtaining a mixed salt of glucosamine sulfate and
І ав | 250 хлориду калію, на основі вільної глюкозамінової бази, де водний розчин вільної глюкозамінової бази обробляється концентрованою сірчаною кислотою, а до одержаного розчину додають хлорид калію. Металева с сіль відокремлюється від розчина шляхом додавання рідкого преципітату. Цей процес є досить тривалим, тому що, насамперед, включає відокремлення вільної глюкозамінової бази від гідрохлориду глюкозаміну, що відбувається на більш пізніх реакційних етапах. Окрім того цей спосіб має низький вихід продукту. 99 Патент США Мо5847107 описує спосіб одержання кристалічних форм змішаних солей глюкозамін сульфату,And av | 250 potassium chloride, based on the free glucosamine base, where an aqueous solution of the free glucosamine base is treated with concentrated sulfuric acid, and potassium chloride is added to the resulting solution. The metal salt is separated from the solution by adding a liquid precipitate. This process is quite long, because, first of all, it involves the separation of the free glucosamine base from glucosamine hydrochloride, which occurs at later reaction stages. In addition, this method has a low product yield. 99 US patent Mo5847107 describes a method of obtaining crystalline forms of mixed salts of glucosamine sulfate,
ГФ) де глюкозамін гідрохлорид обробляється сульфатом металу, наприклад, водним розчином сульфату натрію при т цьому стабільна кристалічна форма глюкозамін сульфату преципітується з розчину шляхом додавання рідкого преципітанту.GF) where glucosamine hydrochloride is treated with a metal sulfate, for example, an aqueous solution of sodium sulfate, while the stable crystalline form of glucosamine sulfate is precipitated from the solution by adding a liquid precipitant.
Патенти США МоМо 5843923 та 5902801 описують подібний спосіб одержання глюкозамін сульфатних 60 металевих солей, однак, у цих випадках виключається додавання рідкої преципітуючої речовини, натомість включається висушування шляхом заморожування розчину, одержаного від взаємодії глюкозамін гідрохлориду та сульфату металу.US Patent Nos. 5,843,923 and 5,902,801 describe a similar process for the preparation of glucosamine sulfate 60 metal salts, however, in these cases, the addition of a liquid precipitant is excluded, instead, freeze drying of the solution obtained from the reaction of glucosamine hydrochloride and metal sulfate is included.
Хоча змішані металеві солі глюкозамін сульфату, описані у патентах США МоМо 5847101 та 5902801, підходять для лікування ревматоїдних та артритних захворювань, вони містять пропорційно високу кількість бо металів, наприклад, калію та натрію. Відомо, що ревматоїдні та артритні захворювання особливо превалюють серед осіб похилого віку, які підпадають під високий ризик інших захворювань таких як гіпертензія та кардіоваскулярні захворювання. Гіперкалемія (високий рівень кальцію) є також істотним електролітним порушенням, яке масово розвивається у осіб похилого віку. В таких випадках пацієнтам радять приймати понижені кількості натрію та калію у залежності від історії хвороби. Окрім того, особи, що страждають від ренальної (ниркової) дисфункції повинні приймати натрій у малих кількостях. Тому застосування змішаних солей глюкозамін сульфату, із пропорційно високим вмістом натрію та калію є небажаним для пацієнтів з ревматоїдними або артритними захворюваннями, які також страждають на гіпертензію, кардіоваскулярні захворювання, ниркову дисфункцію, гіперкаліймію та інші захворювання, що вимагають обмеженого прийому 7/0 Натрію та калію. Не дивлячись на доведену безпечність та ефективність глюкозамін сульфату у порівнянні з іншими конвенціональними ліками для лікування артритних захворювань, є наочною необхідність створення специфічної форми глюкозамін сульфату, який можна буде використовувати для безпечного лікуванні осіб, що мають таку історію хвороби, яка вимагає обмежувати прийом натрію та калію.Although the mixed metal salts of glucosamine sulfate described in US Patent Nos. 5,847,101 and 5,902,801 are suitable for the treatment of rheumatoid and arthritic diseases, they contain proportionately high amounts of heavy metals such as potassium and sodium. Rheumatoid and arthritic diseases are known to be particularly prevalent among the elderly, who are at high risk for other diseases such as hypertension and cardiovascular disease. Hyperkalemia (high calcium level) is also a significant electrolyte disorder that occurs massively in the elderly. In such cases, patients are advised to take reduced amounts of sodium and potassium depending on the medical history. In addition, people suffering from renal (kidney) dysfunction should take sodium in small amounts. Therefore, the use of mixed salts of glucosamine sulfate, with a proportionally high sodium and potassium content, is undesirable for patients with rheumatoid or arthritic diseases who also suffer from hypertension, cardiovascular diseases, renal dysfunction, hyperkalemia and other diseases that require a limited intake of 7/0 Sodium and potassium Despite the proven safety and efficacy of glucosamine sulfate compared to other conventional medications for the treatment of arthritic conditions, there is a clear need for a specific form of glucosamine sulfate that can be used to safely treat individuals with a medical history that requires sodium restriction and potassium
Метою даного винаходу було створення нових металевих солей глюкозамін сульфату з низьким вмістом /5 металу, при чому металом може бути натрій або калій. Використання кристалічної натрієвої або калієвої солі глюкозамін сульфату, виготовленої за даним винаходом, не тільки є дієвим лікуванням хворих на артрит, але й також є безпечним для пацієнтів, що мають історію хвороби, що вимагає обмеженого прийому натрію, або калію.The purpose of this invention was to create new metal salts of glucosamine sulfate with a low /5 metal content, and the metal can be sodium or potassium. The use of the crystalline glucosamine sulfate sodium or potassium salt prepared according to the present invention is not only an effective treatment for arthritis patients, but is also safe for patients with a medical history that requires limited sodium or potassium intake.
Дана мета досягається шляхом створення нових металічних солей глюкозамін сульфату, що містять низький вміст металів і можуть бути використані для лікування гострих та хронічних форм ревматичних та артритних го Захворювань, а також інших паталогічних станів, що походять від метаболічних порушень остеоартритних тканин. Крім того створення нових кристалічних металічних солей глюкозамін сульфату, де металом може бути натрій або калій, як ефективного та безпечного лікарського засобу для лікування артритних пацієнтів, чутливих до натрію та калію.This goal is achieved by creating new metal salts of glucosamine sulfate, which contain a low content of metals and can be used for the treatment of acute and chronic forms of rheumatic and arthritic diseases, as well as other pathological conditions originating from metabolic disorders of osteoarthritic tissues. In addition, the creation of new crystalline metal salts of glucosamine sulfate, where the metal can be sodium or potassium, as an effective and safe drug for the treatment of arthritic patients sensitive to sodium and potassium.
Також метою винаходу є створення ефективного способу одержання кристалічних металічних солей с г глюкозамін сульфату, а також фармацевтичного складу.Also, the purpose of the invention is to create an effective method of obtaining crystalline metal salts of glucosamine sulfate, as well as a pharmaceutical composition.
Дана мета досягається шляхом створення основаного на розчиненні та вільного від розчинника способів для і) одержання кристалічних металевих солей глюкозамін сульфату з низьким вмістом металів, а також створення фармацевтичного складу, що містить нові кристалічні солі глюкозамін сульфату з низьким вмістом металів.This objective is achieved by providing dissolution-based and solvent-free methods for i) obtaining low-metal crystalline glucosamine sulfate metal salts, as well as creating a pharmaceutical composition containing new low-metal crystalline glucosamine sulfate salts.
Відповідно до даного винаходу пропонуються нові кристалічні солі глюкозамін сульфату з низьким вмістом о зо металів, які представлені формулою І: «в) єс стшОнН 7 ій 2 і - оIn accordance with this invention, new crystalline salts of glucosamine sulfate with a low content of oxalic metals are offered, which are represented by the formula I:
Н б ві чN b vi h
Н - с ;» нохон о нН/н - МНБО, . 2СІ- -І щ»N - s;" nohon o nN/n - MNBO, . 2SI- -I sh»
Ф Н Мн о 50 3 о 2 де М представлений Ма або К (звідси і надалі сполука І).Ф Н Mn o 50 3 o 2 where M is represented by Ma or K (henceforth compound I).
В сполуці І, де М - Ма, кількість вмісту натрію тільки 4,22 9о порівняно із 895 натрію у змішанійIn compound I, where M is Ma, the amount of sodium content is only 4.22 9o compared to 895 sodium in the mixed
Ф) глюкозамін сульфатній натрієвій солі - продукту, описаного у рівні техніки (патенти США 5847101 та 5902801). ка Вміст калію у сполуці І, де М - К, є тільки 7,1695 порівняно із 12,995 від вмісту калію у продукті, описаного у патентах США 5847107 та 5902801. во Таким чином, сполуки формули | мають значні переваги за користю у порівнянні з наведеними в рівні техніки, зокрема при лікуванні артритних пацієнтів, які є чутливими до натрію та калію.F) glucosamine sulfate sodium salt - a product described in the prior art (US patents 5847101 and 5902801). ka The potassium content of compound I, where M is K, is only 7.1695 compared to 12.995 of the potassium content of the product described in US patents 5,847,107 and 5,902,801. have significant advantages in terms of benefit compared to those given in the prior art, particularly in the treatment of arthritic patients who are sensitive to sodium and potassium.
Також пропонується оснований на розчиненні спосіб одержання сполук формули І, котрий включає наступні етапи: і. взаємодії глюкозамін хлориду та гідросульфату металу, обраного з натрієвого гідросульфату та калієвого 65 гідросульфату у стехіохімічному відношенні в розчині; ії. преципітація одержаної металевої солі глюкозамін сульфату у присутності органічного розчинника, що змішується з водою; ії. Фільтрування реакційної маси для одержання сполуки формули І.Also proposed is a solution-based method of obtaining compounds of formula I, which includes the following steps: i. interaction of glucosamine chloride and hydrosulfate of a metal selected from sodium hydrosulfate and potassium 65 hydrosulfate in the stoichiometric ratio in solution; her precipitation of the obtained metal salt glucosamine sulfate in the presence of an organic solvent miscible with water; her Filtration of the reaction mass to obtain the compound of formula I.
У вищенаведеному способі розчинником, що використовують у реакційному етапі (і) може бути вода. КрімIn the above method, the solvent used in the reaction step (i) can be water. Except
Того, етапи преципітатації одержаної металевої солі глюкозамін сульфату може включати як додавання одержаного розчину на етапі (і) до органічного розчинника, що змішується з водою, так і додавання органічного розчинника, що змішується з водою, до одержаного на етапі (ії) розчину, після чого здійснюють розмішування одержаної у визначений період часу реакційної суміші, та фільтрують цю добре розмішану реакційну масу для одержання бажаної сполуки формули І. 70 Також пропонується на стадії що передує фільтруванню реакційної маси одержаної на етапі (ії) її охолодження до прийнятної температури і витримування при даній температурі визначений період часу із подальшим фільтруванням для одержання бажаної сполуки формули І.Moreover, the steps of precipitation of the obtained metal salt of glucosamine sulfate can include both adding the solution obtained in step (i) to an organic solvent miscible with water, and adding an organic solvent miscible with water to the solution obtained in step (iii), after which is carried out by stirring the reaction mixture obtained in a certain period of time, and filtering this well-mixed reaction mass to obtain the desired compound of formula I. 70 It is also proposed at the stage preceding the filtration of the reaction mass obtained at stage (iii) to cool it to an acceptable temperature and hold it at a given temperature for a specified period of time followed by filtration to obtain the desired compound of formula I.
Під терміном стехіохімічне відношення для даного способу розуміють співвідношення глюкозамін гідрохлориду до гідросульфату металу, як 2:1.The term stoichiometric ratio for this method means the ratio of glucosamine hydrochloride to metal hydrosulfate, such as 2:1.
Органічний розчинник, що змішується з водою, може бути обраний з етанолу, пропанолу, ізопропанолу, ацетонітрилу, тетрагідрофурану, діоксану, диметилформаміду та ін. Найоптимальнішим розчином є ізопропанол.The water-miscible organic solvent can be selected from ethanol, propanol, isopropanol, acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, etc. The most optimal solution is isopropanol.
Органічний розчинник, що змішується з водою взятий у співвідношенні від чотирьох до десяти об'ємних часток по відношенню до розчину на етапі (). Найоптимальнішим є коли розчин з етапу (ї) додають у шестикратний об'єм органічного розчинника, що змішується з водою.The organic solvent miscible with water is taken in a ratio of four to ten parts by volume in relation to the solution in step (). It is most optimal when the solution from step (i) is added to a sixfold volume of an organic solvent that is miscible with water.
Час необхідний на додавання може варіюватися від п'яти хвилин до чотирьох годин, бажано один час.The time required for addition can vary from five minutes to four hours, preferably one hour.
Додавання одержаного на етапі () розчину до органічного розчинника, що змішується з водою, або додавання органічного розчинника, що змішується з водою до одержаного на етапі (ії) розчину, відбувається за постійної температури, що межує від 17 до 352С, переважно від 20 до 2596.The addition of the solution obtained in step () to the organic solvent miscible with water, or the addition of the organic solvent miscible with water to the solution obtained in step (iii), takes place at a constant temperature ranging from 17 to 352C, preferably from 20 to 2596.
Одержану у результаті суміш, що містить преципітат розмішують протягом від 2 до 6 годин, бажано 4 години, с при постійній температурі, від 17 до 359С, бажано 20-252С. Після чого цю добре розмішану реакційну масу 5) фільтрують під вакуумом. Продукт промивається для одержання білої сульфатної солі глюкозаміну, яку надалі висушують під вакуумом при температурі 2596.The resulting mixture containing the precipitate is stirred for 2 to 6 hours, preferably 4 hours, with a constant temperature of 17 to 359C, preferably 20-252C. After that, this well-mixed reaction mass 5) is filtered under vacuum. The product is washed to obtain the white sulfate salt of glucosamine, which is further dried under vacuum at a temperature of 2596.
Також, ця добре розмішана маса може бути охолоджена до 0-202С, бажано 0-102С, оптимально 0-59С, після чого її витримують при даній температурі біля 1-24 годин, бажано 1-20 годин, оптимально 1-16 годин. Після (ав) цього реакційну масу фільтрують під вакуумом. Продукт промивають для одержання сульфатної солі о глюкозаміну у вигляді білої солі, яку висушують під вакуумом при 2526.Also, this well-mixed mass can be cooled to 0-202С, preferably 0-102С, optimally 0-59С, after which it is kept at this temperature for about 1-24 hours, preferably 1-20 hours, optimally 1-16 hours. After (a) this, the reaction mass is filtered under vacuum. The product is washed to obtain the sulfate salt of glucosamine as a white salt, which is dried under vacuum at 2526.
Відповідно до іншого об'єкту винаходу пропонується спосіб без використання розчинника для одержання (Се) сполуки формули І, який включає перетирання суміші глюкозамін гідрохлориду та гідросульфату металу у « стехіохімічному співвідношенні при температурі навколишнього середовища за визначений період часу.According to another object of the invention, a solvent-free method for obtaining (Ce) a compound of formula I is proposed, which includes grinding a mixture of glucosamine hydrochloride and metal hydrosulfate in a stoichiometric ratio at ambient temperature for a specified period of time.
Під поняттям стехіохімічне співвідношення у способі без участі розчинника розуміють співвідношення 2:1 і - глюкозамін гідрохлориду до гідросульфату металу.The concept of stoichiometric ratio in a method without the participation of a solvent is understood as a 2:1 ratio of glucosamine hydrochloride to metal hydrosulfate.
Під терміном температура навколишнього середовища у способі без участі розчинника розуміють постійну температуру у інтервалі 17-359С, переважно 20-2590. «The term ambient temperature in the method without the participation of a solvent is understood as a constant temperature in the range of 17-359C, preferably 20-2590. "
Перетирання суміші здійснюється за допомогою відповідного знаряддя, наприклад, кулькового млину, мультимлину, більного млину тощо, за допомогою ступи та товкача. Використання останніх є бажаним для в) с перетирання. "» Перетирання здійснюється протягом 0,2-2 годин, бажано 0,5-1 годин. " Сполуки формули І даного винаходу є стабільними при температурі та вологості навколишнього середовища.Grinding of the mixture is carried out with the help of a suitable tool, for example, a ball mill, a multi-mill, a pain mill, etc., with the help of a mortar and pestle. The use of the latter is desirable for c) grinding. "» Grinding is carried out for 0.2-2 hours, preferably 0.5-1 hours. "The compounds of formula I of this invention are stable at ambient temperature and humidity.
Вихід продукту становить від 75 до 85956 коли використовують розчинний спосіб та 97-99,595 коли використовують спосіб без участі розчинника. - Сполуки формули | даного винаходу підходить для використання при лікуванні як гострих, так і хронічних їх форм ревматоїдних та артритних захворювань, а саме остеоартриту та взагалі усіх паталогічних станів, що зумовлені метаболічними порушеннями остеоатрекулярних тканин.Product yields range from 75 to 85,956 when using the soluble method and 97-99,595 when using the solvent-free method. - Compounds of the formula | of this invention is suitable for use in the treatment of both acute and chronic forms of rheumatoid and arthritic diseases, namely osteoarthritis and in general all pathological conditions caused by metabolic disorders of osteoatrecular tissues.
Ме Сполуки за даним винаходом, можуть бути використані у вигляді оральних форм таких, як таблетки, капсули о 20 або як інжекційні форми. Інші форми, що містять запропоновані сполуки також охоплені даним винаходом.Me Compounds according to the present invention can be used in the form of oral forms such as tablets, capsules of 20 or as injectable forms. Other forms containing the proposed compounds are also encompassed by the present invention.
Так, пропонується фармацевтичний склад, що включає сполуку | даного винаходу. Фармацевтичний склад с може бути виготовлено за стандартними технологіями шляхом змішування сполуки | з одним або більшою кількістю фармакологічно прийнятними ексціпієнтів тал"або з допоміжними речовинами такими, як фільтри, емульгатори, лубриканти, маскуючи смак барвники або буферні речовини, а також речовини, що перетворюють го суміш у підходящі фармацевтичні форми такі, як таблетки, покриті таблетки, капсули або суспензія чи розчин,So, a pharmaceutical composition is proposed, including the compound | of this invention. Pharmaceutical composition c can be made according to standard technologies by mixing compound | with one or more pharmacologically acceptable excipients or with auxiliary substances such as filters, emulsifiers, lubricants, taste masking dyes or buffer substances, as well as substances that transform the mixture into suitable pharmaceutical forms such as tablets, coated tablets, capsules or suspension or solution,
Ге) що підходить для парентерального застосування.Ge) suitable for parenteral use.
Сфера та об'єкти даного винаходу можуть бути ілюстровані шляхом наступних прикладів, які не повинні о вважатися за такі, що будь-яким чином обмежують винахід.The scope and objects of the present invention may be illustrated by the following examples, which should not be construed as limiting the invention in any way.
Приклад 1. Одержання натрієвої солі глюкозамін сульфату (з низьким вмістом натрію). бо Глюкозамін гідрохлорид (6,45г, 0,0Змоль) та гідросульфат натрію (1,8г, О0,015моль) насипають у колбу та розчиняють у воді (25мл). Одержаний розчин по краплям додають до активно збовтаного ізопропанолу (150мл) при постійній температурі за період 1 час. Після чого вміст колби 4 години розмішують та витримують при температурі 0-59 16 годин. Преципітат фільтрують під вакуумом (150мм ртутного стовпчика). Продукт двократно промивають ізопропанолом (кожного разу по 25мл). Глюкозамін сульфатна сіль на виході має білий бо колір, та підлягає сушці при 252С під вакуумом (2мм ртутного стовпчика).Example 1. Preparation of the sodium salt of glucosamine sulfate (with low sodium content). Glucosamine hydrochloride (6.45 g, 0.0 mol) and sodium hydrogen sulfate (1.8 g, 0.015 mol) are poured into a flask and dissolved in water (25 ml). The resulting solution is added dropwise to actively stirred isopropanol (150 ml) at a constant temperature over a period of 1 hour. After that, the contents of the flask are stirred for 4 hours and kept at a temperature of 0-59 for 16 hours. The precipitate is filtered under vacuum (150 mm Hg). The product is washed twice with isopropanol (25 ml each time). Glucosamine sulfate salt at the output has a white color and is subject to drying at 252C under vacuum (2 mm Hg column).
Вихід: 6,6бгOutput: 6.6 bg
Точка плавлення: 3002Melting point: 3002
ІФдо-7е: 592 (р 2, вода) вміст натрію: 4,2290IFdo-7e: 592 (p 2, water) sodium content: 4.2290
Приклад 2. Одержання калієвої солі глюкозамін сульфату (з низьким вмістом калію)Example 2. Preparation of the potassium salt of glucosamine sulfate (with low potassium content)
Глюкозамін гідрохлорид (6,45г, 0,0Змоль) та гідросульфат калію (2,040г, 0,015моль) насипають у колбу та розчиняють у воді (25мл). Одержаний розчин по краплям додають до активно збовтаного ізопропанолу (150мл) при постійній температурі за період 1 час. Після чого вміст колби розмішують 4 години та витримують при 70 температурі 0-59 16 годин. Преципітат фільтрують під вакуумом (150мм ртутного стовпчика). Продукт двократно промивають ізопропанолом (кожного разу по 25мл). Глюкозамін сульфатна сіль на виході має білий колір, та підлягає сушці при 252С під вакуумом (2мм ртутного стовпчика).Glucosamine hydrochloride (6.45 g, 0.0 mol) and potassium hydrosulfate (2.040 g, 0.015 mol) are poured into a flask and dissolved in water (25 ml). The resulting solution is added dropwise to actively stirred isopropanol (150 ml) at a constant temperature over a period of 1 hour. After that, the contents of the flask are stirred for 4 hours and kept at a temperature of 70 0-59 for 16 hours. The precipitate is filtered under vacuum (150 mm Hg). The product is washed twice with isopropanol (25 ml each time). Glucosamine sulfate salt at the output has a white color and is subject to drying at 252C under vacuum (2 mm Hg column).
Вихід: 6,94гYield: 6.94 g
Точка плавлення: 3009С 19 (Торо: 158,52 (р 2, вода) вміст калію: 7,1690Melting point: 3009C 19 (Toro: 158.52 (p 2, water) potassium content: 7.1690
Приклад 3. Одержання натрієвої солі глюкозамін сульфату (з низьким вмістом натрію)Example 3. Preparation of the sodium salt of glucosamine sulfate (with low sodium content)
Глюкозамін гідрохлорид (6,45г, 0,0Змоль) та гідросульфат натрію (1,8г, О0,015моль) насипають у колбу та розчиняють у воді (25мл). Одержаний розчин активно розбовтують і до нього по краплям додають ізопропанол (150мл) при постійній температурі (2522) за період 1 час. Після чого вміст колби розмішують 4 години та витримують при температурі 0-59 16 годин. Преципітат фільтрують під вакуумом (150мм ртутного стовпчика).Glucosamine hydrochloride (6.45 g, 0.0 mol) and sodium hydrogen sulfate (1.8 g, 0.015 mol) are poured into a flask and dissolved in water (25 ml). The resulting solution is actively shaken and isopropanol (150 ml) is added dropwise to it at a constant temperature (2522) over a period of 1 hour. After that, the contents of the flask are stirred for 4 hours and kept at a temperature of 0-59 for 16 hours. The precipitate is filtered under vacuum (150 mm Hg).
Продукт двократно промивають ізопропанолом (кожного разу по 25мл). Глюкозамін сульфатна сіль на виході має білий колір, та підлягає сушці при 252С під вакуумом (2мм ртутного стовпчика). счThe product is washed twice with isopropanol (25 ml each time). Glucosamine sulfate salt at the output has a white color and is subject to drying at 252C under vacuum (2 mm Hg column). high school
Вихід: 6,346гOutput: 6.346 g
Точка плавлення: 3009С (8) (єЗо-бе: тбОе (р 2, вода)Melting point: 3009C (8) (eZo-be: tbOe (p 2, water)
Приклад 4. Одержання натрієвої солі глюкозамін сульфату (з низьким вмістом натрію)Example 4. Preparation of the sodium salt of glucosamine sulfate (with low sodium content)
Глюкозамін гідрохлорид (6,45г, 0,0Змоль) та гідросульфат натрію (1,8г, 0,015моль) насипають у колбу та «23 розчиняють у воді (25мл). Одержаний розчин по краплям додають до активно збовтаного ізопропанолу (150мл) при постійній температурі за період 1 час. Після чого вміст колби розмішують 4 години. Преципітат фільтрують о під вакуумом (150мм ртутного стовпчика). Продукт двократно промивають ізопропанолом (кожного разу по «о 25мл). Глюкозамін сульфатна сіль на виході має білий колір, та підлягає сушці при 2593 під вакуумом (2мм ртутного стовпчика). чGlucosamine hydrochloride (6.45 g, 0.0 mol) and sodium hydrogen sulfate (1.8 g, 0.015 mol) are poured into a flask and dissolved in water (25 ml). The resulting solution is added dropwise to actively stirred isopropanol (150 ml) at a constant temperature over a period of 1 hour. After that, the contents of the flask are stirred for 4 hours. The precipitate is filtered under vacuum (150 mm Hg column). The product is washed twice with isopropanol (about 25 ml each time). Glucosamine sulfate salt at the output has a white color, and is subject to drying at 2593 under vacuum (2 mm Hg column). h
Вихід: 6,35г -Yield: 6.35g -
Точка плавлення: 3009СMelting point: 3009С
ІсЧо-бе: 1-60,62 (р 2, вода)IsCho-be: 1-60.62 (r 2, water)
Приклад 5. Одержання натрієвої солі глюкозамін сульфату (з низьким вмістом натрію) «Example 5. Preparation of the sodium salt of glucosamine sulfate (with low sodium content) "
Глюкозамін гідрохлорид (6,45г, 0,0Змоль) та гідросульфат натрію (1,8г, О0,015моль) насипають у колбу та розчиняють у воді (25мл). Одержаний розчин по краплям додають до активно збовтаного ізопропанолу (150мл) но) с при постійній температурі на період 1 час. Після чого вміст колби розмішують 4 години та витримують при з» температурі 0-59С0 2 години. Преципітат фільтрують під вакуумом (150мм ртутного стовпчика). Продукт двократно промивають ізопропанолом (кожного разу 25мл). Глюкозамін сульфатна сіль на виході має білий колір, та підлягає сушці при 252С під вакуумом (2мм ртутного стовпчика). 35 Вихід: 6,86бг їв. Точка плавлення: 3002 ве Іо 2бе: 60,42 (р 2, вода) б Приклад 6. Одержання натрієвої солі глюкозамін сульфату (з низьким вмістом натрію).Glucosamine hydrochloride (6.45 g, 0.0 mol) and sodium hydrogen sulfate (1.8 g, 0.015 mol) are poured into a flask and dissolved in water (25 ml). The resulting solution is added dropwise to actively stirred isopropanol (150 ml) at a constant temperature for a period of 1 hour. After that, the contents of the flask are stirred for 4 hours and kept at a temperature of 0-59С0 for 2 hours. The precipitate is filtered under vacuum (150 mm Hg). The product is washed twice with isopropanol (each time 25 ml). Glucosamine sulfate salt at the output has a white color and is subject to drying at 252C under vacuum (2 mm Hg column). 35 Output: 6.86 BGN. Melting point: 3002 ve Io 2be: 60.42 (p 2, water) b Example 6. Preparation of the sodium salt of glucosamine sulfate (with low sodium content).
Глюкозамін гідрохлорид (6,45г, 0,0Змоль) та гідросульфат натрію (1,8г, О0,015моль) насипають у колбу та о розчиняють у воді (25мл). Одержаний розчин по краплям додають до активно збовтаного ізопропанолу (150мл) о при постійній температурі за період 1 час. Після чого вміст колби розмішують 4 години та витримують при температурі 0-59С0 4 години. Преципітат фільтрують під вакуумом (150мм ртутного стовпчика). Продукт двократно промивають ізопропанолом (кожного разу по 25мл). Глюкозамін сульфатна сіль на виході має білийGlucosamine hydrochloride (6.45 g, 0.0 mol) and sodium hydrogen sulfate (1.8 g, 0.015 mol) are poured into a flask and dissolved in water (25 ml). The resulting solution is added dropwise to actively stirred isopropanol (150 ml) at a constant temperature over a period of 1 hour. After that, the contents of the flask are stirred for 4 hours and kept at a temperature of 0-59С0 for 4 hours. The precipitate is filtered under vacuum (150 mm Hg). The product is washed twice with isopropanol (25 ml each time). Glucosamine sulfate salt is white at the output
Колір, та підлягає сушці при 252С під вакуумом (2мм ртутного стовпчика).Color, and subject to drying at 252C under vacuum (2 mm Hg).
Вихід: 6,9г о Точка плавлення: 3002 ко Іодо2б»: 159,52 (р 2, вода)Yield: 6.9 g o Melting point: 3002 ko Iodo2b: 159.52 (p 2, water)
Приклад 7. Одержання натрієвої солі глюкозамін сульфату (з низьким вмістом натрію) 60 Глюкозамін гідрохлорид (6,45г, 0,0Змоль) та гідросульфат натрію (1,8г, О0,015моль) насипають у колбу та розчиняють у воді (25мл). Одержаний розчин по краплям додають до активно збовтаного ізопропанолу (150мл) при постійній температурі за період 1 час. Після чого вміст колби розмішують 4 години та витримують при температурі 0-59 16 годин. Преципітат фільтрують під вакуумом (150мм ртутного стовпчика). Продукт двократно промивають ізопропанолом (кожного разу по 25мл). Глюкозамін сульфатна сіль на виході має білий бо колір, та підлягає сушці при 252С під вакуумом (2мм ртутного стовпчика).Example 7. Preparation of the sodium salt of glucosamine sulfate (with low sodium content) 60 Glucosamine hydrochloride (6.45 g, 0.0 mol) and sodium hydrosulfate (1.8 g, О0.015 mol) are poured into a flask and dissolved in water (25 ml). The resulting solution is added dropwise to actively stirred isopropanol (150 ml) at a constant temperature over a period of 1 hour. After that, the contents of the flask are stirred for 4 hours and kept at a temperature of 0-59 for 16 hours. The precipitate is filtered under vacuum (150 mm Hg). The product is washed twice with isopropanol (25 ml each time). Glucosamine sulfate salt at the output has a white color and is subject to drying at 252C under vacuum (2 mm Hg column).
Вихід: 6,68гOutput: 6.68 g
Точка плавлення: 3002Melting point: 3002
Ісдо- бе: -60,62 (р 2, вода)Isdobe: -60.62 (r 2, water)
Приклад 8.Example 8.
Глюкозамін гідрохлорид (12,97, О,Обмоль) додають до гідросульфату натрію (3,6бг, 0, О0Змоль) суміш перетирають з використанням ступи та більного млина для одержання глюкозамін сульфатної солі.Glucosamine hydrochloride (12.97, 0.Obmol) is added to sodium hydrogen sulfate (3.6bg, 0.O0Zmol), the mixture is ground using a mortar and pestle to obtain glucosamine sulfate salt.
Вихід: 16,6гOutput: 16.6 g
Точка плавлення: 3002Melting point: 3002
ПЦоЦо-бе: ї512 (р 2, вода)PCoTso-be: i512 (r 2, water)
Дослідження вмісту металу у змішаній металевій солі глюкозамін сульфату:Study of the metal content in the mixed metal salt of glucosamine sulfate:
Вміст натрію у змішаній натрієвій солі глюкозамін сульфату та вміст калію вміст у змішаній калієвій солі глюкозамін сульфату, відповідно, досліджують за допомогою індукційного способу плазменого куплювання. Вміст натрію вимірюється при 589,592нм, а вміст калію при 766,491нм.The sodium content in the mixed sodium salt of glucosamine sulfate and the potassium content in the mixed potassium salt of glucosamine sulfate, respectively, are investigated using the induction method of plasma acquisition. Sodium content is measured at 589.592 nm, and potassium content at 766.491 nm.
Інструмент: спектрометр для індукційного плазменого куплювання. Модель: ЗХРЕСТКОРІ АМЕ МОВШІ А ТУРЕInstrument: spectrometer for induction plasma coupling. Model: ZHRESKTORI AME MOVSHI A TURE
ЕМ А 81А.EM A 81A.
Claims (20)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN1088MU2000 | 2000-12-01 | ||
| PCT/IN2001/000211 WO2002043653A2 (en) | 2000-12-01 | 2001-12-03 | Crystalline glucosamine sulphate metal salts |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA74600C2 true UA74600C2 (en) | 2006-01-16 |
Family
ID=37454374
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2003054898A UA74600C2 (en) | 2000-12-01 | 2001-03-12 | Crystalline glucosamine sulphate metal salts and process for their preparation (variants) |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| UA (1) | UA74600C2 (en) |
-
2001
- 2001-03-12 UA UA2003054898A patent/UA74600C2/en unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2223615T3 (en) | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF ATORVASTATIN AMORFA. | |
| ES2605579T3 (en) | Rosuvastatin Zinc Salt | |
| ES2309540T3 (en) | 3-FLUOROPIPERIDINS AS ANTAGONISTS OF NMDA / NR2B. | |
| US6812223B2 (en) | Crystalline glucosamine sulfate metal salts and processes for preparing the same | |
| AU2002217416A1 (en) | Crystalline glucosamine sulphate metal salts | |
| JP2023509242A (en) | Co-crystals of novel empagliflozin | |
| UA74600C2 (en) | Crystalline glucosamine sulphate metal salts and process for their preparation (variants) | |
| JP4177471B2 (en) | Method for producing mixed glucosamine salt | |
| WO2002090363A1 (en) | ANHYDROUS CRYSTAL OF ss-LACTAM COMPOUND AND METHOD FOR PREPARATION THEREOF | |
| ES2262809T3 (en) | USEFUL PYRIMIDINE DERIVATIVES AS SELECTIVE COX-2 INHIBITORS. | |
| CS209855B2 (en) | Method of making the new aminoacids derivatives | |
| CN1064681C (en) | Heterocyclic compounds | |
| JPH0912573A (en) | 1-(5-isoquinolinesulfonyl)homopiperazine hydrochloride trihyrate | |
| ZA200304185B (en) | Crystalline glucosamine sulphate metal salts | |
| LT5148B (en) | Crystalline glucosamine sulphate metal salts and process for preparing the same | |
| CN104193726B (en) | A kind of synthetic method of SYR-322 | |
| US3862061A (en) | Imidazole derivatives | |
| US20240182422A1 (en) | Preparation method of quinoline derivative compounds | |
| US20210403471A1 (en) | Folate salts | |
| DE281912C (en) | ||
| CN101985432A (en) | 3-Fmoc amino-3-(3-nitro-4-fluophenyl) propionic acid and preparation method thereof | |
| EP0368758A2 (en) | Zinc cysteate, its preparation and its pharmaceutical and cosmetic uses | |
| ITMI930749A1 (en) | DERIVED FROM IODESOXICOLIC ACID | |
| JPH1045592A (en) | Therapeutic agent for diabetic complication | |
| IT8922055A1 (en) | ESTERS OF CEFAMANDOL NAFATO, PROCEDURE FOR THEIR PREPARATION AND RELATED PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS. |