DE3532081A1 - Mischsalze von glucosaminsulfat und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Mischsalze von glucosaminsulfat und verfahren zu ihrer herstellung

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    • C07H5/04—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to nitrogen
    • C07H5/06—Aminosugars

Description

Die Erfindung betrifft Mischsalze von Glucosaminsulfat mit Alkali- oder Erdalkalimetallhalogeniden, z. B. Kaliumchlorid, und ein Verfahren zu deren Herstellung.
Glucosaminsulfat ist eine bekannte Substanz, die z. B. zur Behandlung von rheumatischem Fieber, Arthrose- und Arthritis- Schmerzen und osteo-artikulären Beschwerden verwendet wird.
Die Synthese von Glucosaminsulfat ist beschrieben worden von Breuer im Jahre 1898 (Chem. Ber. 31, 2197) sowie technisch in den GB-A 10 56 331, US-A 36 83 076 und CH-A 5 25 861.
Die Verwendung von Glucosaminsulfat zur Herstellung von pharmazeutischen Formulierungen ist aufgrund seiner Instabilität schwierig, da es leicht oxidiert und stark hygroskopisch ist. Orale Formen enthalten daher oft Antioxidantien, z. B. Natriumhyposulfit, um eine Oxidation der Aminogruppe zu verhindern. Gemäß der GB-A 21 01 585 kann die hygroskopische Natur von Glucosaminsulfat beträchtlich dadurch verringert werden, daß man ein Mischsalz mit Natriumchlorid bildet.
Es wurde nun gefunden, daß Glucosaminsulfat kristalline Mischsalze auch mit Kaliumchlorid, Magnesiumchlorid, Natriumbromid und Kaliumbromid bildet. Iodide und alle Lithiumhalogenide sind in mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln zu löslich und Calciumhalogenide sind zu reaktiv, um unter den vorliegenden Reaktionsbedingungen homogene kristalline Mischsalze mit Glucosaminsulfat zu bilden. Insbesondere das Mischsalz von Glucosaminsulfat und Kaliumchlorid ist bei Raumtemperatur und -feuchtigkeit äußerst stabil.
Die erfindungsgemäßen Mischsalze entsprechen der Formel (I) oder (II): worin X Cl oder Br bedeutet.
Glucosaminsulfat ist bereits als Sulfat oder als Mischsalz von Sulfat und Natriumchlorid angewandt worden. Glucosaminsulfat hat jedoch mehrere unvorteilhafte Eigenschaften, z. B. hinsichtlich seiner stark hygroskopischen Natur und der leichten Oxidierbarkeit seiner Aminogruppe. Das Mischsalz von Glucosaminsulfat mit Natriumchlorid ist zwar stabil, hat jedoch den Nachteil der Verwendung von Natriumchlorid.
Die normale tägliche Nahrung eines Erwachsenen enthält genug Natriumchlorid (1 bis 5 g pro Tag), um deosmotischen Druck des Blutes und der Gewebe aufrechtzuhalten, und meist wird mit der normalen Ernährung eine weit größere tägliche Menge aufgenommen, was für hypertonische Patienten sehr ungünstig ist. Die extrazelluläre Flüssigkeitsmenge nimmt zu und um dies zu vermeiden, wird empfohlen, einen Teil des Natriumchlorids in der normalen täglichen Nahrung durch andere Salze zu ersetzen, z. B. Kaliumchlorid im Tafelsalz. Die Dosierungsbereiche für die Glucosaminsulfat- Behandlung sind breit und bei seiner therapeutischen Anwendung ist es möglich, eine Tagesmenge von 0,4 g Natriumchlorid zu erreichen, d. h. 8 bis 40% der Menge aus der normalen täglichen Nahrung.
Ein bekannter Nachteil des Mischsalzes von Glucosaminsulfat und Natriumchlorid ist die Ansammlung von Natrium und Wasser in den Geweben, die für Patienten mit cardiovasculären Krankheiten ungünstig ist.
Während der Glucosamin-Behandlung von rheumatischen Störungen werden oft auch Corticosteroide angewandt und es ist bekannt, daß während der Corticosteroid-Behandlung ein Kaliummangel auftreten kann. Dieser wird mit Kaliumchlorid- Tabletten behoben.
Es wurde nun gefunden, daß Mischsalze von Glucosaminsulfat mit Alkali- oder Erdalkalimetallhalogeniden viel leichter als in früheren Patentschriften (GB-A 21 01 585) beschrieben, hergestellt werden können. Im erfindungsgemäßen Verfahren wird die Glucosamin-Base in Glucosaminsulfat überführt und dieses Zwischenprodukt wird ohne Isolierung in das Mischsalz von Glucosaminsulfat und Alkali- oder Erdalkalimetallhalogenid überführt.
Die Mischsalze werden dadurch hergestellt, daß man die Glucosamin-Base in Wasser löst, eine stöchiometrische Menge konzentrierte Schwefelsäure zugibt, um Glucosaminsulfat zu bilden, und in der erhaltenen Lösung die stöchiometrische Menge Alkali- oder Erdalkalimetallhalogenid löst. Die Ausfällung erfolgt dadurch, daß man ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel zugibt, z. B. Isopropanol. Nach Zugabe des flüssigen Fällungsmittels wird die Mischung etwa 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, um die Fällung zu vervollständigen, dann auf 0°C abgekühlt und filtriert.
Das freie Glucosamin kann entsprechend Westphal und Holzmann (Chem. Ber. 75, 1274) durch Behandeln von Glucosaminhydrochlorid mit einer Ethanollösung einer tertiären Base, wie Triethylamin, hergestellt werden.
Beispiel 1 Mischsalz von Glucosaminsulfat und Kaliumchlorid
12,7 g (0,071 mol) Glucosamin werden in 40 ml Wasser gelöst, auf 0°C gekühlt, und die Mischung wird durch langsame Zugabe von 3,5 g 98% H2SO4 auf einen pH von 4 bis 5 eingestellt. Hierauf erhöht man die Temperatur auf 20°C und gibt 5,3 g (0,071 mol) Kaliumchlorid zu. Nachdem sich das Salz gelöst hat, wird die Ausfällung mit 240 ml Isopropanol durchgeführt, das man innerhalb 3 Stunden zugibt. Um die Ausfällung zu vervollständigen, wird das Gemisch 14 Stunden bei 20°C gerührt, worauf man die Temperatur auf 0°C senkt und den Niederschlag abfiltriert und unter vermindertem Druck bei 50°C trocknet. Die Ausbeute beträgt 19,7 g (91,5% der Theorie) 2(C6H14NO5)⁺.2K⁺.SO4 =.2Cl, F. 210°C (Zers.).
Beispiel 2 Mischsalz von Glucosaminsulfat und Magnesiumchlorid
Es wird das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren unter Verwendung von 7,2 g (0,035 mol) MgCl2.6H2O anstelle von KCl angewandt. Die Ausbeute beträgt 17,9 g (92,9%) 2(C6H14NO5)⁺.Mg2+.SO4 =.2Cl-, F. 210°C (Zers.).
Beispiel 3 Mischsalz von Glucosaminsulfat und Natriumbromid
Es wird das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren unter Verwendung von 7,3 g (0,071 mol) NaBr anstelle von KCl angewandt. Die Ausbeute beträgt 19,5 g (82,7%) 2(C6H14NO5)⁺.2Na⁺.SO4 =.2Br-, F. 200°C (Zers.).
Beispiel 4 Mischsalz von Glucosaminsulfat und Kaliumbromid
Es wird das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren unter Verwendung von 8,4 g (0,071 mol) KBr anstelle von KCl angewandt. Die Ausbeute beträgt 20,7 g (84,9%) 2(C6H14NO5)⁺.2K⁺.SO4 =.2Br-, F. 200°C (Zers.).
Beispiel 5
Es wird das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren unter Verwendung von Ethanol anstelle von Isopropanol angewandt. Die Ausbeute beträgt 18,8 g (87,5%) 2(C6H14NO5)⁺.2K⁺.SO4 =.2Cl-.
Beispiel 6
Es wird das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren unter Verwendung von Aceton anstelle von Isopropanol angewandt. Die Ausbeute beträgt 20,3 g (94,5%) 2(C6H14NO5)⁺.2K⁺.SO4.2Cl-.
Stabilitätstest
Zur Bestimmung der Stabilität des Mischsalzes von Glucosaminsulfat und Kaliumchlorid wird eine Probe 30 Tage bei 20°C und 75% relativer Feuchte gelagert. Die Ergebnisse sind in Tabelle (I) genannt.
TABELLE I
Stabilität des Mischsalzes von Glucosaminsulfat und Kaliumchlorid bei 20°C und 75% r.F.
Die Ergebnisse zeigen, daß während der 30-tägigen Lagerung des Mischsalzes von Glucosaminsulfat und Kaliumchlorid keine nennenswerte Zersetzung nachweisbar ist. Andererseits zersetzt sich reines Glucosaminsulfat vollständig innerhalb weniger Tage bei 20°C und 75% r.F.

Claims (6)

1) Mischsalze von Glucosaminsulfat und Kaliumchlorid, Magnesiumchlorid, Natriumbromid oder Kaliumbromid.
2) Mischsalz von Glucosaminsulfat und Kaliumchlorid.
3) Verfahren zur Herstellung eines Mischsalzes von Glucosaminsulfat und Kaliumchlorid, Magnesiumchlorid, Natriumbromid oder Kaliumbromid, dadurch gekennzeichnet, daß man zunächst aus Glucosamin und Schwefelsäure Glucosaminsulfat herstellt, dann durch Zugabe einer etwa stöchiometrischen Menge des entsprechenden Alkali- oder Erdalkalimetallhalogenids das Mischsalz bildet und dieses durch Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels ausfällt.
4) Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Bildung des Mischsalzes bei einer Temperatur von 0 bis 40°C durchführt.
5) Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß man das Mischsalz durch Zugabe von Isopropanol und Abkühlen der Mischung auf 0°C ausfällt und das ausgefällte Produkt abfiltriert.
6) Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Fällungslösungsmittel Ethanol, Aceton oder Acetonitril ist.
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