BG107845A - Кри''ални м...'ални 'оли на глюкозамин '"л"а' и м...'оди за пол"-аван...'о им - Google Patents

Кри''ални м...'ални 'оли на глюкозамин '"л"а' и м...'оди за пол"-аван...'о им Download PDF

Info

Publication number
BG107845A
BG107845A BG107845A BG10784503A BG107845A BG 107845 A BG107845 A BG 107845A BG 107845 A BG107845 A BG 107845A BG 10784503 A BG10784503 A BG 10784503A BG 107845 A BG107845 A BG 107845A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
glucosamine
formula
sulfate
water
hours
Prior art date
Application number
BG107845A
Other languages
English (en)
Inventor
Triptikumar Mukhopadhyay
Ravi G. Bhat
E. S. Sreekumar
Original Assignee
Nicholas Piramal India Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nicholas Piramal India Limited filed Critical Nicholas Piramal India Limited
Publication of BG107845A publication Critical patent/BG107845A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
    • C07H5/04—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to nitrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
    • C07H5/04—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to nitrogen
    • C07H5/06—Aminosugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Област на изобретението
Настоящето изобретение се отнася до нови кристални метални соли на глюкозамина за приложение при лечението на остри и хронични форми на ревматични и артритни заболявания и на всички патологични състояния, дължащи се на метаболитни нарушения на остео- артикуларните тъкани. По- специално, настоящето изобретение се отнася до нови метални соли на глюкозамин сулфата, с ниско съдържание на метал, където металът може да бъде както натрий, така и калий. Настоящето изобретение се отнася също до основан на разтвор и свободен на разтворител метод за получаване на нови метални соли на глюкозамин сулфата, притежаващ ниско съдържание на метал и до фармацевтични състави, включващи новите метални соли на глюкозамин сулфата с ниско съдържание на метал.
Ниво на изобретението
Както острите, така и хроничните форми на ревматични и артритни заболявания се асоциират с болка в ставите и възпаление и поради това причиняват силен стрес на пациентите, страдащи от такова заболяване. Остеоартрита, дегенеративно свързано заболяване, е най- общата форма на артрит. Това заболяване е найшироко разпространено при възрастните хора. Стандартното лечение на остеоартрит включва най- вече използване на аспирин, кортикостероиди, не- стероидни противовъзпалителни лекарствени средства (NSAID’s) като напр. ибупрофен, напроксен и найпоследните СОХ-2 инхибитори като напр. рофекоксиб, целекоксиб. Но всички тези лекарства са свързани с един или повече странични ефекти, които може да бъдат също дълготрайни в някои случаи. Едно „ идеално лечение на остеоартрит трябва да бъде ефективен контрол на болката, както и забавяне или обратимост на дегенерацията на * ставите и също причиняват като страничен ефект треска. В ранните 1970’s е открито, че срещано в природата вещество, наречено глюкозамин може да намали прогресирането на остеоартрита и също да облегчи болката, свързана с това заболяване [(Kurtz J. F. et al., Z. © Allgemainment 46(21): 1090- 1095 (1970); Vine! P. et al., Therapeutique, 47(10): 839- 843 (1971)].
Глюкозамина (един амино захарид) подпомага укрепването на ставната структура, като по този начин подобрява мобилността. Докладвани са четири основни източника, означени глюкозамин хидрохлорид, глюкозамин хидройодид, глюкозамин сулфат и Nацетил глюкозамин. От тях, глюкозамин сулфата е найпредпочитаната форма на глюкозамин и е широко използван за лечение на остеоартрит и други остри и хронични форми на ревматични и артритни заболявания. Ползите от използването на © глюкозамин сулфата при лечение на остеоартрита и други артритни заболявания, както и безопасността и ефективността на това лекарство са доказани [Dormant A. et. al., Clin. Then 3(4): 260- 272 (1980); Vaz. A. L.: Curr. Med. Fes. Opin., 8(3): 142- 149 (1982); Tapadinhas M. J. :Pharmaceutica 3: 157- 168 (1982); Reichelt A. et. Al., Arzneim Forschung 44: 75- 80 (1994)].
Макар и високо ефективен, глюкозамин сулфата е нестабилен в неговата свободна форма, което се дължи на неговата високо
хигроскопична природа и освен това амино групата бързо се оксидира. Следователно, оралните форми като капсули, таблетки с това лекарство съдържат анти- оксиданти. Обаче, това не разрешава проблемана неговата хигроскопична природа. За да се преодолее този проблем, глюкозамин сулфата обикновено се комбинира с
* метални соли, за предпочитане натриеви или калиеви соли. Смесени соли на глюкозамин хидрохлорид със сулфати на алкални или
* алкалоземни метали като натриеви или калиеви сулфати са добре известни в литературата. Обикновено метални соли на глюкозамин сулфат се изготвят, изхождайки както от глюкозамин хидрохлорид,
така и от свободна база на глюкозамина. Получаването на глюкозамин сулфат е описано в Английски патент No. 1056331, Американски патент No. 3683076 и Швейцарски патент No. 52586. Получаване на смесена сол от глюкозамин сулфат и натриев хлорид е описано в американски патент № 4642340, където по- рано изготвен глюкозамин сулфат се обработва с разтвор на натриев хлорид, последвано от добавяне на течен преципитат на смесената сол. Този метод включва директно използване на глюкозамин сулфат, който следва да бъде поддържан при строго определени условия в среда с относителна влажност не по- висока от 30% и температура не по- висока от 15°, така че в този случай следва да се действа внимателно. ЕР 214642 описва метод за получаване на смесена сол на глюкозамин сулфат и калиев хлорид, изхождайки от свободна глюкозаминова база, където разтвора на свободната глюкозаминова база във вода се обработва с концентрирана сярна киселина и към полученият разтвор се добавя калиев хлорид. Металната сол се отпреципитира от разтвора чрез добавяне на течен преципитат. Това е продължителен процес, доколкото това най- напред включва
освобождаване на свободната глюкозаминова база от глюкозамин хидрохлорид, последвано от последващи реакционни етапи. Освен това този метод води до нисък добив.
US патент № 5847107 описва метод за получаване на кристална форма на смесени соли на глюкозамин сулфат, където глюкозамин хидрохлорида се обработва с метален сулфат, напр. натриев сулфат във воден разтвор и стабилната кристална форма на глюкозамин сулфата се преципитира от разтвора чрез добавяне на течен преципитант.
US патенти номера 5843923 и 5902801 следват същия метод за получаване на глюкозамин сулфатни метални соли, обаче, в тези случаи метода избягва добавянето на течно преципитиращо средство, но включва изсушаване чрез замразяване на разтвора, получен от взаимодействието на глюкозамин хидрохлорида и металния сулфат.
Но макар смесените метални соли на глюкозамин сулфат, продуктите описани в US патенти № 5847107 и 5902801, да са подходящи за лечение на ревматоидни и артритни заболявания, те притежават пропорционално високо метално съдържимо на напр. натрий или калий. Ревматоидните и артритни заболявания са особено превалиращи при възрастни хора, които са също при по- висок риск за други заболявания като хипертензия и кардиоваскуларни заболявания. Хиперкалемията (високо ниво на калий) е също сериозно електролитно нарушение, което масово се развива при възрастните хора. В такива случаи пациентите са съветвани да приемат понижени количества на натрий или калий в зависимост от историята на заболяването. Освен това, хората, страдащи от ренална (бъбречна) дисфункция следва да приемат малко натрий. Ето защо, прилагането на смесени соли на глюкозамин сулфат, притежаващи пропорционално високо натриево или калиево съдържимо не е препоръчително за пациенти с ревматоидно или артритно заболяване, които страдат също от хипертензия, кардиоваскуларни заболявания, бъбречна дисфункция, хиперлевкемия и други заболявания, които изискват ограничен прием на натрий или калий. Имайки предвид доказаната безопасност и ефективност на глюкозамин сулфата спрямо други конвенционални лекарства за артритни заболявания, налице е необходимост от създаване на специфична форма на глюкозамин сулфат, който може също да бъде безопасно прилаган на чувствителни на натрий или калий пациенти.
Изобретателите понастоящем са открили нови метални соли на глюкозамин сулфата с ниско съдържание на метала, при което метала може да бъде както натрий, така и калий. Използването на кристали натриева или калиева сол на глюкозамин сулфата от настоящето изобретение, е не само едно ефикасно лечение за всички болни от артрит, но също и безопасно лекарство за онези пациенти, които имат история на заболявания, които изискват ограничен прием на натрий или калий.
Обекти на изобретението
Първият обект на изобретението цели осигуряване на нови метални соли на глюкозамин сулфата, притежаващи ниско метално съдържимо, приложими за лечение на остри и хронични форми на ревматични и артритни заболявания и на всички патологични състояния, произтичащи от метаболитни нарушения на остеоартритните тъкани.
Друг обект на настоящето изобретение е осигуряване на нови кристални метални соли на глюкозамин сулфата, където метала може да бъде или натрий или калий, като ефикасно и безопасно лекарство за чувствителни на натрий или калий артритни пациенти.
Още един обект на изобретението е осигуряване на основан на разтвор и свободен на разтворителя метод за получаване на кристални метални соли на глюкозамин сулфата с ниско метално съдържимо.
Друг обект на изобретението е осигуряване на фармацевтичен състав, съдържащ новите кристални соли на глюкозамин сулфата с ниско метално съдържимо.
Общо за изобретението
Така, в съгласие с настоящето изобретение се предлагат нови крестални метални соли на глюкозамин сулфата с ниско метално съдържимо, които са представени на следната Формула I:
СН2ОН
\он
Η NH3
Формула I където М представлява Na или К (оттук нататък отнасяно като съединение I).
В съединение I (M=Na), количеството на натриевото съдържимо е само 4.22% спрямо 8% натрий, което се намира в смесената глюкозамин сулфатна натриева сол- продукта, описан в нивото на техниката (US патенти номера 5847107 и 5902801). Калиевото съдържимо в съединение I (М=К) е само 7.16% срещу 12.9% от съдържанието на калий в продукта, описан в US патентни номера 5847107 и 5902801.
Така, съединенията от Формула I от настоящето изобретение са със значителни предимства спрямо тези, докладвани в нивото на техниката по отношение на тяхната полезност, по- специално при лечение на артритни пациенти, които са натриево и калиево чувствителни.
Съгласно друг аспект от настоящето изобретение, се предлага основан на разтвор метод за получаване на съединения от формула I, който включва етапите на:
i. взаимодействие на глюкозамин хидрохлорид и метален хидроген сулфат, избран от натриев хидроген сулфат и калиев хидроген сулфат в стехиометрично съотношение в разтвор;
ii. преципитиране на получената метална сол на глюкозамин солфата в присъствието на водно смесваем органичен разтворител;
iii. филтруване на реакционната маса за получаване на съединението от формула I.
В горния метод разтворителят, използван в реакционен етап (i) може да бъде вода. Освен това, тези етапи на преципитиране на получената металната сол на глюкозамин сулфата може да включва както добавяне на полученият разтвор в етап (i) към водно- смесваем органичен разтворител, така и на водно- смесваемият органичен разтворител към полученият разтвор от етап (i), последвано от разбъркване на разтвора, получен за предетерминиран период от време. Тази добре разбъркана реакционна маса след това се филтрува за получаване на желаното съединение от формула I.
Терминът стехиометрично съотношение в основания на разтвор метод се отнася до 2:1 съотношение на глюкозамин хидрохлорида спрямо металния хидроген сулфат.
Водно смесваемият органичен разтворител може да бъде избран от етанол, пропанол, изопропанол, ацетонитрил, тетрахидрофуран, диоксан, диметилформамид и други. Найпредпочитаният разтвор е изопропанол.
Водно- разтворимият органичен разтворител е взет в съотношение от четири до десет обемни части по отношение на разтвора от етап (i). За предпочитане разтвора от етап (i) се добавя в шесткратния си обем от водно- разтворимия разтворител.
Времето, необходимо за добавяне може да варира от пет минути да четири часа, за предпочитане един час.
Добавянето на получения в резултат разтвор от етап (i) към водно- смесваемия органичен разтворител или добавянето на водносмесваемия органичен разтворител към получения разтвор от етап (i) се осъществява на стайна температура, граничеща от 17° до 35°С, за предпочитане 20 до 25°С.
Получената в резултат смес, съдържаща преципитата се разбърква за период от около 2 до 6 часа, за предпочитане 4 часа при стайна температура, граничеща от 17° до 35°С, за предпочитане 20 до 25°С. Тази добре разбъркана реакционна маса след това се филтрува под вакуум. Продукта се промива за получаване на сулфатна сол на глюкозамина като бяла сол и по- нататък се изсушава при 25°С под вакуум.
Съгласно друг аспект от настоящето изобретение, тази добре разбъркана маса може да бъде охладена до 0- 20°С до 35°С, за предпочитане 0 до 5°С, и се поддържа тази температура за около 124 часа за предпочитане 1- 20 часа, като особено се предпочита за 116 часа. Реакционната маса след това се филтрува под вакуум. Продукта се промива за получаване на сулфатна сол на глюкозамина като бяла сол и по- нататък се изсушава при 25°С под вакуум.
Съгласно друг аспект от изобретението се предлага метод без участието на разтворител за получаването на съединения от формула I, който включва пулверизиране на смес от глюкозамин хидрохлорид и метален хидроген сулфат в стехиометрично съотношение при температура на околната среда за предетерминиран период от време.
Терминът стехиометрично съотношение в метод без участието на разтворител се отнася до съотношение 2:1 на глюкозамин хидрохлорид спрямо метален хидроген сулфат.
Терминът околна температура в метод без участието на разтворител се отнася до стайна температура, граничеща от 17°С до 35°С, за предпочитане 20°С до 25°С.
Пулверизирането на сместа се осъществява с помощта на подходящо съоръжение като толкова мелница, мулти мелница, чукова мелница и др.; или варов разтвор и пестел? За предпочитане последните се използват за пулверизация.
Пулверизацията се осъществява за период от 0.2 часа до 2 часа, за предпочитане 0.5 часа до 1 час.
Съединения I съгласно настоящето изобретение са стабилни при температура и влажност на околната среда. Добивът на продукта е между 75% до 85% когато се използва основан на разтвор метод.
Добивът на продукта е между 97% до 99.5%, когато се използва метод без участието на разтворител.
Съединението от формула I от настоящето изобретение са подходящи за използване при лечението както на остри, така и на хронични форми на ревматоидни и артритни заболявания, поспециално остеоартрит и най- общо, на всички патологични състояния, произтичащи от метаболитни нарушения на остеоартикуларните тъкани.
Съединенията от настоящето изобретение могат да бъдат прилагани за предпочитане във вид на орални форми като таблетки или капсули или като инжекционни форми. Други форми, съдържащи съединенията от настоящето изобретение също са включени в обхвата на настоящето изобретение.
Така, в друг аспект на настоящето изобретение, се предлага фармацевтичен състав, включващ съединение I от настоящето изобретение. Фармацевтичният състав от настоящето изобретение може да бъде изготвено по стандартни техники чрез смесване на съединение I с един или повече фармакологично приемливи ексципиенти и/или ауксиларии като филтри, емулгатори, лубриканти, маскиращи вкуса оцветители или буферни вещества, и конвертиращи сместа в подходяща фармацевтична форма като таблетки, покрити таблети, капсули или суспенсия или разтвор, подходящ за парентерално приложение.
Обхвата и обектите на настоящето изобретение могат понататък да бъдат илюстрирани посредством следните примери, които не бива да бъдат считани като ограничаващи изобретението по който и да е начин.
Пример 1:
Получаване на натриева сол на глюкозамин сулфата (ниско съдържание на натрий)
Глюкозамин хидрохлорид (6.45 д, 0.03 mol) и натриев хидроген сулфат (1.8 д, 0.015 mol) се поставят в колба и се разтварят във вода (25 ml) Полученият разтвор се добавя на капки към активно разбъркван изопропанол (150 ml) на стайна температура за период от един час. Съдържанието на колбата по- нататък се разбърква за 4 часа и след това се съхранява при 0°С- 5°С за 16 часа. Преципитата се филтрува под вакуум (150 mm Нд). Продукта се промива двукратно (всеки път с 25 ml изопропанол). Глюкозамин сулфатната сол се получава като бяла сол и по- нататък се изсушава при 25°С под вакуум (2 mm Нд).
Добив : 6. 6 д
Точка на топене : > 300°С [a] d25° : +59° (с 2, вода) натриево сдържимо: 4.22%
Пример 2:
Получаване на калиева сол на глюкозамин сулфат (ниско съдържание на калий)
Глюкозамин хидрохлорид (6.45 д, 0.03 mol ) и калиев хидроген сулфат (2. 040 g, 0.015 mol) се поставят в колба и се разтварят във вода (25 ml) Полученият разтвор се добавя на капки към активно разбъркван изопропанол (150 ml) на стайна температура за период от един час. Съдържанието на колбата по- нататък се разбърква за 4 часа и след това се съхранява при 0°С- 5°С за 16 часа. Преципитата се филтрува под вакуум (150 mm Hg). Продукта се промива двукратно (всеки път с 25 ml изопропанол). Глюкозамин сулфатната сол се получава като бяла сол и по- нататък се изсушава при 25°С под вакуум (2 mm Hg).
Добив : 6. 94 g
Точка на топене : > 300°С [a] d25° : +58.5° (с 2, вода) калиево сдържимо:7.16%
С Пример 3:
Получаване на натриева сол на глюкозамин сулфата (ниско съдържание на натрий)
Глюкозамин хидрохлорид (6.45 д, 0.03 mol) и натриев хидроген сулфат (1.8 g, 0.015 mol) се поставят в колба и се разтварят във вода (25 ml) Полученият разтвор се разбърква активно и към него се добавя на капки изопропанол (150 ml) на стайна температура (25°) за период от един час. Съдържанието на колбата по- нататък се разбърква за 4 часа и след това се съхранява при 0°С- 5°С за 16 часа. © Преципитата се филтрува под вакуум (150 mm Hg). Продукта се промива двукратно (всеки път с 25 ml изопропанол). Глюкозамин сулфатната сол се получава като бяла сол и по- нататък се изсушава при 25°С под вакуум (2 mm Hg).
Добив : 6.346 g
Точка на топене : > 300°С [a] d25° : +60° (с 2, вода)
Пример 4
Получаване на натриева сол на глюкозамин сулфат (с ниско съдържание на натрий)
Глюкозамин хидрохлорид (6.45 д, 0.03 mol) и натриев хидроген сулфат (1.8 д, 0.015 mol) се поставят в колба и се разтварят във вода (25 ml) Полученият разтвор се добавя на капки към активно разбъркван изопропанол (150 ml) на стайна температура за период от един час. Съдържанието на колбата по- нататък се разбърква за 4 часа и преципитата се филтрува под вакуум (150 mm Hg). Продукта се промива двукратно (всеки път с 25 ml изопропанол). Глюкозамин сулфатната сол се получава като бяла сол и по- нататък се изсушава при 25°С под вакуум (2 mm Hg).
Добив : 6. 35 g
Точка на топене :> 300°С [ос] d25° : + 60.6° (с 2, вода)
Пример 5
Получаване на натриева сол на глюкозамин сулфат (с ниско съдържание на натрий)
Глюкозамин хидрохлорид (6.45 д, 0.03 mol) и натриев хидроген сулфат (1.8 д, 0.015 mol) се поставят в колба и се разтварят във вода (25 ml). Полученият разтвор се добавя на капки към активно разбъркван изопропанол (150 ml) на стайна температура за период от един час. Съдържанието на колбата по- нататък се разбърква за 4 часа и след това се съхранява при 0°- 5°С за 2 часа. Преципитата се филтрува под вакуум (150 mm Hg). Продукта се промива двукратно (всеки път с 25 ml изопропанол). Глюкозамин сулфатната сол се получава като бяла сол и по- нататък се изсушава при 25°С под вакуум (2 mm Hg).
Добив
6. 86 g
Точка на топене > 300°С
+ 60.4° (с 2, вода)
Пример 6
Получаване на натриева сол на глюкозамин сулфат (с ниско съдържание на натрий)
Глюкозамин хидрохлорид (6.45 д, 0.03 mol) и натриев хидроген сулфат (1.8 g, 0.015 mol) се поставят в колба и се разтварят във вода (25 ml). Полученият разтвор се добавя на капки към активно разбъркван изопропанол (150 ml) на стайна температура за период от един час. Съдържанието на колбата по- нататък се разбърква за 4 часа и след това се съхранява при 0°- 5°С за 4 часа. Преципитата се филтрува под вакуум (150 mm Hg). Продукта се промива двукратно (всеки път с 25 ml изопропанол). Глюкозамин сулфатната сол се получава като бяла сол и по- нататък се изсушава при 25°С под вакуум (2 mm Hg).
Добив : 6. 9 g
Точка на топене : > 300°С [а] О 25° : + 59.5° (с 2, вода)
Пример 7
Получаване на натриева сол на глюкозамин сулфат (с ниско съдържание на натрий)
Глюкозамин хидрохлорид (6.45 д, 0.03 mol) и натриев хидроген сулфат (1.8 g, 0.015 mol) се поставят в колба и се разтварят във вода (25 ml). Полученият разтвор се добавя на капки към активно разбъркван изопропанол (150 ml) на стайна температура за период от един час. Съдържанието на колбата по- нататък се разбърква за 4 часа и след това се съхранява при 0°- 5°С за 16 часа. Преципитата се филтрува под вакуум (150 mm Hg). Продукта се промива двукратно (всеки път с 25 ml изопропанол). Глюкозамин сулфатната сол се получава като бяла сол и по- нататък се изсушава при 25°С под вакуум (2 mm Hg).
Добив : 6. 68 g
Точка на топене :> 300°С [а] О 25° : + 60.6° (с 2, вода)
Пример 8:
Глюкозамин хидрохлорид (12.9 д, 0.06 mol) се добавя към натриев хидроген сулфат (3.6 д, 0.03 mol) и сместа се пулверизира с използване на варовикова и чукова мелница за получаване на глюкозамин сулфатната сол.
Добив : 16. 6 д
Точка на топене :> 300°С [a] d 25° : + 51° (с2, вода)
Изследване на металното съдържимо в смесената метална сол на глюкозамин сулфата:
Натриевото съдържимо в смесената натриев сол на глюкозамин сулфата или на калиевото съдържимо в смесената калиева сол на глюкозамин сулфата, респективно, се изследва с помощта на индукционен метод за плазмено куплиране. Натриевото съдържимо се измерва при 589.592 nm и калиевото съдържимо се измерва при 766.491 nm.
Инструмент: спектрометър за индукционно плазмено куплиране
Модел: Spectroflame Modula Type FSM A 81A

Claims (20)

  1. Претенции
    1. Нови кристални митални соли на глюкозамин сулфата с ниско метално съдържание, които са представени със следната формула I:
    . MHSO4.2С1ФормулаI където М представлява метал, избран измежду Na и К.
  2. 2. Съединение от Формула I съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че М е Na (натрий).
  3. 3. Съединение от Формула I съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че М е К (калий).
  4. 4. Метод за получаване на съединение с Формула I съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва етапите:
    i. взаимодействие на глюкозамин хидрохлорид и метален хидроген сулфат с формула
    MHSO4 където М е както е определен в съответствие с Формула I по- горе; в стехиометрично съотношение в един воден разтворител за получаване на метална сол на глюкозамин сулфата;
    ii. преципитиране на получената метална сол на глюкозамин солфата, съдържаща се в получения разтвор от етап (i) с помощта на водно смесваем органичен разтворител;
    iii. филтруване на реакционната маса за получаване на металната сол на глюкозамин сулфата от формула I.
  5. 5. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че посоченият воден разтворител, използван в етап (i) е вода.
  6. 6. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че посоченият етап на преципитация на получената метална сол на глюкозамин сулфата включва както добавяне на полученият разтвор в етап (i) към водно- смесваемия органичен разтворител, така и добевяне на водно- смесваемия органичен разтворител към полученият в етап (i) разтвор при подходяща температура за предетерминиран период от време, последвано от разбъркване на получената реакционна смес.
  7. 7. Метод съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че добавянето се осъществява при температура, граничеща от 17° до 35°С.
  8. 8. Метод съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че добавянето се осъществява за период от време от 5 минути до четири часа.
  9. 9. Метод съгласно претенция 4 или 6, характеризиращ се с това, че съотношението на полученият разтвор в етап (i) спрямо водно- смесваемия органичен разтворител граничи от 1:4 до 1:10.
  10. 10. Метод съгласно претенция 4 или 6, характеризиращ се с това, че посоченият водно- смесваем органичен разтворител може да бъде избран от етанол, пропанол, изопропанол, ацетон, ацетонитрил, тетрахидрофуран, диоксан, диметилформамид и Други.
  11. 11. Метод съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че разбъркването на получената реакционна смес се осъществява при подходяща температура за предетерминиран период от време.
  12. 12. Метод съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че разбъркването на получената реакционна смес се осъществява за период от 2 до 6 часа.
  13. 13. Метод съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че разбъркването на реакционната смес се осъществява при температура, граничеща от 17° до 35°С.
  14. 14. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че посоченият етап (iii) от филтрирането на реакционната маса се предшевства от охлаждане на реакционната маса до подходяща температура и поддържането й при тази температура за предетерминиран период от време.
  15. 15. Метод съгласно претенция 14, характеризиращ се с това, че посочената реакционна маса се охлажда до 0- 20°С.
  16. 16. Метод съгласно претенция 14, характеризиращ се с това, че посочената реакционна маса се поддържа при посочената температура за период от 1- 24 часа.
  17. 17. Метод за получаване на съединение от Формула I съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва пулверизиране с помощта на подходящо устройство, смес на глюкозамин хидрохлорид и метален хидроген сулфат с формула
    MHSO4 и където М представлява Na или К в стехиометрично съотношение при температура на околната среда за предетерминиран период от време.
  18. 18. Метод съгласно претенция 17, характеризиращ се с това, че пулверизирането се осъществява за период от време в границите на 0.2 до 2.0 часа.
  19. 19. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва ефективно количество от съединение от формула I съгласно претенция 1.
  20. 20. Съединение съгласно претенция 1 за лечение на акутни и хронични форми на ревматоидни и артритни заболявания и на всички патологични състояния, произтичащи от метаболитни нарушения на остеоартикул ариите тъкани.
BG107845A 2000-12-01 2003-05-23 Кри''ални м...'ални 'оли на глюкозамин '"л"а' и м...'оди за пол"-аван...'о им BG107845A (bg)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN1088MU2000 2000-12-01
IN1087MU2000 2000-12-01
IN394MU2001 2001-04-26
PCT/IN2001/000211 WO2002043653A2 (en) 2000-12-01 2001-12-03 Crystalline glucosamine sulphate metal salts

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG107845A true BG107845A (bg) 2004-08-31

Family

ID=27272463

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107845A BG107845A (bg) 2000-12-01 2003-05-23 Кри''ални м...'ални 'оли на глюкозамин '"л"а' и м...'оди за пол"-аван...'о им

Country Status (29)

Country Link
US (1) US6812223B2 (bg)
EP (1) EP1347986B1 (bg)
JP (1) JP4307072B2 (bg)
KR (1) KR100842400B1 (bg)
CN (1) CN100351261C (bg)
AT (1) ATE293122T1 (bg)
AU (2) AU2002217416B2 (bg)
BG (1) BG107845A (bg)
BR (1) BR0115801A (bg)
CA (1) CA2436925C (bg)
CZ (1) CZ20031503A3 (bg)
DE (1) DE60110118T2 (bg)
DK (1) DK1347986T3 (bg)
DZ (1) DZ3450A1 (bg)
EA (1) EA006632B1 (bg)
ES (1) ES2240570T3 (bg)
HR (1) HRP20030400A2 (bg)
HU (1) HU229546B1 (bg)
IL (2) IL156100A0 (bg)
MA (1) MA25925A1 (bg)
MX (1) MXPA03004693A (bg)
NO (1) NO324847B1 (bg)
NZ (1) NZ526079A (bg)
PL (1) PL207740B1 (bg)
PT (1) PT1347986E (bg)
RO (1) RO121738B1 (bg)
SI (1) SI21188A (bg)
SK (1) SK285926B6 (bg)
WO (1) WO2002043653A2 (bg)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20012818A1 (it) * 2001-12-28 2003-06-28 Acraf Un metodo per preparare un composto della glucosammina e composto cosi ottenuto
JP2006508643A (ja) 2002-07-01 2006-03-16 アーキオン ライフ サイエンシーズ エルエルシー ディー／ビー／エー バイオ−テクニカル リソーセズ ディビジョン グルコサミンおよびｎ−アセチルグルコサミン製造のためのプロセスおよび材料
US7388001B1 (en) 2004-09-17 2008-06-17 Jfc Technolries, Llc Halide-free glucosamine sulfate compositions and methods of preparation
US7683042B1 (en) 2004-09-17 2010-03-23 Jfc Technologies, Llc Stabilized halide-free glucosamine base and method of preparation
US7388000B1 (en) 2004-09-17 2008-06-17 Jfct Technologies, Llc Halide-free glucosamine phosphate compositions and methods of preparation
US7622576B1 (en) 2004-09-22 2009-11-24 Jfc Technologies, Llc Halide-free glucosamine base and method of preparation
DE102005033844A1 (de) * 2005-07-20 2007-02-01 Beiersdorf Ag Insektenabwehrmittel mit Langzeitwirkung
US7854956B2 (en) * 2007-03-07 2010-12-21 Exportadora De Sal, S.A. De C.V. Low sodium salt compositions and methods of preparation and uses thereof
CN101735283B (zh) * 2008-11-14 2012-07-18 徐州海吉亚生物制品有限公司 一种氨基葡萄糖盐酸盐与氨基葡萄糖硫酸钾/钠盐的共结晶技术
CA2779168A1 (en) * 2009-11-05 2011-05-12 Pharma Base India Pvt. Ltd. Process for preparing a mixed salt of glucosamine sulfate and an alkali metal chloride
CN106866751B (zh) * 2017-02-17 2019-11-05 江苏双林海洋生物药业有限公司 一种硫酸氨基葡萄糖复盐的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1148050B (it) * 1981-04-30 1986-11-26 Rotta Research Lab Composto stabile della glucosamina solfato procedimento per la sua preparazione e composizioni farmaceutiche contenenti tale composto
DE3532081A1 (de) * 1985-09-09 1987-03-12 Orion Yhtymae Oy Mischsalze von glucosaminsulfat und verfahren zu ihrer herstellung
CH690719A5 (it) * 1996-08-19 2000-12-29 Rotta Res B V Amsterdam Swiss Procedimento per la preparazione di sali misti della glucosamina.
US5843923A (en) * 1998-05-22 1998-12-01 Jame Fine Chemicals, Inc. Glucosamine sulfate potassium chloride and process of preparation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
WO2002043653A3 (en) 2003-01-03
EA006632B1 (ru) 2006-02-24
IL156100A (en) 2009-09-01
PL207740B1 (pl) 2011-01-31
NZ526079A (en) 2005-07-29
PT1347986E (pt) 2005-08-31
PL366386A1 (en) 2005-01-24
RO121738B1 (ro) 2008-03-28
ATE293122T1 (de) 2005-04-15
KR20030055336A (ko) 2003-07-02
CZ20031503A3 (cs) 2003-10-15
CA2436925A1 (en) 2002-06-06
WO2002043653A2 (en) 2002-06-06
CN100351261C (zh) 2007-11-28
KR100842400B1 (ko) 2008-07-01
SK6482003A3 (en) 2003-09-11
MXPA03004693A (es) 2005-04-19
NO324847B1 (no) 2007-12-17
HU229546B1 (hu) 2014-01-28
EP1347986A4 (en) 2004-01-21
SI21188A (sl) 2003-10-31
NO20032491D0 (no) 2003-06-02
DE60110118D1 (de) 2005-05-19
MA25925A1 (fr) 2003-10-01
SK285926B6 (sk) 2007-11-02
BR0115801A (pt) 2005-12-13
US20040030121A1 (en) 2004-02-12
DK1347986T3 (da) 2005-08-15
WO2002043653B1 (en) 2003-05-22
DE60110118T2 (de) 2006-03-02
US6812223B2 (en) 2004-11-02
AU1741602A (en) 2002-06-11
NO20032491L (no) 2003-07-30
EP1347986B1 (en) 2005-04-13
JP2004529860A (ja) 2004-09-30
AU2002217416B2 (en) 2007-02-08
JP4307072B2 (ja) 2009-08-05
DZ3450A1 (fr) 2002-06-06
HRP20030400A2 (en) 2005-10-31
EP1347986A2 (en) 2003-10-01
CN1479744A (zh) 2004-03-03
HUP0302154A3 (en) 2006-01-30
IL156100A0 (en) 2003-12-23
ES2240570T3 (es) 2005-10-16
CA2436925C (en) 2008-10-14
EA200300614A1 (ru) 2004-10-28
HUP0302154A2 (hu) 2003-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7622576B1 (en) Halide-free glucosamine base and method of preparation
US4950687A (en) Diacetylrhein salts and their therapeutical use in the treatment of arthrosis
BG107845A (bg) Кри''ални м...'ални 'оли на глюкозамин '"л"а' и м...'оди за пол"-аван...'о им
EP0214642A2 (en) Mixed salts of glucosamine sulphate and a process for the preparation of the same
AU2002217416A1 (en) Crystalline glucosamine sulphate metal salts
JP2023509242A (ja) 新規なエンパグリフロジンの共結晶
RU2027442C1 (ru) Вещество, обладающее противоопухолевой активностью
CS209855B2 (en) Method of making the new aminoacids derivatives
EP0420224B1 (en) Antihepatopathic composition
JPH0912573A (ja) １−（５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジン塩酸塩３水和物
ZA200304185B (en) Crystalline glucosamine sulphate metal salts
CN1128999A (zh) 杂环化合物
US5621003A (en) Maillard reaction inhibitor
LT5148B (lt) Kristalinės gliukozamino sulfato metalų druskos ir jų gavimo būdas
UA74600C2 (uk) Кристалічна металева сіль глюкозамінсульфату та спосіб одержання (варіанти)
US3862061A (en) Imidazole derivatives
JP2009029770A (ja) 単糖誘導体を含有する細胞増殖抑制剤
US7683042B1 (en) Stabilized halide-free glucosamine base and method of preparation
WO2022004873A1 (ja) クルクミンモノグルクロニドの塩
JPH0459778A (ja) 新規なジデオキシプリンヌクレオシド類、その製法およびそれを用いた抗ウイルス剤