JPH0459778A - 新規なジデオキシプリンヌクレオシド類、その製法およびそれを用いた抗ウイルス剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、抗ウィルス活性を有する新規なジデオキシプ
リンヌクレオシド類およびその製法並びにそれを用いた
抗ウィルス剤に関する。

〔従来の技術〕

近年、種々のウィルス病に対する治療薬の開発が注目さ
れている。特に、後天性免疫不全症候群（Ａ　Ｉ　Ｄ　
Ｓ）は社会的に大きな問題となっている。これは、レト
ロウィルスの一種であるヒト免疫不全ウィルス（ＨＩ　
Ｖ）の感染によって、発症することが明らかとなってい
る。これに対する有効な治療法は、まだ確立されていな
い。現在、治療薬として唯一認可されているのが、アジ
ドチミジン（Ａ　Ｚ　Ｔ）というヌクレオシド誘導体で
ある。この薬剤の作用は、逆転写酵素によるウィルスＤ
ＮＡの合成を阻害することにより、ＨＩｖの増殖を抑制
するものと考えられている。

しかし、ＡＺＴを長期服用すると骨髄抑制等の副作用を
起こすことが報告されている。また、ＡＺＴ耐性のＨＩ
Ｖ株の出現も報告されており、さらに有効な抗ウィルス
剤の出現が望まれている。

現在、種々の薬剤が検討されているが、その中でもジデ
オキシシチジン（ｄ　ｄ　ｅ）やジデオキシイノシン（
ｄｄＩ）等のジデオキシヌクレオシド類に高い抗ＨＩＶ
活性があることが報告されている。特に、ｄｄＩは現在
臨床試験が実施されており、これまでのところその優れ
た抗ＨＩＶ活性が確認されている。

〔発明が解決しようとする課題〕

ｄｄｌは、優れた抗ＨＩＶ効果によりエイズ治療薬とし
て期待が高まっているが、反面いくつかの欠点も知られ
ている。その一つが、ｄｄＩに代表されるジデオキシプ
リンヌクレオシド類の酸に対する不安定性である。エイ
ズ治療の場合、治療薬を生涯服用し続けなければならな
いので、経口投与が望まれる。しかし、酸に不安定なｄ
ｄｌは胃液による分解が問題となり、制酸剤の併用を必
要とする。

本発明の目的は、酸に対して安定な新規ジデオキシプリ
ンヌクレオシド類およびその製法を提供することにある
。これらの化合物は、抗ウィルス剤あるいはその原料と
して役に立つものと思われる。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、酸に対して安定であり、しかも優れた抗
ウィルス活性を有する新規なジデオキシプリンヌクレオ
シド類を開発すべく研究を重ねた結果、一般式［■］で
示されるジデオキシプリンヌクレオシド類を発明するに
至った。

（式中、Ｒ１は−Ｈ，ＮＨ２または−０ＨＲ２は−Ｈ，
ＮＨ２または−ＯＨを示す）また本発明は下記一般式［
１］ は、対応するジデオキシプリンヌクレオシド類（一般式
［■］）をメタノール、あるいは含水メタノール中臭素
と反応させることにより容易に高収率で得ることができ
る（Ｅｒｉｋ　Ｄｅ　Ｃｌｅ＋ｅｑ５−１．　　Ｍｅｄ
、　　Ｃｈｅｍ、、　　３２．　１７４３〜１７４９（
１９８９））。

Ｒ１ （式中、Ｒ２およびＲ２は［Ｉ］に同じ）で表わされる
８−ブロモ−ジデオキシプリンヌクレオシド類を水硫化
ナトリウムと反応させることを特徴とする一般式［Ｉ］
で表わされるジデオキシプリンヌクレオシド類の製法を
提供するものである。

本発明の化合物の原料である８−ブロモ−ジデオキシプ
リンヌクレオシド類（一般式［１１］　）（式中、Ｒ１
およびＲ２は一般式［１］に同じ）上記反応により得ら
れた８−ブロモ−ジデオキシプリンヌクレオシド類は、
水硫化ナトリウムと反応させることにより容易に対応す
る８−メルカラトージデオキシプリンヌクレオシド類に
変換される。水硫化ナトリウムの量は、ｌ、５当量以上
、好ましくは２〜５当量必要である。反応溶媒は、メタ
ノール、エタノール、ジメチルホルムアルデヒド等が用
いられる。反応条件は、６０〜１５０℃で数時間である
。

このようにして製造した本発明の化合物は、通常の精製
方法、例えばカラムクロマト法あるいは再結晶法あるい
はこれらを組み合せることにより容易に精製することが
できる。

〔実施例〕

次に本発明の実施例を示す。

（１）８−メルカプト−２’、３’−ジデオキシアデノ
シン（８−ＭｄｄＡ） ８−ブロモ−２’、３’−ジデオキシアデノシン１、５
３ｇ　（４，８７ｉｍｏｌ）をエタノール１５０　ｍｌ
に懸濁させ、０℃に冷却した。７０％水硫化ナトリウム
１．２３　ｇ　（１５，３ｍ＋ｎｏｌ）をエタノール１
５０　ｍｌに溶解し、上記の懸濁液に添加した。

添加後、徐々に加熱して還流させた。３時間後、ＴＬＣ
にて原料が無くなったことを確認して、冷却して、濃縮
乾固した。生成物は、シリカゲルカラムで精製し、エタ
ノールより晶析させた。板状白色結晶１９０■（０，７
１ｍｍｏｌ、　　１４．５％）を得た。

’　　Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−δ６） δ１．８９〜２．８５　（ｍ、　４１（、Ｈ−２’　　
！ｎｄ　３’　）３、４４〜３．７４　（ｍ、　２）１
．　Ｈ−５’　　）３、８９〜４．５２　（ｍ、　ＩＩ
Ｉ、　Ｈ−４’　　）５、１２　（ｔ、　Ｉｔ（、−０
Ｒ） ６、６０　（ｄｄ、　１Ｂ、　Ｈ−１”）６、９３　（
ｂｓ、　２Ｈ，−ＮＯ３）８、１４　（ｓ、　Ｉ）Ｉ、
　Ｈ−２）１２、５　（ｂａ、　ＩＨ，Ｈ−５’　）Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）　　図１ ＦＡＢ−ＨＲＭＳ　（ｆｉｔ／り　；計算値（ＣＩＯＢ
１３Ｎ５０２Ｓ＋Ｈ）２６８．０８６８ 実測値　２６８．０８４４ （２）酸安定性について ｇ−Ｍ　ｄ　ｄ　Ａ約２０■を純水に溶かして、１００
ｍ１にメスアップする。このうちの１ｍｌを２５ｍ１の
メスフラスコに移し、ｐＨ７，４のリン酸緩衝液でメス
アップして、これを出発の濃度とする。

２５ｍ１のメスフラスコに、ｐ）１７．４のリン酸緩衝
液をあらかじめある程度入れて用意しておく。次に、上
記試料溶液９９ｍ１に濃塩酸１ｍｌを加えてすばやく混
合する。溶液のｐＦＩは１．１である。その後、２．　
５．１０．１５および３０分に溶液１ｍｌを採取して、
先はどの緩衝液の入ったメスフラスコに移して、ｐＦＩ
７．４のリン酸緩衝液で２５ｍ１にメスアップする。

定量は、ＨＰＬＣ（カラム、　ＯＤＳ−８０ＴＭ。

検出；　　２５４ｎｍ）で行った。なお、出発物質は、
濃度補正を行っている。同様の操作を比較のためにｄｄ
ｒについても行った。結果を表１に示す。

（３）抗つイスル活性について 試験ウィルスは、レトロウィルスの一種であるラウス肉
腫ウィルス（ＲＳ　Ｖ）を用いて行った。抗ウイルス試
験は、初代培養細胞（Ｃｈｉｃｋ　ＥｍｂｒＹｏ　Ｆｉ
ｂｒｏｆａｓｆ）を用いて、約３０分間ＲＳＶ感染させ
た。そして、段階的に希釈した試料を添加して、４〜７
日後にＲ８Ｖ感染による細胞の形質転換がどの段階にお
いて抑制されたかを検鏡により判定した。結果を表２に
示す。

表１　酸安定性（ｐＨ１，１） 〔発明の効果〕 以上説明したようにように、本発明によれば酸に対して
安定であり（表１）、しかも新規な抗ウィルス剤（表２
）が提供される。従って、エイズ等のウィルス病の治療
薬として極めて有効である。

【図面の簡単な説明】 第１図は本発明の実施例物質のＩＲを示した図表である
。 第 関 工Ｒスダクト／Ｖ ］フＮＵｌｉｌＷ！；Ｎ１ｄｌｄＪ−７゜手続補正書（
自 発） 平成２年９月１３日 １、事件の表示 平成２年 特許願 第１７０５５７号 ２゜ 発明の名称 新規なジデオキシプリンヌクレオシド類、その製法およ
びそれを用いた抗ウィルス剤３、補正をする者 事件との関係 名 称

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ （式中、Ｒ＿１は−Ｈ、−ＮＨ＿２または−ＯＨＲ＿２
   は−Ｈ、−ＮＨ＿２または−ＯＨを示す）で表わされる
   ジデオキシプリンヌクレオシド類。
2. （２）下記一般式［II］ ▲数式、化学式、表等があります▼［II］ （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は［ I ］に同じ）で表わ
   される８−プロモ−ジデオキシプリンヌクレオシド類を
   水硫化ナトリウムと反応させることを特徴とする一般式
   ［ I ］で表わされるジデオキシプリンヌクレオシド類
   の製法。
3. （３）一般式［ I ］で表わされるジデオキシプリンヌ
   クレオシド類を有効成分とする抗ウィルス剤。