CN111484541A - 双核苷酸前体药物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种结构新颖的双核苷酸前体药物及其制备方法。本发明另一方面还提供了这些双核苷酸前体药物在制备治疗病毒感染，特别是乙型肝炎病毒(HBV)感染和与HBV有关的肝脏疾病药物的应用。本发明所提供的这些化合物具有显著的抗HBV DNA活性，并且使用剂量低，安全性高。
Description
技术领域
本发明涉及一种结构新颖的双核苷酸前体药物及其制备方法，还涉及光学异构体纯的双核苷酸前体药物及其制备方法，以及其在制备治疗病毒感染，特别是乙型肝炎病毒(HBV)感染和与HBV有关的肝脏疾病药物的应用。
背景技术
据估计，全世界有3亿5千万慢性HBV携带者，乙肝也是我国社会负担最大的疾病之一。根据疾病控制中心，每年将近3到7百万人死于与感染有关的并发症，例如，肝硬化和肝细胞癌变。大量接受肝移植的病人还持续需要抗-HBV治疗。HBV被认为是一种重要的病原，能够导致很多人类癌症。HBV感染还导致暴发型肝炎，这是一种致命的疾病，在此疾病中肝脏被破坏。慢性肝炎感染导致慢性持续的肝炎、衰竭、肝硬化、肝癌和死亡。乙肝病毒对患者的危害很大。患者感染乙肝病毒后，短期内对身体健康并不会造成很大的损失，而发病时，往往已发展成慢性乙肝，治疗困难，且预后较差。
目前临床上有多种药物用于HBV感染的治疗，例如拉米夫定(lamivudine)、恩替卡韦(entacavir)、替诺福韦艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)、阿德福韦双特戊酰氧基甲酯(adefovir dipivoxil)等。但是由于耐药性的出现及剂量相关的毒副作用，这些药物远远不能满足临床需求。
Iyer等人在专利CN02810843中公开了两种或两种以上通过核苷内连接健相连接的脱氧核糖核苷和/或核糖核苷单体的化合物，及其优良的抗HBV活性。但是，这些核苷酸带有负电荷，较难穿过肠粘膜屏障的渗透，且易在胃肠道中分解，因此不适合口服给药。
使用一些前体药物策略可用来改善化合物的稳定性、提高靶向性、克服首过效应、改进生物利用率等。尽管前体药物的概念是已知的且对于制备许多化合物，包括核苷和单核苷酸的前体药物存在许多策略，但是本领域普通技术人员仍不能推知或明显的预料到双核苷酸类似的前体药物可能具有的口服生物利用率并因此可以发展成为可口服使用。已知口服生物利用率不仅仅与在胃粘膜中的稳定性有关系。例如，即使具有提高的稳定性，也仍然不知道这种相对大分子量的双核苷酸前体药物(分子量＞700道尔顿)是否能够被运输穿过粘膜屏障。实际上，人们对这种可以通过主动输送机制促进这些新型化合物传输穿过粘膜的具体转运装置是否存在知之甚少。按照里宾斯基原则(Lipinski′s rule)(Lipinski，C.A.，Adv.Drug Del.Rev.23，3，1997)，通过被动扩散用于口服吸收的药物分子应该具有小于500道尔顿的分子量、不超过5个氢键供体(OH和NH基团)、不超过10个氢键受体(值得注意的是氮和氧)、分子量低于500，LogP值低于5。实际上，双核苷酸前体药物都是具有较高分子量的化合物，因此在很多方面不能满足用于口腔吸收的里宾斯基标准。
发明内容
本发明提供了一种结构全新的双核苷酸前体药物；本发明另一方面还提供了这些双核苷酸前体药物的制备方法以及光学异构体纯的化合物的分离方法，及其在制备治疗病毒感染，特别是HBV感染的药物中的应用。
首先，本发明提供了通式(Ⅰ)表示的化合物或其盐：
其中，n为0或1；G是具有如下结构的基团：
优选，当G为
时，n为1；
当G为
时，n为0；
A、B独立的选自-NR6-和-O-；
R1、R2、R3、R4、R5、R6独立的选自氢，烷基、环烷基、芳基、杂环基；所述烷基、环烷基、芳基、杂环基任选的被一个或多个取代基取代，所述取代基独立的选自：所述取代基独立的选自：卤素，OH，NH2，CN，NO2，C1-6烷基，C1-6烷氧基，和C5-12芳基。
进一步的优选，R1、R2、R3、R4、R5、R6各自独立的选自H、C1～6烷基、C3～12环烷基、和C5～12芳基；所述C1～6烷基和C5～12芳基任选的被一种或多种取代基取代，所述取代基独立的选自卤素、-OH，C1～6烷氧基、-NO2、-CN、-NH2、C1～6烷基氨基。
更进一步，所述C1～6烷基优选为甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，正丁基；所述卤素为F，Cl，Br，I，优选卤素为F，Cl，所述C5～12芳基优选为苯基，噻吩基，吡咯基，呋喃基。
在本发明的另一个优选实施方式中，所述化合物I中，G是具有如下结构的基团：
其中，R1、R2、R3、R4、R5独立的选自氢，烷基、环烷基、芳基、杂环基；所述烷基、环烷基、芳基、杂环基任选的被一个或多个取代基取代，所述取代基独立的选自：卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，和C5-12芳基。进一步的优选，R1、R2、R3、R4、R5独立的选自氢，被一个或多个取代基取代或未被取代的C1-6烷基、C6-12环烷基、C5-12芳基、C5-12杂环基；所述取代基独立的选自卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C5-12芳基，OH，NH2，CN，NO2，和三氟甲基。
更进一步的，优选上述化合物I中，R1、R2、R3、R4、R5独立的选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、和卤素。最优选，R1、R2均为氢，R3、R4、R5独立的选自：氢和C1-6烷基，所述C1-6烷基包括甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，叔丁基，正丁基，正丙基，环己基和正己基。
更进一步的优选，当G是具有如下结构的基团：
当G是具有如下结构的基团：
在本发明的另一实施方式中，提供了具有如下式Ia所示的化合物或其盐：
其中，R1、R2、R3独立的选自氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，正丁基，环己基，环丙基或三氟甲基。更进一步的优选，R1、R2、R3独立的选自氢，R3为氢或甲基。
本发明还提供了通式Ib所表示的化合物或其盐：
或其外消旋体、对映异构体、非对映异构体、立体异构体、互变异构体；
其中，R3、R4、R5独立的选自氢，烷基、环烷基、芳基、杂环基；所述烷基、环烷基、芳基、杂环基任选的被一个或多个取代基取代，所述取代基独立的选自：卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，和C5-12芳基。
进一步的优选，R3、R4、R5独立的选自氢，被一个或多个取代基取代或未被取代的C1-6烷基、C6-12环烷基、C5-12芳基、C5-12杂环基；所述取代基独立的选自卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C5-12芳基，OH，NH2，CN，NO2，和三氟甲基。
更进一步的，优选上述化合物Ib中，R3、R4、R5独立的选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、和卤素。最优选，R3、R5均为氢，R4为氢，卤素或C1-6烷基，所述C1-6烷基包括甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，叔丁基，正丁基，正丙基，环己基和正己基，所述卤素为F，Cl，Br或I，优选为F或Cl。更进一步的优选，R3、R5均为氢，R4为甲基。
优选的代表化合物(或其立体异构体、互变异构体，几何异构体、外消旋物、或其药学上可接受的盐)，用式Ib表示其中，R3、R4、R5如下表所示：
另一方面，本发明所述化合物I优选具有如下式Ic所示的结构：
或其外消旋体、对映异构体、非对映异构体、立体异构体、互变异构体；
其中，R3、R4、R5独立的选自氢，烷基、环烷基、芳基、杂环基；所述烷基、环烷基、芳基、杂环基任选的被一个或多个取代基取代，所述取代基独立的选自：卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，和C5-12芳基。
进一步的优选，R3、R4、R5独立的选自氢，被一个或多个取代基取代或未被取代的C1-6烷基、C6-12环烷基、C5-12芳基、C5-12杂环基；所述取代基独立的选自卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C5-12芳基，OH，NH2，CN，NO2，和三氟甲基。
更进一步的，优选上述化合物Ib中，R3、R4、R5独立的选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、和卤素。最优选，R3、R5均为氢，R4为氢，卤素或C1-6烷基，所述C1-6烷基包括甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，叔丁基，正丁基，正丙基，环己基和正己基，所述卤素为F，Cl，Br或I，优选为F或Cl。更进一步的优选，R3、R5均为氢，R4为甲基。
优选的代表化合物，用式Ib表示(或其立体异构体、互变异构体，几何异构体、外消旋物、或其药学上可接受的盐)其中，R3、R4、R5如下表所示：
在本发明另一实施方式中，提供了如下化合物：
本发明所使用的“芳基”是指具有一个或两个芳环的单环或多环碳环系统，优选含有5～12个碳原子的芳基，所述芳环包括但不限于苯基，萘基，四氢萘基，茚满基，茚基，呋喃基，吡咯基，噻吩基等。本发明的芳基在其芳香环例如苯环上任意位置，任选的被卤素(如F，Cl，或Br)，硝基，C1～6烷氧基，氨基或C1～6烷基取代。
术语“烷基”是指饱和的、直链或含有支链的烃基基团，分别包含一到十二个碳原子，优选一到六个碳原子。C1-C12烷基基团的例子包括，但不仅限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基和正己基、辛基、癸基、十二烷基等。
术语“芳烷基”或“芳基烷基”是指包含芳基取代的烷基，例如苯甲基、二苯甲基、三苯甲基、苯乙基、和二苯基乙基。所述的“-芳烷基-”是指含有两个连接点的芳烷基，其中连接点可以都在烷基部分，也可以都在芳基部分，或者在烷基和芳基部分各有一个连接点，例如
术语“环烷基”表示一种通过除去单一氢原子产生的单环或多环饱和碳环化合物的单价基团。例子包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[2.2.1]庚基、和二环[2.2.2]辛基。
术语“杂环基”是指一种5-元、6-元或7-元的非芳香族环或二或三环基团融合的系统，其中(i)每个环包含一到三个杂原子，独立的选自氧、硫和氮，(ii)每个5-元环具有0到1个双链且每个6-元环具有0到2个双链，(iii)氮和硫杂原子可以任选地被氧化，(iv)氮杂原子可以任选地被季铵化，(iv)上述任何一种环可以任选地与一种苯环融合，和(v)其他的环原子是可以被任选氧取代的碳原子。典型的杂环烷基基团包括，但不仅限于，[1，3]二氧戊环、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉酮、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑啉基、喹喔啉基、哒嗪基、和四氢呋喃。这种杂环基团可以进一步被取代。
发明的化合物I是游离形式时，通过本身已知的方法或类似的方法可以将其转化成目标盐。反之，当获得的化合物I是盐时，通过本身已知的方法或类似方法可以将其转化为游离形式或不同的目标盐。
当本化合物I存在光学异构体时，这样的单个光学异构体及其混合物当然包括在本发明范围内。
化合物I可以是结晶，并可以是单晶或多种结晶的混合形式。根据已知的结晶方法通过结晶可以制备晶型。
化合物I可以是溶剂化物(如水合物等)，溶剂化物和非溶剂化物都包含在本发明范围内。
本发明所述的化合物I的盐，包括任何一种药学上可接受的盐，比如，化合物I与无机碱如钠、钾等，碱土金属如钙，镁等、有机碱如有机胺如三乙胺，三甲胺，叔丁胺，吡啶，等，碱性氨基酸如精氨酸，赖氨酸，鸟氨酸等，以及氨等形成的盐；优选的所示盐为钾盐或钠盐。
本发明的另一方面提供了所述双核苷酸前体药物，或其药学可接受盐，其立体异构体、互变异构体，几何异构体、外消旋物等在制备用于治疗病毒感染的药物中的应用，所述病毒感染特别是指HBV感染。
本发明还提供了与其他药物相结合的治疗有效量的本发明所述的双核苷前体化合物在制备用于治疗病毒感染，如乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎(HCV)或者两种病毒混合感染的任何病症的药物中的应用。
根据本发明的双核苷酸前体药物在预防和治疗HBV感染、HCV感染及其他由HBV、HCV所引起情况时是有效的，这里所述的由HBV、HCV所引起的情况例如肝炎、肝硬化、急性肝炎、暴发型肝炎、慢性肝炎、及其他肝脏疾病。本发明的化合物和制剂还可以预防性的使用，用于防止HBV感染的患者的疾病恶化。
以及，本发明所述双核苷酸前体药物，单独或与其他试剂相结合，在制备用于治疗乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)或者两种病毒混合感染的任何病症的药物中的应用；给药过程可以是单独给药也可以与另一种或其他抗HBV、HCV试剂结合给药，或者与另一种或其他抗HBV、HCV试剂顺序给药。
当化合物I，其磷原子的S或R构型的非对映异构体中的任一种和另一抗病毒剂联合施用时，活性可能比单独使用增加。当治疗是联合疗法时，使用方法是同时施用或序贯施用。所述的“同时施用”包括在相同时间或在不同时间施用药剂。可通过含有两种或更多种活性成分的单一制剂或通过基本上同时施用两种或更多种含有单一活性成分的剂型来同时施用两种或更多种药剂。
在本发明的另外一方面，提供了一种药物组合物，包含本发明所述双核苷酸前体药物和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
以及所述药物组合物在制备用于治疗乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎(HCV)或者两种病毒混合感染的任何病症的药物中的应用。
另一方面，本发明还提供了所述双核苷酸前体药物的制备方法。
制备方法：
可通过下面所示的方法或其类似方法等制备化合物I。
尽管根据下面方法制备得到的化合物I的收率可以取决于所用的反应条件而改变，但可通过常规的分离方法或纯化方法(如结晶，柱层析，HPLC制备柱分离等)获得高纯度的化合物I。
通式化合物I可以有化合物SM3或其盐与活化的G或其衍生物进行反应，制备得到。例如：
下述方案1描述了通式化合物Ia的制备方法，将化合物NBIA(其中L为离去基团，如Cl，Br，I等)与SM3在溶剂(优选N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环)中反应，优选反应体系中加入缚酸剂如DIEA，以及催化剂碘化钠。
在反应结束后，经高效液相制备纯化，冻干，得到纯化后化合物Ia，使用1H-NMR和13C-NMR对其定性。
上述方案中式NBIA所示化合物根据R1，R2，R3的具体取值情况进行合成。举例说明的，例如当R1，R2均为H，R3为甲基时，NBIA可以按照如下方案1a或方案1b制备：
方案1a：
R3选自H、C1～6烷基、C3～12环烷基、和C5～12芳基，优选R3为H，Me，Et，异丙基，t-Bu，或Ph等。
方案1b：
反应条件：(a)KO2CCH2CO2Et，MgCl2，Et3N/CH3CN；(b)PhCH2OH,DMAP(cat.)，甲苯；(c)4-N-acetyl phenylsufonyllazide,Et3N/CH3CN；(d)Rh2(OAc)4(cat.),THF/H2O(2:1)；(e)COCl2，iPr2Net；甲苯或者N,N'-羰基二咪唑,iPr2NEt(cat.)，CH2Cl2；(f)H2，Pd(OH)2,EtOH；(g)i(COCl)2，DMF(cat.)，CH2Cl2；ii Bu4NBH4,CH2Cl2；(h)Ph3P，CBr4，CH2Cl2。
具体操作方法可以参考文献：Tetrahedron Letters 43(2002)1161-1164。
进一步的，举例说明，通式Ib所示的双核苷酸前体药物可按照方案2描述的方法，将化合物NBIB(其中L为离去基团，如Cl，Br，I等)与SM3在氮气保护下，在溶剂(优选N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环)中反应，优选反应体系中加入缚酸剂如DIEA，以及催化剂碘化钠。
在反应结束后，经高效液相制备纯化，冻干，得到纯化后的化合物Ib，使用1H-NMR和13C-NMR对其定性。
上述方案中式NBIB所示化合物根据R3，R4，R5的具体取值情况可根据如下方案进行合成。原料SM1加入引发剂，通入氯气，通过自由基反应过程，得到NBIB。
其中化合物NBIB可以根据具体反应情况参考当。本发明所述化合物BG001b～BG017b均可参考该方案所述的方法制备得到。
可以采用类似方案2所述的方法制备化合物Ic。
优选的，上述方法，进一步还包括，将得到化合物混旋体经高效液相制备拆分，或者结晶等方法得光学纯化合物非对映异构体。
本发明提供了一种结构新颖的双核苷酸前体药物及其制备方法，这类化合物在体内显示出优异的抗HBV活性和良好的生物利用度，与现有的双核苷酸前体药物相比，本发明提供的化合物I能使肝HBV DNA显著降低，并且这些降低具有统计学意义；并且，实验表明本发明提供的双核苷前体化合物I体细胞毒性小，安全性好。本发明还提供了一种化合物I的制备方法，操作简便，收率和纯度高；另外，本发明还分离出化合物I的两种非对映异构体纯的化合物，这些已经分离出来的异构体纯的化合物，为本领域技术人员进一步筛选研究这类双核苷酸前体药物的理化性质，药代药效活性以及安全性等提供了物质基础和研发新思路，也为开发出更好的能满足临床使用的药物提供了新的选择方案。
具体实施例
以下结合具体实施例对本发明所述化合物的制备方法以及其具备有的有益效果做进一步阐释说明。实施例1化合物BG002的合成方法：
氮气保护下，反应瓶中，依次加入SM3(4.5g，7.7mmol)、DMF(100ml)、二异丙基乙胺(1.1g，8.5mmol)、碘化钠(0.58g，5.8mmol)、4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮(1.2g，8.4mmol)，加毕，室温搅拌反应过夜，反应液经柱层析，纯化得BG002 2.0g，纯度98.08％，收率57.3％。
MS Calcd:699；MS Found:700[M+H]+。
1H-NMR(DMSO-d6,400Hz):
δ2.0177-2.0411(d,3H)；2.3059-2.3700(m,1H)；2.8201-2.9104(m,1H)；3.33(s,3H)；3.5887(s,2H)；3.9426-3.9976(m,2H)；4.0326-4.1349(m,3H)；4.1831-4.2859(m,1H)；4.3294-4.4024(m,1H)；4.4879-4.5206(m,1H)；4.9859-5.0385(m,1H)；5.3439-5.3860(t,1H)；5.5369-5.5509(dd,1H)；5.7020-5.7325(m,1H)；5.8897-5.9135(m,1H)；6.3617-6.3993(m,1H)；7.2728(s,2H)；7.8637-7.8938(m,1H)；8.1423(s,1H)；8.2848-8.2965(d,1H)；11.4335(s,1H)。
13C-NMR(DMSO-d6,400Hz):
δ9.13,9.18,23.34,38.66,38.84,58.35,58.42,60.74,60.85,67.97,70.87,70.92,75.21,80.88,80.93,81.06,83.96,84.04,84.11,84.24,85.09,103.01,119.68,119.74,134.25,134.29,138.01,139.96,140.15,140.62,149.49,149.53,151.03,151.04,152.18,153.01,156.50,163.39。
分离光学纯化合物BG002R、BG002S：
向反应液中加入0.3g BG002用50mL的50％CH3CN/H2O混合液溶解，经0.45um有机滤膜过滤，滤液经制备HPLC纯化，然后制备HPLC除盐，浓缩除去大部分的CH3CN，冻干，得到白色固体BG002R 47mg，BG002S 60mg，HPLC纯度≥99％。
制备纯化方法
经测定分离得到的BG002的两种光学纯的非对映异构体的1H-NMR和13C-NMR数据如下：
(1)、1H-NMR(DMSO-d6,400Hz):δ2.02(d,3H)；2.31-2.37(m,1H)；2.82-2.91(m,1H)；3.33(s,3H)；3.59(s,2H)；3.94-4.00(m,2H)；4.03-4.13(m,3H)；4.18-4.29(m,1H)；4.33-4.40(m,1H)；4.49-4.52(m,1H)；4.99-5.04(m,1H)；5.34-5.3860(t,1H)；5.54-5.55(dd,1H)；5.70-5.73(m,1H)；5.89-5.91(m,1H)；6.36-6.40(m,1H)；7.27(s,2H)；7.86-7.89(m,1H)；8.15(s,1H)；8.31(s,1H)；11.43(s,1H)；
13C-NMR(DMSO-d6,400Hz):δ9.13,23.37,38.65,,58.35,58.42,60.73,68.00,70.85,75.28,80.94,84.04,84.11,84.32,,103.02,119.73,134.21,134.25,138.01,140.20,140.61,149.48,151.04,152.18,152.91,156.44,163.39。
(2)、1H-NMR(DMSO-d6,400Hz):δ2.04(d,3H)；2.31-2.37(m,1H)；2.82-2.91(m,1H)；3.33(s,3H)；3.59(s,2H)；3.94-4.00(m,2H)；4.03-4.13(m,3H)；4.18-4.29(m,1H)；4.33-4.40(m,1H)；4.49-4.52(m,1H)；4.99-5.04(m,1H)；5.34-5.3860(t,1H)；5.54-5.55(dd,1H)；5.70-5.73(m,1H)；5.89-5.91(m,1H)；6.36-6.40(m,1H)；7.27(s,2H)；7.88-7.91(d,1H)；8.18(s,1H)；8.32(s,1H)；11.43(s,1H)；
13C-NMR(DMSO-d6,400Hz):δ9.18,23.36,38.89,58.35,60.84,67.94,68.00,70.86,75.30,81.10,84.08,85.05,103.01,119.62,134.25,134.29,138.01,140.23,140.65,149.41,151.06,152.18,152.29,155.92,163.41.
实施例2化合物BG004b的合成方法：
氯代碳酸乙烯酯合成：
取94g碳酸乙烯酯，加入引发剂过氧化二苯甲酰(BPO),搅拌溶解澄清。紫外线光照，通入氯气(流量120ml/min)，控温80-90℃，搅拌反应4h。经蒸馏纯化得无色油状物78g，收率59.5％，气相纯度98.5％。
氮气保护下，反应瓶中，依次加入SM3(4.5g，7.7mmol)、DMF(100ml)、二异丙基乙胺(1.1g，8.5mmol)、碘化钠(0.58g，5.8mmol)、氯代碳酸乙烯酯(1.0g，8.4mmol)，加毕，室温搅拌反应过夜，反应液经柱层析，纯化得BG004b 0.85g，纯度98.58％，收率16.4％。MS Calcd:673；MS Found:674[M+H]+。
实施例3化合物BG006b的合成方法
氮气保护下，反应瓶中，依次加入SM3(4.5g，7.7mmol)、DMF(100ml)、二异丙基乙胺(2.2g，17mmol)、碘化钠(0.58g，5.8mmol)、4-氯-5,5-二甲基碳酸乙烯酯(2.3g，15.0mmol)，加毕，室温搅拌反应过夜，反应液经柱层析，纯化得BG006b1.56g，纯度99.1％，收率28.9％。MS Calcd:701；MS Found:702[M+H]+。
参考实施例2和3或其类似方法合成化合物BG002b～BG005b以及BG007b～BG016b
| 化合物编号 | MS Calcd | MS Found：[M+H]<sup>+</sup> | 化合物编号 | MS Calcd | MS Found：[M+H]<sup>+</sup> |
| BG001b | 687 | 688 | BG010b | 861 | 862 |
| BG002b | 687 | 688 | BG011b | 715 | 716 |
| BG003b | 701 | 702 | BG012b | 771 | 772 |
| BG005b | 715 | 716 | BG013b | 779 | 780 |
| BG007b | 715 | 716 | BG014b | 741 | 742 |
| BG008b | 763 | 764 | BG015b | 739 | 740 |
| BG009b | 851 | 852 | BG016b | 755 | 756 |
。
实施例4化合物BG004c的合成方法
氮气保护下，反应瓶中，依次加入SM3(4.5g，7.7mmol)、DMF(100ml)、二异丙基乙胺(1.1g，8.5mmol)、碘化钠(0.58g，5.8mmol)、4-氯丁内酯(1.0g，8.4mmol)，加毕，室温搅拌反应过夜，反应液经柱层析，纯化得BG004c 2.8g，纯度98.7％，收率54.2％。MS Calcd:671；MSFound:672[M+H]+。
实施例5化合物BG006c的合成方法
氮气保护下，反应瓶中，依次加入SM3(4.5g，7.7mmol)、DMF(100ml)、二异丙基乙胺(1.1g，8.5mmol)、碘化钠(0.58g，5.8mmol)、4-氯-3,3-二甲基丁酸内酯(1.25g，8.4mmol)，加毕，室温搅拌反应过夜，反应液经柱层析，纯化得BG006c1.21g，纯度97.6％，收率22.5％。MS Calcd:699；MS Found:700[M+H]+。
参考实施例4和5或其类似方法合成化合物BG002c～BG005c以及BG007c～BG016c
| 化合物编号 | MS Calcd | MS Found：[M+H]<sup>+</sup> | 化合物编号 | MS Calcd | MS Found：[M+H]<sup>+</sup> |
| BG001c | 685 | 686 | BG010c | 759 | 760 |
| BG002c | 685 | 686 | BG011c | 713 | 714 |
| BG003c | 699 | 700 | BG012c | 769 | 770 |
| BG005c | 713 | 714 | BG013c | 777 | 778 |
| BG007c | 713 | 714 | BG014c | 739 | 740 |
| BG008c | 761 | 762 | BG015c | 737 | 738 |
| BG009c | 749 | 750 | BG016c | 753 | 754 |
实施例6：受试化合物抗HBV活性研究
选取约170只HBV转基因阳性C57小鼠(雄性，6-8周龄)，称重和大体观察，对不适合实验的动物提前剔除掉。初筛后的小鼠取血，检测血清HBV DNA指标。
以HBV小鼠血清HBV DNA为主要指标，选取176只小鼠入组进行实验。152分成19每组8只。具体分组及每组小鼠给药情况如下：
给药当天为D1，随后的8周每天给药，各组小鼠在D15/29/43/57称重，眼眶取血并检测血液中HBV DNA拷贝数。8周后处死动物。
实验结果：
20种受试化合物的抗HBV效果均优于对照化合物SB9200，其中BG001b、BG001c、BG006b、BG006c和BG002的抗病毒效果都较好。在所有受试化合物中，BG002的效果最突出，随着给药天数的持续增加，病毒DNA拷贝数下降幅度最大。
化合物各次检测的HBV DNA拷贝数
上述结果表明，与对照组相比，结构修饰的前体化合物BG001b～BG008b以及化合物BG001c～BG008c，特别是BG002能使肝HBV DNA显著降低，并且这些降低具有统计学意义。
实施5：本发明化合物在SD大鼠体内的药代动力学研究
选取6-8周龄雄性SD大鼠63只(维通利华实验动物技术有限公司)，动物饲养在SPF动物房内。动物房装备空调系统，通风良好，室内温度维持在20～26℃范围，湿度维持在40％～70％范围内。动物房内采用人工照明，明暗各12小时(因实验操作、清洁需开启工作照明等情况除外)，实验动物自由采食和饮水。经兽医检验，体征状况良好的大鼠入选本实验，每只大鼠均用尾标号标记。所有动物给药前禁食，禁食时间不少于12h，于给药后4h恢复给食，保持所有动物在实验过程中均可自由饮水。SB9200和受试化合物均以0.5％CMC-Na配制灌胃制剂，每组小鼠单次给药，给药途径均为灌胃。
动物分组及给药信息详见下表。
每只大鼠于给药前、给药结束后0.25、0.5、1、2、4、8、12和24h由颈静脉采血约0.15mL，置于EDTA-K2抗凝管中，存放于湿冰上，并于1h之内，离心(1500～1600g)10min，分离血浆，将所得血浆样品保存于-40～-20℃环境中。实验结束后，采用二氧化碳窒息法或者颈椎脱臼法对大鼠实施安乐死。
建立测定SD大鼠血浆中活性代谢产物SB9000浓度测定的LC-MS/MS分析方法，用于本实验获得的生物样品的浓度测定。采用Pharsight Phoenix 8.0中的非房室模型计算相应的药代动力学参数。
实验结果如下所示：
从上述实验结果中可以看出，SD大鼠灌胃给予本发明所述化合物后，其活性代谢产物SB9000的药代动力学性质均优于对照化合物SB9200，其中BG001b、BG001c、BG006b、BG006c和BG002的药代动力学性质较为突出。在所有受试化合物中，BG002的药代性质最突出，Cmax和AUC0-t均为对照化合物SB9200的2.5倍左右。
实施例6：体外细胞毒性：
用CTG方法测试化合物BG001b～BG0017b，以及BG001c～BG0017c，BG002和SB9200在人正常肺成纤维细胞(MRC-9)和人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的细胞增殖50％抑制浓度(IC50)。
收集处于指数生长期的细胞并用Vi-Cell XR细胞计数仪进行活细胞计数。用各细胞相应培养基调整细胞悬液浓度。每孔加90μl细胞悬液于96-孔细胞培养板，最终细胞浓度为3000细胞/孔。以DMSO溶解各供试化合物为10mM储存液。用储存液和DMSO制备3.16X系列梯度稀释液。然后分别用培养基稀释100倍。最后每株细胞每孔分别加入10μl相应的10倍溶液，每个药物浓度各3个复孔，。置于37℃,5％CO2孵箱中培养72小时。药物处理72小时后，按照CTG操作说明，每孔加入50μl(1/2培养体积)预先融化并平衡到室温的CTG溶液，用微孔板震荡器混匀2分钟，于室温放置10分钟后用Envision2104读板仪测定萤光信号值。应用GraphPad Prism 5.0软件,使用非线性回归模型绘制S型剂量-存活率曲线并计算IC50值。实验结果显示SB9200以及供试化合物BG001b～BG0017b，以及BG001c～BG0017c，BG002在2个细胞系的细胞增殖IC50(μM)均＞1000；由此可以看出，本发明提供的化合物具有较低的体细胞毒性。
Claims (11)
1.由式(Ⅰ)表示的化合物或其盐：
其中，n为0或1；G是具有如下结构的基团：
A、B独立的选自-NR6-和-O-；
R1、R2、R3、R4、R5、R6独立的选自氢，烷基、环烷基、芳基、杂环基；所述烷基、环烷基、芳基、杂环基任选的被一个或多个取代基取代，所述取代基独立的选自：卤素，OH，NH2，CN，NO2，C1-6烷基，C1-6烷氧基，和C5-12芳基。
2.根据权利要求1所述化合物，其特征在于，
当G为
时，n为1；
当G为
时，n为0；
其中，R1、R2、R3、R4、R5独立的选自氢，烷基、环烷基、芳基、杂环基；所述烷基、环烷基、芳基、杂环基任选的被一个或多个取代基取代，所述取代基独立的选自：卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，和C5-12芳基。
3.根据权利要求2所述化合物，其特征在于，R1、R2、R3、R4、R5独立的选自氢，被一个或多个取代基取代或未被取代的C1-6烷基、C6-12环烷基、C5-12芳基、C5-12杂环基；所述取代基独立的选自卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C5-12芳基，和三氟甲基。
4.根据权利要求2所述化合物，其特征在于，R1、R2、R3、R4、R5独立的选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、和卤素。
5.根据权利要求2所述化合物，其特征在于，R1、R2均为氢，R3、R4、R5独立的选自：氢和C1-6烷基。
6.根据权利要求1～5任一项所述化合物，其特征在于，具有如下结构：
7.根据权利要求6所述化合物，其特征在于，R1、R2、R3、R4、R5独立的选自氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，正丁基，环己基，环丙基或三氟甲基；优选，R1、R2、R3、R4、R5独立的选自氢和甲基。
8.化合物，其特征在于，具有如下结构：
9.根据权利要求1～5任一项所述化合物，其特征在于，所述化合物中手性磷原子P为S构型，所述化合物是磷原子为S构型的非对映异构体化合物，或者所述化合物中手性磷原子P为R构型，所述化合物是磷原子为R构型的非对映异构体化合物，或者所述化合物是磷原子为S构型和R构型的非对映异构体混合物。
10.权利要求1～3或7～8任一项所述化合物在制备用于治疗病毒感染的药物中的应用。
11.根据权利要求10所述化合物或其盐的用途，其特征在于，所述病毒感染是指乙肝病毒(HBV)，丙肝病毒(HCV)感染或HBV与HCV混合感染。
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