JPH05506211A - ６―ハロ―及び２―アミノ―６―ハロ―プリン２′，３′―ジデオキシヌクレオシド及び抗ウイルス剤としてのそれらの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ６−ハロー及び２−アミノ−６−ハロープリン２′。

）　８′−ジデオキシヌクレオシド及び抗ウィルス剤としてのそれらの使用 発明の背景 後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）は直接的に又は間接的に多数の人々を殺す伝 染病であり、種々の教育、運動、検査、及び薬物療法にもかかわらず多（の場合 連続的な増加を示している。ＡＩＤＳは、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）によ って引き起こされると信じられている。このウィルスは、ヒト及び動物において 多数の新生物及び／又は免疫系異常を生じさせるウィルスを包含するレトロウィ ルス科の一員である。前記ウィルスは、人間の免疫系に対して決定的な細胞を破 壊することができるので、人間は大多数の微生物（これらは、もしそうでなかっ たとしたら、充分に処理可能な免疫系によって容易に取り扱われるであろう）に よる感染に対してより敏感になる。これらの偶発的な病気は、しばしばＨＩＶに よって免疫系を危うくされた人々の死の原因となる。ＨＩＶは、多くの病的状態 及びより少ない病状例えばＡＲＣに伴う消耗による幾つかの死亡さえも生じさせ る。

多数の化合物がインビトロ又はインビボでＨＩＶに対する活性を試験されたにも かかわらず、現在１種の薬物アジドチミジン（ＡＺＴ）のみがＨＩＶの活動を妨 げるための用途が認可された。しかしながら、この薬物は、激しい毒性の副作用 を起こす可能性がある。特に、骨髄抑制は最も厳しい投与制限性の副作用である 。更に患者、特に６ｆＭ月を越えた期間ＡＺＴ治療下にあった患者から単離され た幾つかのＨＩＶ株はインビトロでＡＺＴに対して耐性であることが判った。し たがって、付加的な抗ＨＩＶ療法に対する現在の要求は非常に大きい。長期間の 療法に対しては特にそうである。インビトロでＨＩＶに対して活性であることが 示された多数の化合物は、臨床試験が進行中である。例えば、ミッヤ（Ｍｉｔｓ ｕｙａ　）他。

サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ　）　２２８　、　１７２−４　（１９８４）ニブ ログ−（Ｂｒｏｄｅｒ）　＋　Ａ　Ｉ　Ｄ　Ｓ、最新概念及び療法の挑戦（Ｍｏ ｄｅｒｎ　Ｃｏｎｃｅｐｔｓ　ａｎｄ　Ｔｈｅｒａｐｅｖｔｊｃ　Ｃｈａｌｌｅ ｎｇｅｓ）、マーセル　デツカ−、インコーホレーテッドＣＭａｒＣｅｌ　Ｄｅ ｋｋｅｒ　Ｉｎｃ、）　、　二、−Ｅｉ−り（１９８７）；ホー（Ｈａ）他、ラ ンセット（Ｌａｎｃｅｔ）　、ｉ、８０２−４　（１９８５）；サンドストロー ム（Ｓａｎｄｓｔｒｏｍ　）他、ランセット、ｉ、１４８０−８２　（１９８５ ）；ミツヤ他、ネイチ−？　−（Ｎａｔｕｒｅ）　３２５．　ｐ、７７３−８　 （１９８７）　；及びヤルカーン（Ｙａｒｃｈｏａｎ）他、ニュー　イングラン ドジャーナル　オプ　メディスン（Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｊｏｕｒｎａｌｏ ｆＭｅｄｉｃｉｎｅ）　３２１．　ｐ、７２６−８８　（１９８９）を参照され たい。

最近、特定のジデオキシヌクレオシドが抗ＨＩＶ活性例えばｄｄＣ％ｄｄＬ　ｄ ｄＡ及びｄｄＧを育することが示された。例えば、ミツヤ他による先のアメリカ 合衆国特許第４８６１７５９号明細書を参照されたい。

発明の要約 細胞中のウィルスの増殖を抑制するために有用な組成物を提供することが本発明 の目的である。これは、下記の８種の新規なジデオキシヌクレオシドプリン誘導 体の何れかを服用させることによって実施される。前記化合物の全ては、感染性 、細胞に対するウィルスの細胞毒性効果、及びＴ−細胞中のギャグ（ｇａｇ）蛋 白質の合成を阻止するために有用であることが示された。更に、前記化合物はマ クロファージ中でＨＩＶの感染を抑制することが示された。

どの様に新規化合物が振る舞うかという正確な機構は不明であるがしかし、一度 それらは細胞に入り、自然の細胞代謝が新規化合物をトリホスフェート形ｆｉ（ これは、ウィルスＤＮＡの合成の際に逆転写酵素によって認識さて且つ自然のヌ クレオシドで置換される）に変換すると信じられている。しかしながら、前記化 合物は通常のヌクレオシドの場合と同様の方法では機能せず、それ故、それらは 好ましい結合を形成する能力がなく又は逆転写酵素に結合するために通常のヌク レオシドと競合するために、ウィルスＤＮＡ鎖においてその鎖延長の停止を起こ すと信じられている。ウィルスＤＮＡ鎖を早期に停止させることによって、前記 化合物は恐らくウィルスＤＮＡ合成を阻止し、それによってＨＩＶ複製を阻止す るのれるので、本発明は何れかのウィルス（これは、その生存期間中に前記酵素 を用いる）を阻止するためのそれらの用途を包含する。例えば、前記化合物は肝 炎Ｂウィルス（これは、逆転写酵素を有し、且つヒトの肝炎、肝硬変及び肝臓癌 を起こし得る）の複製を抑制するためにも使用される。特に重要なウィルスはヒ トレトロウィルス群中に存在し、特に何れかの種類のＨＩＶである。

前記化合物は、他の抗ＨＩＶジデオキシヌクレオシド同族体、例えばＡＺＴ、ｄ ｄＣ，ｄｄＧ％ｄｄｌ又はｄｄＡよりも更に脂肪親和性である。したがって、前 記化合物は血液脳関門を良好に横断することが予想され、それ故、中枢神経系中 でのウィルス感染を阻止するために更に有効であろう。

前記化合物は、アデノシンデアミナーゼの置換体であり、そしてインビボでｄｄ ｌ又はｄｄＧに変換される。

本発明の別の目的は、前記化合物は慢性になりつつある感染を抑制するため並び に感染されたａｉ＋ａを一括治療するために使用し得るということである。前記 の予防的使用の例は、ウィルスに潜在的に暴露されたがしかし、実際に感染され たかどうか例えば誰かが汚染された器具を用いて傷つけられたか又は汚染された 液体に接触したかどうかが不明である人々に対する使用であろう。

図面の簡単な説明 １ｍ１Ａ−Ｄ及び２Ａ−Ｄは、種々の試験すべき抗ウィルス化合物の種々の濃度 に対する暴露に応じて残存しているＡＴＨ−８細胞の数を示す。各試験において は、２×１０″備のＡＴＨ−８細胞を１０００個（７）ＨＩ　Ｖウィルス粒子／ 細胞に暴露し、次いで種々の濃度の化合物の存在下で培養する。属棒はＨＩＶに 対する下記暴露６日後の成育細胞数を表わし、そして白袴はウィルス不存在下の ６日後の成育細胞数を表わす。

ＷＪＩＡは、６−フルオロ、ジデオキシプリンが試験すべき抗ウィルス化合物と して使用された場合のデータを示す。

ｒＩ！ｉｌＢは、６−クロロ、ジデオキシプリンが試験すべき抗ウィルス化合物 として使用された場合のデータを示す。

ｒＭＩｃは、６−ブロモ、ジデオキシプリンが試験すべき抗ウィルス化合物とし て使用された場合のデータを示す。

ＩＨＩＤは、６−ヨード、ジデオキシプリンが試験すべき抗ウィルス化合物とし て使用された場合のデータを示す。

図２Ａは、２−アミノ、６−フルオロ、ジデオキシプリンが試験すべき抗ウィル ス化合物として使用された場合のデータを示す。

１Ｈ２Ｂは、２−アミノ、６−クロロ、ジデオキシプリンが試験すべき抗ウィル ス化合物として使用された場合のデータを示す。

図２Ｃは、２−アミノ、６−ブロモ、ジデオキシプリンが試験すべき抗ウィルス 化合物として使用された場合のデータを示す。

ｒｌ！１２Ｄは、２−アミノ、６−ヨード、ジデオキシプリンが試験すべき抗ウ ィルス化合物として使用された場合のデータを示す。

好ましい態様 抗ウィルス化合物を有すべく発見された特定の化合物は、以下に示す一般式： 〔式中、Ｘは何れかのハロゲン原子例えば弗素原子、塩素原子、臭素原子又は沃 素原子を表わし、モしてＹは水素原子又はアミノ基を表わし、モしてＺはヒドロ キシル基、モノホスフェート基、ジホスフェート基又はトリホスフェート基を表 わす〕を有する。前記化合物の各々は抗ウィルス活性、特に抗レトロウイルス活 性を示す。

ＡＴＨ−８細胞を使用するＨＩＶ感染分析は、今やインビボにおける生物学的活 性を合理的に明確に予想するインビトロ試験において認められている。ミツヤ他 による先のアメリカ合衆国特許第４７０４３５７号明細書を参照されたい。この ことは、ＡＺＴ、ｄｄｌ、ｄｄＣ及び臨床試験の後段階が現在進行中である幾つ かの秘密にされている薬物を用いて試験された。単独又は互いに若しくは本発明 の化合物ではない他の抗ウィルス化合物と組み合わせて使用される本発明の化合 物は、代表的には有効成分の施薬を容易にするために薬学的に許容され得る担体 を用いて使用されるであろう。更に、前記化合物のエステルも使用してよい。

抗ウィルス化合物の好ましいエステルは、カルボン酸エステル〔ここで、エステ ル基の非カルボニル部分は直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基、アルコキシアルキ ル基（例えばメトキシメチル基）、アルアルキル基（例えばベンジル！り、アリ ールオキシアルキル基（フェノキシメチル基）、了り−ル基（例えばフェニル基 ）、置換アリール基（これは、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし４のアルキル 基又はアルコキシ基によって置換されている）を表わす〕、スルホネートエステ ル例えばアルキルエステル、アルアルキルスルホニルエステル（例えばメタンス ルホニルエステル）、及びモノ−、ジー又はトリーホスフェートエステルを包含 する。

本発明の別の態様は、宿主細胞に対して直接的なトリホスフェート誘導体の直接 投与を包含する。トリホスフエート誘導体は一般的に細胞膜壁を透過しないので 、細胞膜を横断するためには″包装される″ことが必要である。一つの方法は、 通常は非吸収性の薬物を細胞膜を横断させる小さなリポソーム（直径約１μない し２５μ）中に薬物をカプセル化することによる方法である。薬物投与のための リポソームの使用は、従来技術において良く知られており、そして水性の環境中 でＮ質二層を自然に形成するための＃Ｉ＃質の能力を基礎としている。リポソー ムを形成するための一つの方法は、高い振動数で水性懸濁液中で燐脂質を攪拌す る方法である；これは、リポソームの封止小胞特性を与える。一度リポソームが 細胞膜に接触すると、リポソームは溶解し、そしてそれ故、リポソーム含有物を 細胞内に“運搬”する。前記技術はジデオキシヌクレオシドプリン誘導体のトリ ホスフェート形態を細胞内に入れ、そしてそれ故、ジデオキシヌクレオシドプリ ン誘導体から細胞内部で自然に生成する同一のトリホスフェート化合物と同一手 順で作用する。

加えて、毎回化合物又はその誘導体（化合物の薬学的に許容され得る塩として述 べられている）も試みられる。

特記しない限り、好ましく存在する何れかのアルキル部分は炭素原子ｌないし１ ８個、更に好ましくは炭素原子工ないし４佃を含む。アリール部分は好ましくは フェニル基又は置換フェニル基からなる。

前記化合物又はその許容され得る誘導体の生理学的に又は薬学的に許容され得る 塩は、塩基塩例えば適当な塩特表千５−５０６２１１　（５） 基から誘導された塩例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金ｊｉＩ塩、アンモ、 ニウム塩、及びＮＸ４塩（式中、各Ｘは水素原子又は炭素原子数１ないし４のア ルキル基を表わす）である。水素原子又はアミノ基を含む許容され得る塩は、有 機カルボン酸例えば酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸の塩：有機スルホ ン酸例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸の塩；及 び無機酸例えば塩酸、硫酸、燐酸、スルファミド酸の塩を包含する。何れかのヒ ドロキシル基を含む化合物の許容され得る塩は、適するカチオン例えばナトリウ ムカチオン、ＮＸ、カチオン、Ｎ　ＨＸ　１カチオン、ＮＨ，Ｓ。

カチオン、ＮＨ，Ｘカチオン（ここで、Ｘは炭素原子数１ないし４のアルキル基 を表わす）と組み合わされた前記化合物のアニオンを包含する。

本発明に基づいて使用し得る抗ウィルス化合物の薬学的に許容され得る誘導体の 特定の例は、モノ−、ジー及びトリーホスフェート、アセテート、３−メチルブ チレート、オクタノエート、パルミテート、３−クロロベンゾエート、４−メチ ルベンゾエート、ヒドロジエンスクシネート、ビバレート及びメシレートを含む ５′エステルのナトリウム塩を包含する。

更に本発明の範囲に含まれるものは、薬学的に許容され得る塩、エステル、前記 エステルの塩、ニトリルオキシド、又は何れかの他の共有結合性若しくは非結合 性化合物（これは、細胞又は個体への施薬に応じる）であり、（直接的に又は間 接的に）本発明において述べて置換ジデオキシヌクレオシドプリン抗ウィルス化 合物又はその生物学的に活性な代謝産物を与えることが可能である。

前記化合物の全て（よ、ウィルスの細胞毒性を有効に抑制するために充分な濃度 において活性で且つ比較的非毒性である。

本発明の化合物は、溶液として単独で施薬することが可能である。しかしながら 、好ましい態様においては、有効成分（類）は薬学的製剤として使用又は施薬さ れ得る。前記製剤は、１種又はそれより多（の薬学的に許容され得る担体及び可 能であれば他の活性又は不活性な治療成分と一緒に、少なくとも１種の有効成分 を含む。本発明の範囲内に含まれる場合には、“許容され得る“は製剤の他の成 分と適合性があり且つ患者又は宿主細胞に対して比較的非毒性であることと定義 される。前記担体は、経口、経直腸、経鼻、局所的、経頬、経口、経膣、経皮、 皮下、皮内、筋肉内、静脈内又は他の非経口施薬に適するものとして当業者に良 く知られた担体を包含する。本発明に使用するために適する特定の担体を更に下 記に定義する。

一般的に、適する投与量は１日に付き体重１ｍｇ当たり０．１ないし１２０ｍｇ の範囲内であり、そして更に好ましくは１日に付き体重１ｍｇ当たり１０ないし ６０ｍｇの範囲内である。望ましい投与量は好ましくは、１日を通して規則的間 隔で又は連続的な洗剤若しくは持続的放出製剤により、幾つかの増分として与え られる。投与量は、治療すべき細胞の種類、細胞又は患者の種、雄もが治療又は 防止することを希望する特定のウィルス感染、患者の状態特に肝臓、腎臓、及び 骨髄機能に関する患者の状態、並びに他の治療が行われているかどうかという事 柄、に基づいて変える必要があるだろう。

理想的には、有効成分は約０．５μＭないし約２００μＭ１そして好ましくは約 ｌμＭないし１１００ｔＬの有効成分の最高血漿濃度を達成するために施薬され る。これは、例えば有効成分の０．１％ないし５０％濃度溶液の筋肉内注射によ って達成されてよ（、又は有効成分的０．１ないし１２０ｍｇ／ｋｇの投与量で 経口的に施薬されてよい。望ましい血中濃度は、約０．０１ないし約５．０ｍｇ ／ｋｇ／時間を与える連続性洗剤によって、又は有効成分的０．４ないし約１５ ｍｇ／ｋｇを含む間欠性洗剤によって維持され得る。理想的には、脳を髄液中の 濃度は循環している血漿濃度の１０ないし１００％に達するべきである。前記濃 度を達成するために、前記成分はクモ膜下腔内に又は全身的に施薬されてよい。

抗ウィルス化合物は、液状剤又は固形剤で経口的に施薬されてよく、そして下記 の何れかを含んでよい二制酸薬、ラクトース〔含水の、耐性流体（ｆａｓｔ　ｆ ｌｏｗ　）等〕、微結晶性セルロース、コロイド状二酸化珪素、ステアリン酸マ グネシウム、ステアリン酸及び他の賦形剤、結合剤、着色剤及び他の薬理学的に 適合性の担体。経口使月のだめの組成物は、耐性の又は非耐性の状態で患者に施 薬されてよい。

経口的な施薬に適する本発明の製剤は持続的放出製剤を含み、そして離散性ユニ ット例えば各々有効成分（票）の予め決定された量を含むカプセル剤、カシェ剤 、又は錠剤として提供されてよい。前記固形剤の形状及び形態は限定されず、そ してそれは微小固体例えば粉末又は顆粒を成していてよい。製剤は、液状形態例 えば溶液、懸濁液、水中油又は油中水乳剤であってよい。他の許容され得る製剤 はポーラス、舐剤又はパスタを包含する。

経口投与は、非常に望まれた消化管の何れかの部分中での放出を行うために、所 望により内蔵被覆とともに行ってよい。

口腔内での局所的施薬に適する製剤は、許容され得る風味剤例えば蔗糖及びアカ シア又はトラガカントとともに；不活性成分（類）例えばゼラチン又はグリセリ ンとともに：又は両方の混合物とともに有効成分を含むロゼンジを包含する。有 効成分と液体担体とからなる口腔洗浄剤も本発明に従って許容され得る。

局所的及び経皮的施薬のための製剤は、皮膚又は粘膜への接触を容易にするため に適する担体例えばクリーム又は他の材料からなる基剤を含む。その中に含まれ る有効成分は、電場の影響下で表面を横断させるために荷電されるか、又は塩に 変換されてよい。同様に、有効成分は吸収性又は細胞層の横断性を増強するため に誘導体に変換されてよい。

経直腸施薬のための製剤は、例えばココアバター又はサリチレートからなる適す る基剤を用いた坐剤として提供されてよい。

経膣施薬に適する製剤は、有効成分ＣＭ＞に添加することが適切であると当業者 に知られている担体を含むベフサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、 フオーム又はスプレー処方として提供されてよい。

非経口施薬に適する製剤は、水性及び非水性、等優性及び等浸透圧性無菌注射溶 液（これは、酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬を含んでよい）、並びに溶質（これは 、意図された受領者の体液と製剤とを等優性にする）及び水性及び非水性無菌懸 濁液（これは、懸濁剤及び濃化剤を含んでよい）を含む。製剤は、単位投与量又 は複数投与量の密封容器例えばアンプル及びバイアルで提供されてよく、そして 使用直前に注射用無菌液体担体（例えば水、生理食塩水）の添加のみが必要な冷 凍−乾燥（凍結乾燥）状態で貯蔵されてよい。即座の注射用溶液及び懸濁液は、 前記種類の粉末、顆粒及び錠剤から製造されてよい。

全ての場合において、最終製品は発熱物質を含まないことが好ましい。

長期間の治療のためには、経口施薬が非常に望ましい。

本発明の化合物は酸性領域においては安定ではないかもしれないので、本発明の 化合物は適切な生物学的有効性を与えるためには中性領域において組成物を緩衝 化又は他の手段で保護することが必要かもしれない。

本発明の抗ウィルス化合物は、他の抗ウイルス薬物、抗生又は免疫板形薬剤と一 緒に使用してもよい。治療の実施例 ２＋、３１−ジデオキシウリジン（ＤＤＵ）はＰｕｒｕｋａｗａ等、Ｃｈｅｌｌ 、Ｐｈａｒａ＋、Ｂｕｌｌ、１８　（３）、９．　５５４−６０　（１９７０） に以前記載された方法によりウリジンから化学的に合成された。６−クロロプリ ン、６−ヨードプリン、２〜アミノ−６−クロロプリン及び２−アミノ−６−ヨ ードプリンはシグマ・ケミカル・カンパニーから購入された。

６−フルオロプリン及び２−アミノ−６−フルオロプリンはしｆｓｔｅｒ等、Ｊ 、Ｃｈｅｔｎ、Ｓａｃ、（Ｃ）　Ｌ　３９４２−７　（１９７１）の方法により 合成された。６−ブロモプリン及び２−アミノ−６−ブロモプリンはＢｅａｍａ ｒ等、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　２７９、９８６　（１９６２）に従って 、臭化水素酸水溶液及びメタノールの存在下で相当するプリンチオール及び臭素 から合成された。

大腸ＩＪ　Ａ　−８００（Ｇｅｎｅ　１０．　ｐ、　１５７　（１９８０））は 種々の２１．ｓｌ−ジデオ牛ジヌクレオシド製造の最良の菌株として選択された 。これは微生物により触媒された塩基交換反応により行われる。大腸ＩＪＡ−８ ００の細胞は５０　Ｑｍｌのフラスコに培地Ｌ　Ｑ　Ｑｍｌの入った５個のフラ スコ中に接種された。使用された培地は脱イオン水１００ｍｌ中の酵母抽出物（ オリエンタル酵母株式会社）Ｉ］、５ｇ、ポリペプトン（Ｅ１本製薬株式会社） １．０ｇ及びＮａＣ１０，５ｇから構成されていた。

培養液は３７℃で２４時間好気的に増殖させた。培養液５０　ＱｍｌがＳＯｔの ジャーファメンターに添加され、そして新鮮培地２０／が添加され、３７℃での 通気培養が２４時間続けられた。大腸菌ＪＡ−３００の細胞は次いで１０℃で８ ０００ｒｐｍｌＯ分闇の遠心分離により集められた。湿細胞約１５０ｇが回収さ れ、そして下記の酵素源として使用された。

化学構造の確認は以下の装置を用いて行われた。融点はヤナコ融点装置を用いて 決定された。’Ｈ−ＮＭＲ及び”ＣＮＭＲｘベクトルはＪＥＯＬ　ＦＸ６０Ｑ計 器で記録された。プロトン化学シフトはＴＭＳ　（テトラメチルシラン）に対す るδ値で表記される。ＵＶスペクトルは日立部の分光光度計１５０−２０！！で 記録された。

陽イオン高速原子衝撃質量分析（ＦＡＢ）はＪＥＯＬＪＭＳ−ＡＸ５０５Ｈ質量 分析計で得られた。薄層クロマトグラフィーはＥ、Ｍｅｒｃｋ　６０Ｆ　２５４ プレコートシリカゲルプレート上で行われた。

６−Ｆ、ｄｄＰの合成 ６−フルオロプリン４５６ｍｇ　（３，３ミリモル）及びＤＤＵ７００ｍｇ　（ ３，３ミリモル）をｐＨ６，５の５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液１６５ｍｆに添 加した。

混合物に大腸ｉＩＪ八−３００（湿細胞）ｌａｇを添加し、そして−緒にした反 応混合物を５０℃で４時ＩＩ！Ｉ培養した。

反応が終了したら、細胞を上澄みから分離するために混合物を８００Ｏｒｐｍで ２０分間１０℃で遠心分離した。

上澄みを回収し、そしてダイアイオン（ＤＩＡＩＯＮ）ＨＰ　−２０カラム（三 菱化成株式会社）でクロマトグラフを行い、そして水、２０％メタノール及び１ ００％メタノールで溶離した。メタノールの画分を濃縮し、モしてカラム溶出に 酢酸エチルを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、そして活性炭 での処理により６−フルオロ−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ〜グリセロ− ペントフラノシル）−９Ｈ−プリン（８−Ｆ、ｄｄＰ）１８０ｍｇ（０，７８ミ リモル）が収率２３％で得られた。

構造は次の分析により確認された＋ｍｐ　（ＡｃＯＥｔ）１０９−１１２℃；　 ＴＬＣＲｆ　（ＣＨＣｉｓ　／Ｍｅ　ＯＨ，９５１５）０．４０；λｍａｘ（水 ）２５０ｏｍ（ｅ　６７２０）　；　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＝　）　６１ ．８０−２．７６　（ｍ、４Ｈ，Ｈ−２’及び３′）。

３．４４−３，７６　（ｍ、２Ｈ，Ｈ−５’）、３．９９−４．４０　（ｍ、Ｌ Ｈ，Ｈ−４’）、４．９９　（ｔ。

ＩＨ，ＯＨ）、８．４１　（ｔ、ＩＨ，Ｈ−１’）。

８．７１　（ｓ、ＩＨ，Ｈ−８）、８．９２　（ｓ、ＩＨ。

Ｈ−２）；ＦＡＢ−ＨＲＭＳ　（高解像度質量分析）　（ｍ／　Ｚ　）　Ｃ＋ｅ Ｈ＋＋Ｏｔ　Ｎａ　Ｆ　＋　Ｈに対する計算値２３９゜０９４４、分析値２３９ ．０９８７゜ ８−ＣＩ、ｄｄＰの合成 ６−クロロプリン１．７８ｇ（１１，５ミリモル）及びＤＤＵ２．４４　ｇ　（ １１，５ミリモル）をｐＨ６，５の５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液２３０ｍＪに 添加した。

混合物に大腸菌ＪＡ−３００（湿細胞）５０ｇを添加し、そして５０℃で２時間 反応させた。１０℃で８０００ｒｐｍ２０分間の遠心分離により細胞を除去し、 そして上澄みを回収した。上澄みをダイアイオンＨＰ−２０カラム（三菱化成株 式会社）でクロマトグラフを行い、そして水、１０％メタノール及び５０％メタ ノールで溶離した。５０％メタノールの画分を活性炭で処理し、そして蒸発によ り濃縮すると、６−クロロ−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ−ペ ントフラノシル）−９Ｈ−プリン（８−Ｃ１，ｄｄＰ）が得られた。酢酸エチル からの再結晶により白色結晶９５５ｍｇ（３，７ミリモル）が収率３２．６％で 得られた。化学構造は以下のデータにより確認された：ｍｐ（人ｃｏｇｔ）１０ ４−１０５℃：　ＴＬＣＲｆ　（ＣＨＣ１ｓ　／ＭｅＯＨ１９５１５）０．４５ ．λｍａｘ（水）２６５ｏｍ（ε９８１ｏ）：　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＊ 　）δ１．８２−２．７６　（ｍ、４Ｈ，Ｈ−２’及び３’）、８．４１−３． ７８　（ｍ、２Ｈ，Ｈ−５’）、３．９１−４．４０（ｍ、ＩＨ，Ｈ−４’）、 ５．ＤＯ（ｔ、ＩＨ，ＯＨ）。

６．３９　（ｔ、ＩＨ，Ｈ−１’）、８．７９　（ｓ、ＩＨ。

Ｈ−８）、８．９４　（ｓ、ＩＨ，Ｈ−２）；ＦＡＢ−ＭＳ　（ｍ／　ｚ）　２ ５５　（ＭＨ＋）。

６−Ｂｒ、ｄｄＰの合成 ６−プロモブリン１．７９ｇ（９，Ｏミリモル）及びＤＤＵｌ、９１ｇ　（９， ０ミリモル）をｐＨ６，５の５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液４５０ｍｆと混合し た。大腸菌Ｊ八−３００（湿細胞）４０ｇ及び上記反応混合物を５０℃で３時間 培養した。１０℃で８００Ｏｒｐｍ２０分間の遠心分離により細胞を分離した。

上澄みを回収し、そしてダイアイオンＨＰ−２０カラム（三菱化成株式会社）で クロマトグラフを行い、そして水、２０％メタノール及び４０％メタノールで溶 離した。４０％メタノールの画分を活性炭で処理し、そして蒸発により濃縮する と、６−ブロモ−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ−ペントフラノ シル）−９８−プリン（６−Ｂｒ、ｄｄＰ）が得られた。化合物を酢酸エチルか ら再結晶させると白色結晶６−Ｂｒ、ｄｄＰ　５７２ｍｇ（１，９ミリモル）が 収率２工、２％で得られた。６−Ｂｒ、ｄｄＰの構造的同定は以下のデータによ りｉｌｌ認された：ｍｐ　（ＡｃＯＥｔ）１０θ−１０８℃、ＴＬＣＲｆ　（Ｃ ＨＣｌｇ　／ＭｅＯＨ，９５１５）０．４６　：λｍａｘ　（水）２６７ｏｍ（ ａ：９９２０）：　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ−ｄ　ｔ　）δ１，８０−２．７ ８　（ｍ、４Ｈ。

Ｈ−２′及び３　’）、３．４２−３．７５　（ｍ、２Ｈ。

Ｈ−５’）、８．９０−４．４０　（ｍ、ＬＨ，Ｈ−４）。

４．９８　（ｔ、ＩＨ，ＯＨ）、６．３８　（ｔ、ＩＨ，Ｈ−１’）、８．７３ 　（ｓ、ＩＨ，Ｈ−８）、８．９３（ｓ、ＬＨ，Ｈ−２）；ＦＡＢ−ＨＲＭＳ　 （ｍ／ｚ）Ｃ＋＊ＨｚＯｔ　Ｎａ　Ｂｒ＋Ｈに対する計算値２９９．０１４４、 分析値２９９．０１０８゜ ６−１．ｄｄＰの合成 ６−ヨードプリン１．５０ｇＣＢ、１ミリモル）及びＤＤＵｌ、３ｇ　（６，１ ミリモル）をｐＨ６，５の５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液３００ｍｌと混合した 。混合物に大腸菌ＪＡ−８００（湿細胞）２８．５ｇを添加し、そして反応混合 物を５０℃で３時間培養した。次に１０℃で８０００ｒｐｍ２０分閏の遠心分離 により細胞を分離した。上澄みを集め、そしてダイアイオンＨＰ−２０カラム（ 三菱化成株式会社）でクロマトグラフを行い、そして水、３０％メタノール、６ ０％メタノール及び８０％メタノールで溶離した。６０％と８０％のメタノール の画分を一緒にし、そして蒸発により濃縮すると、６−ヨード−９−（２，３− ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ−ペントフラノシル）−９Ｈ−プリン（６−１， ｄｄＰ）が得られた。化合物をエタノールから再結晶させると白色針状結晶４５ ８ｍｇ　（１，３ミリモル）が収率２１．６％で得られた。化合物の構造の同定 は以下のデータにより確認された：ｍｐ　（ＥｔＯＨ）１０８−１１１℃；λｍ ａｘ（水）２７６ｎｍ（ε１１６５０）；　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ １．７８−２．７４　（ｍ。

４Ｈ，Ｈ−２’及び３’）、３．４３−３．７５　（ｍ。

２Ｈ，Ｈ−５’）、３．９２−４．８８　（ｍ、ＬＨ，Ｈ−４’）、４．９８　 （ｔ、ＬＨ，ＯＨ）、６．３５　（ｔ。

ＩＨ，Ｈ−１’）、８．６３　（Ｓ、ＩＨ，Ｈ−８）。

８．８９　（ｓ、ＩＨ，Ｈ−２）；ＦＡＢ−ＭＳ　（ｍ／ｚ）３４７　（ＭＨ＋ ）。

２−アミノ、８−Ｆ、ｄｄＰの合成 ２−アミノ−６−フルオロプリン４５７ｍｇ　（３，０ミリモル）及びＤＤＵ６ ３７ｍｇ　（３，０ミリモル）をｐＨ８，５の５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液１ ５０ｍＪと混合した。大腸菌ＪＡ−８００（＠１ＥｉＦＢ）１８．　２ｇを添加 して反応混合物を調製し、それを１分間あたりｌＯＯストロークで震盪しなから ５０”Ｃで３時間培養した。

８０［）ＯｒｐｍｌＯ℃で２０分間の遠心分離により細胞を分離し、そして上澄 みを集めた。上澄みをダイアイオニ／ＨＰ−２０カラム（三菱化成株式会社）で クロマトグラフし、そして水、１０％メタノール及び５０％メタノールで溶離し た。５０％メタノールの画分を蒸発させると、２−アミノ−６−フルオロ−９− （２，１−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ−ペントフラノシル）−９Ｈ−プリン （２−アミノ、６−Ｆ、ｄｄＰ）１６４ｍｇが収率２１．７％で得られた。化合 物の構造の同定は以下のデータにより確認された：ｍｐ　１３Ｂ−１４０”ｃ； ＴＬＣＲｆ　（ＣＨＣＩｓ　／ＭｅＯＨ，９／１）０．５８　；λｍａｘ（０， ＯＩＮ　ＮａＯＨ）２４５ｎｍ（ε７９７０）、２８４ｎｍ　（ε６５３０）、 ；　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−（１，）　δ１．７４−２．Ｔｏ　（ｍ、４Ｈ。

Ｈ−２′及びＨｌ　’）＋　ａ、４３−３．７９　（ｍ、２Ｈ，Ｈ−５’）、３ ．７９−４．８５　（ｍ、ＩＨ，Ｈ−４’）、４．９６　（ｔ、ＩＨ，ＯＨ）、 ６．１４　（ｔ。

ＩＨ，Ｈ１）、６．９３　（ｂｓ、２Ｈ，ＮＨｚ　）。

８．３６　（ｓ、ＩＨ，Ｈ−８）；ＦＡＢ−ＨＲＭＳ　（ｍ／　Ｚ）　Ｃ＋ｓＨ ＋ｔＯｚ　Ｎｓ　Ｆ　＋Ｈに対する計算値２５４゜１０５３、分析値２５４．１ ０５７゜ ２−アミノ、［１−ＣＩ、ｄｄＰの合成２−アミノ−６−クロロプリン８．８９ ｇ（２０，０ミリモル）及びＤＤＵ４．２４ｇ　（２０，０ミリモル）をｐＨ８ ，５の５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液４００ｍ１に添加した。大腸菌ＪＡ−３０ ０（湿細胞）８５ｇを添加して反応混合物を調製し、それを１分間あたり１００ ストロークで震盪しながら５０℃で３時間培養した。

８０００ｒｐｍｌＯ℃で２０分間の遠心分離により細胞を分離し、そして上澄み を集めた。上澄みをダイアイオンＨＰ−２０カラム（三菱化成株式会社）でクロ マトグラフし、そして水、２０％メタノール及び５０％メタノールで溶離した。

５０％メタノールの画分を活性炭で処理し、蒸発させると、２−アミノ−６−ク ロロ−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ−ペントフラノシル）−９ Ｈ−プリンが水からの白色結晶性固体として結晶化された。化合物を水から再結 晶させると、白色結晶０．９７ｇ　（３，１３ミリモル）が収率１８．０％で得 られた。化合物の構造の同定は以下のデータにより確認された：ｍｐ　（水）１ ８ｇ−１４０℃、ＴＬＣＲｆ（ＣＨＣ１ｓ　／ＭｅＯＨ，９／１）０，５８　； λｍａｗ（０，０ＯＩＮ　ＮａＯＨ）２２２ｎｍ（ε２７３１０）。

２４８ｎｍ（ε８８００）、３Ｑ７ｎｍ（ε９４６０）；’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳ Ｏ−ｄｌ　’）６１．７４−２．６７（ｍ、４Ｈ，Ｈ−２’及び３’）、３．４ ４−３．７３（ｍ、２Ｈ，Ｈ−５’）、３．　８８−４．　３４　（ｍ、ＩＨ， Ｈ−４’）、４．９７（ｔ、ＩＨ，ＯＨ）、６．１３　（ｔ、ＬＨ，Ｈ−１’） 、６．　９５　（ｂｓ、２Ｈ，ＮＨｚ　）、８．　３　９　（ｓ、ＩＨ，Ｈ−８ ）　；　ＦＡＢ−ＨＲＭＳ　（ｍ／ｚ）Ｃ＋ｏＨ＋ｘＯｔ　Ｎｉ　Ｃ１＋Ｈに対 する計算値２７０．０７５８．分析値２７０．０７１Ｂ。

２−７ミノｒ　８〜Ｂ　ｒ　ｒ　ｄ　ｄ　Ｐの合成２−アミノ−６−プロモブリ ン８．９８ｇ（ｔｉｌｌ、６ミリモル）及びＤＤＵ３．９５ｇ　（１８，６ミリ モル）をｐＨ８，５の５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液９３０ｍ１と混合した。大 腸菌ＪＡ−３０（１（湿細胞）９３ｇを添加して反応混合物をｌｌｌ１シ、それ を１分間あたり１００ストロークで震盪しながら５０℃で３時間培養した。

８０００ｒｐｍｌＯ℃で２０分間の遠心分離により細胞を分離し、そして上澄み を集めた。上澄みをダイアイオンＨＰ−２０カラム（三菱化成株式会社）でクロ マトグラフし、そして水、２０％メタノール及び５０％メタノールで溶離した。

５０％メタノールの画分を活性炭で処理し、蒸発させると、２−アミノ−６−ブ ロモ−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ−ペントフラノシル）−９ Ｈ−プリンが得られた。化合物を水から再結晶させると、淡黄色結晶１．２５ｇ （３，９８ミリモル）が収率２１．３％で得られた。化学構造は以下のデータに より確認された：ｍｐ（水＞１３７−１４２℃；ＴＬＣＲｆ　（ＣＨＣｌｍ　／ ＭｅＯＨ，９／１）０．８２　；λｍａｘ（０，０ＯＩＮ　ＮａＯＨ）２２１ｎ ｍ（ｇ２９７４０）、２４９ｎｍ（ｇ９９４Ｇ）、８１９ｎｍ　Ｃａ　１０　ｉ ３３０）　；　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ　）６１．７３−２．６７　（ｍ 、４Ｈ，Ｈ−２’及び３′）。

３、　４３−８．　７９　（ｍ、２Ｈ，Ｈ−５’）、３．　８１−４．３４　（ ｍ、２Ｈ，Ｈ−４’）、４．９５　（ｔ、ＩＨ，ＯＨ）、６．　１１　（ｔ、Ｉ Ｈ，Ｈ−１’）、６．９４　（ｂｓ、２Ｈ，ＮＨ＊　）、８．１１８　（ｓ、Ｌ Ｈ，Ｈ−８）：　ＦＡＢ−ＨＲＭＳ　（ｍ／ｚ）Ｃ１，Ｈ＋ｔＯ，Ｎｉ　Ｂｒ＋ Ｈに対する計算値３１４．０２５３．分析値３１４．０１９３゜ ２−アミノ、６−１．ｄｄＰの合成 ２−アミノ−６−ヨードプリン４．４８ｇ　（１７，０ミリモル）及びＤＤＵ３ ．　８１　ｇ　（１７，０ミリモル）をｐＨ６，５の５０ｍＭリン酸カリウム緩 衝液８８０ｍ１と混合した。大腸菌ＪＡ−３００（湿細胞）７５．７ｇを添加し て反応混合物を１１１１！シ、それを１分間あたり１００ストロークで震盪しな がら５０℃で３時間培養した。８０００ｒｐｍｌＯ℃で２０分同の遠心分離によ り細胞を反応混合物から分離し、そして上澄みを回収した。

上澄みをダイアイオンＨＰ−２０カラム（三菱化成株式会社）でクロマトグラフ し、そして水、２０％メタノール及び５０％メタノールで溶離した。５０％メタ ノールの両分を蒸発させると、２−アミノ−６−ヨード−９−（２，３−ジデオ キシ−β−Ｄ−グリセロ−ペントフラノシル）−９Ｈ−プリン（２−アミノ、６ −１．ｄｄＰ）が得られた。化合物を水から再結晶させると、白色結晶）　２． ０ｇ（５，５ミリモル）が収率３２．３％で得られた。化合物に対する構造の同 定は以下のデータにより確認された：ｍｐ（水”）１４３−１４６℃；ＴＬＣＲ ｆ（ＣＨＣ１ｍ　／ＭｅＯＨ，９／１）０．８５　；λｍａｗ（０，０ＯＩＮ　 ＮａＯＨ）２２８ｎｍ（ｇ２８１１０）。

２４９ｎｍ（ａｌｆ３８６０）、８１２ｎｍ（ａ１０９５０）；　’Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ＠　）δ１’、７２−２、　６３　（ｍ、４Ｈ，Ｈ−２’及び３ ’）、３．８８−Ｌ　７２　（ｍ、２Ｈ，Ｈ−５’）、３．７９−４．３０（ｍ 、ＩＨ，Ｈ−４’）、４．９４　ｃｔ、ＩＨ，ＯＨ）。

６．０１　（ｔ、ＩＨ，Ｈ−１’）、６．８４　（ｂｓ、２Ｈ，ＮＨ８）、８． ８３　（ｓ、ＬＨ，Ｈ８）；ＦＡＢ−ＨＲＭＳ　（ｍ／ｚ）Ｃ＋ｅＨ＋ｓＯｔ　 Ｎｓ　Ｉ　＋Ｈに対する計算値３Ｂ２．０１１４．分析値３６２，００６５゜ア ッセイ及び細胞株の詳細 ヒト破傷風菌毒！ｌ特異的Ｔ細胞株はＭｉ　ｔｓｕｙａ等、　ＳｃｆｅｎＣｇ、 　２２５．　ｐ、　１４８４−６　（１９８４）に記載されるように抗原での刺 激の繰り返されたサイクルにより確立され、そして致死的に照射された（１２０ ０Ｑｒａｄ）ヒトＴリンパ球指向性つィルスＩ型（ＨＴＬＶ−７）産生ＭＪＩＩ 瘍細胞の存在下で９６ウ工ル微量滴定培養プレート（コスタ−、マサチューセッ ツ州ケンブリッジ）中でクローン化された。ウェルあたり０．５個の細胞でブレ ーティングされた場合にクローンＡＴＨ−８に限界希釈により単離された。この クローンはその迅速な増殖に基づいて、ＨＩＶの細胞毒性効果に対する試験管内 で鋭敏な感度を育するインターロイキン−２（ＩＬ−２）の存在下で薬剤スクリ ーニングに対して選択された。Ｍｆ　ｔｓＬ１３’ａ等による以前の特許４７０ ４８５７号を参照せよ。例えば培養１０Ｅｉ後、ＨＩＶ４ｔＡＴＨ−８細胞の９ ８％以上を殺すであろうし、そして強い細胞毒性が４ないし６日後に容易に見ら れる。

ＡＴＨ−８細胞は、放射標識化ＨＴＬＶ−Ｉ　ｃＤＮＡプローブを用いたサザン ブロットハイブリダイゼーションにより評価される場合そのゲノム中にＨＴＬＶ −１のいくつかの異なるコピーを生じるが、しかし検出可能な量のＨＴＬＶ−Ｉ 　ｐ２４　ｇａｇタンパク質を産生じない。２Ｘ１０’個のＡＴＨ−８細胞がベ レット化され、１０００ＨＩＶウイルス粒子／細胞に４０分間暴露され、そして １５％未透析熱不活性化ウシつ児血清、４ｍＭＬ−グルタミン、５×１０−Ｍ　 ２−メルカプトエタノール、５０Ｕ／ｍｆペニシリン及び５０ｇｇ／ｍＩ！スト レプトマイシンで補足され、さらに１５％（容量／容量）ＩＬ−２（レクチン消 尽；セルラー・プロダクツ社、ニューヨーク州バッファロー）を含有するＲＰＭ Ｉ培地２培地２仁！中濁された。細胞は培養管（３０３３，ファルコン、カリフ ォルニア州オッシスナード）中５％二酸化炭素湿潤空気の下３７℃で培養された 。培養６日目に、全生存細胞がトリパンブルー色素排除法により計測された。各 々θμｍないし２００μｍに及ぶ濃度の６−Ｆ−ｄｄＰ、６−ＣＩ−ｄｄＰ、６ −Ｂｒ−ｄｄＰ、６−Ｉ−ｄｄＰ、２−アミノ−８−Ｆ−ｄｄＰ、２−アミノ− ８−ＣＩ−ｄｄＰ、２−アミノ−８−Ｂｒ−ｄｄＰ及び２−アミノ−８−Ｉ−ｄ ｄＰと培養された生存細胞の数がｒＩｌｌＡ−Ｄ及びｌｍ２Ａ−Ｄに示されてい る。

本発明は詳細に記載されており、変形及び変更１よ当業者には明らかであること は明白である。従って、本明細書に記載された本発明の好ましい実施ｆｉ様は説 明のためであつて限定するものではない。種々の変化は、請求の範囲に規定され た本発明の精神及び範囲を逸脱することなしになされ得る。

濃度　１ｐＭ＋ 要約書 ６−ハロー２’、３’−ジデオキシヌクレオシドプリン及び２−アミノ−６−ハ ロー２’、８’−ジデオキシヌクレオシドプリンを含存する組成物はウィルス感 染の治療に有用である。特に、これらの化合物はウィルス複製の防止及びヒト免 疫不全ウィルス（ＨＩ　Ｖ）やＢ型肝炎ウィルスにより感染されたヒトにおける これらウィルスの細胞変性効果の防止に有用である。

補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）平成４年８月１０日 １６特許出願の表示 ＰＣＴ／ＵＳ　９１１０　Ｏ８８６ ２発明の名称 ６−ハロー及び２−アミノ−６−ハロープリン２ｆ、ａｌ−ジデオキシヌクレオ シド及び抗ウィルス剤としてのそれらの使用 ＆特許出願人 名称　アメリカ合衆国 を代理人 住所　東京都千代田区神田駿河台１の６１９９１年１２月２６日 ６、添付書類の目録 （１）補正書の翻訳文　１通 請　求　の　範　囲 ＸはＦ、ＣＩ、ＢｒまたはＩのいずれかを表し、ＹはＨまたはＮＨ，のいずれか を表し、モしてＺはＯＨ，ホスフェート、ジホスフェートまたはトリホスフェー トを表し、そして アデノシンデアミナーゼの基質であるが、ただし６−クロロ−９−（２，３−ジ デオキシ−β−Ｄ−グリセロ−ペントフラノシル）−９Ｈ−プリンまたは６−ヨ ード−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ−ペントフラノシル）〜９ Ｈ−プリンは除外される）で表される化合物。

２　化合物が６−フルオロ−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ−ペ ントフラノシル）−９Ｈ−プリンである請求項１記載の化合物。

＆　化合物が６−ブロモ−９−（２，３−ジデオギシーβ−Ｄ−グリセロ−ペン トフラノシル）−９Ｈ−プリンである請求項１記載の化合物。

４、　化合物が２−アミノ−６−フルオロ−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ −グリセロ−ペントフラノシル）−９Ｈ−プリンである請求項１記載の化合物。

ｉ　化合物が２−アミノ−６−クロロ−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グ リセロ−ペントフラノシル）−９Ｈ−プリンである請求項１記載の化合物。

６、　化合物が２−アミノ−６−ブロモ−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ− グリセロ−ペントフラノシル）−９Ｈ−プリンである請求項１記載の化合物。

７、　化合物が２−アミノ−６−ヨード−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ− グリセロ−ペントフラノシル）−９Ｈ−プリンである請求項１記載の化合物。

ＸはＦ、ＣＩ、ＢｒまたはＩのいずれかを表し、ＹはＨまたはＮＨ！のいずれか を表し、そしてＺはＯＨ，ホスフェート、ジホスフェートまたはトリホスフェー トを表す）で表される化合物を細胞に暴露することからなる、細胞のウィルス感 染を予防または治療する方法。

９、　化合物が６−フルオロ−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ− ペントフラノシル）−９Ｈ−プリンである請求項１０記載の方法。

１０、化合物が６−クロロ−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ−ペ ントフラノシル）−９Ｈ−プリンである請求項１０記載の方法。

１１、化合物が６−ブロモ−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ−ペ ントフラノシル）−９Ｈ−プリンである請求項ＩＯ記載の方法。

１ｚ　化合物が６−ヨード−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ−ペ ントフラノシル）−９Ｈ−プリンである請求項１０記載の方法。

１＆　化合物が２−アミノ−６−フルオロ−９−（２゜３−ジデオキシ−β−Ｄ −グリセロ−ペントフラノシル）−９Ｈ−プリンである請求項１０記載の方法。

１４６　化合物が２−アミノ−６−クロロ−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ −グリセロ−ペントフラノシル）−９Ｈ−プリンである請求項１０記載の方法。

１５、化合物が２−アミノ−６−ブロモ−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ− グリセロ−ペントフラノシル）−９Ｈ−プリンである請求項１０記載の方法。

１６、化合物が２−アミノ−６−ヨード−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ− グリセロ−ペントフラノシル）−９８−プリンである請求項１ｏ記載の方法。

ＸはＦ、ＣＩ、ＢｒまたはＩのいずれかを表し、ＹはＨまたはＮ　Ｈｘを表し、 そして ＺはＯＨ，ホスフェート、ジホスフェートまたはトリホスフェートを表す）で表 される化合物をウィルス病改変に十分な量で含む組成物を動物に投与することか らなる、ウィルス病を予防または治療する方法。

１＆　ウィルスが逆転写酵素を含む請求項１９記載の方法。

１９、化合物が６−フルオロ−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ− ペントフラノシル）−９Ｈ−プリンである請求項２０記載の方法。

２０、化合物が６−クロロ−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ−ペ ントフラノシル）−９Ｈ−プリンである請求項２０記載の方法。

２１、化合物が６−ブロモ−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ−ペ ントフラノシル）−９Ｈ−プリンである請求項２０記載の方法。

２Ｚ　化合物が６−ヨード−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ−ペ ントフラノシル）−９Ｈ−プリンである請求項２０記載の方法。

２＆　化合物が２−アミノ−６−フルオロ−９−（２゜３−ジデオキシ−β−〇 −グリセロ−ペントフラノシル）−９Ｈ−プリンである請求項２０記載の方法。

２４、化合物が２−アミノ−６−クロロ−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ− グリセロ−ペントフラノシル）−９Ｈ−プリンである請求項２０記載の方法。

２ｉ　化合物が２−アミノ−６−ブロモ−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ− グリセロ−ペントフラノシル）−９８−プリンである請求項２０記載の方法。

２６６　化合物が２−アミノ−６−ヨード−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ −グリセロ−ペントフラノシル）−９Ｈ−プリンである請求項２０記載の方法。

２７、動物がヒトである請求項２０記載の方法。

２８、ウィルスが逆転写酵素により複製を行うものである請求項２９記載の方法 。

２９、化学式： ＸはＦ、ＣＩ、ＢｒまたはＩのいずれかを表し、ＹはＨまたはＮ　Ｈｔのいずれ かを表し、モしてＺはＯＨ，ホスフェート、ジホスフェートまたはトリホスフェ ートを表す）で表される化合物、及び薬学的に許容される担体からなる薬剤組成 物。

３０、化合物が６−フルオロ−９−（２，８−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ− ペントフラノシル）−９Ｈ−ブ・リンである請求項３１記載の薬剤組成物。

８１、化合物が６−クロロ−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ−ペ ントフラノシル）−９Ｈ−プリンである請求項３１記載の薬剤組成物。

３Ｚ　化合物が６−ブロモ−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ−ペ ントフラノシル）−９Ｈ−プリンである請求項３１記載の薬剤組成物。

３３、化合物が６−ヨード−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセローペ ントフラノシル’）−９Ｈ−プリンである請求項３１記載の薬剤組成物。

８４　化合物が２−アミノ−６−フルオロ−９−（２゜３−ジデオキシ−β−Ｄ −グリセロ−ペントフラノシル）−９Ｈ−プリンである請求項３工記載の薬剤組 成物。

３５、化合物が２−アミノ−６−クロロ−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ− グリセロ−ペントフラノシル）−９Ｈ−プリンである請求項３１記載の薬剤組成 物。

３６、化合物が２−アミノ−６−ブロモ−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ− グリセロ−ペントフラノシル）−９Ｈ−プリンである請求項８１記載の薬剤組成 物。

３７、化合物が２−アミノ−６−ヨード−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ− グリセロ−ペントフラノシル）−９Ｈ−プリンである請求項３１記載の薬剤組成 物。

３＆　動物におけるウィルス病を予防または治療するための方法に次式ｌａ： ＸはＦ、ＣＩ、Ｂｒまたは■のいずれかを表し、ＹはＨまたはＮＨ，のいずれか を表し、そしてＺはＯＨ，ホスフェート、ジホスフェートまたはトリホスフェー トを表し、そして アデノシンデアミナーゼの基質である）で表される化合物を含む組成物を使用す る方法。

３９、ウィルスが逆転写酵素を含む請求項４０記載の使用方法。

４０、ウィルスがレトロウィルスである請求項４０記載の使用方法。

４１、レトロウィルスがヒト免疫不全ウィルスである請求項４０記載の使用方法 。

４３、ウィルスがレトロウィルスである請求項１０記載の方法。

４４、レトロウィルスがヒト免疫不全ウィルスである請求項４４記載の方法。

４５、ヒト免疫不全ウィルスが中枢神経系に存在している請求項４５記載の方法 。

１、事件の表示 ＰＣＴ／ＵＳ　９１１００８８８ ２発明の名称 ６−ハロー及び２−アミノ−６−ハロープリンＺ？、ａｔ−ジデオキシヌクレオ シド及び抗ウィルス剤としてのそれらの使用 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 名　称　アメリカ合衆国 ４、代理人 住所　東京都千代田区神田駿河台１の６お茶の水スクエアＢ館 氏名　（６８６１）　萼　経夫（ほか１名）７、補正の内容 （１）請求の範囲を別紙のとおり補正する。

「　請求の範囲 １、次式： ＹはＨまたはＮ　Ｈ２のいずれかを表し、そしてＺはＯＨ、ホスフェート、ジホ スフェートまたはトリホスフェートを表し、そして アデノシンデアミナーゼの基質であるが、ただ友すセローベントフラノシル）− ９Ｈ−プリンは除外される）で表される化合物。

Ｚ　化合物が６−フルオロ−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ−ペ ントフラノシル）−９Ｈ−プリンである請求項１記載の化合物。

＆　化合物が６−ブロモ−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ−ペン トフラノシル）−９Ｈ−プリンである請求項１記載の化合物。

４、化合物が２−アミノ−６−フルオロ−９−（２，８＝ジデオキシ−β−Ｄ− グリセロ−ペントフラノシル）−９８−プリンである請求項１記載の化合物。

氏　化合物が２−アミノ−６−ブロモ−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グ リセロ−ペントフラノシル）−９Ｈ−プリンである請求項１記載の化合物。

６、化合物が２−アミノ−６−ヨード−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グ リセロ−ペントフラノシル）−９Ｈ−プリンである請求項１記載の化合物。

ＹはＨまたはＮＨ２のいずれかを表し、そして／　ＺはＯＨ、ホスフェート、ジ ホスフェートまたはトリホスフェートを表す）で表される化合物を細胞に暴露す ｊ　ることからなる、細胞のウィルス感染を予防または治療する方法。

生　化合物が６−フルオロ−９〜（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ−ペ ントフラノシル）−９Ｈ−ブリβ−Ｄ−グリセロ−ペントフラノシル）−９Ｈ− プリン−β−Ｄ−グリセロ−ペントフラノシル）−９Ｈ−ブリ３−ジデオキシ− β−Ｄ−グリセロ−ペントフラノシル）−９Ｈ−プリンである請求項７記載の方 法。

エム　化合物が２−アミノ−６−ブロモ−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ− グリセロ−ペントフラノシル）−９Ｈ−プリンである請求項７記載の方法。

ユ　化合物が２−アミノ−６−ヨード−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グ リセロ−ペントフラノシル）−９Ｈ−プリンである請求項り記載の方法。

１４、次式： ＹはＨまたはＮＨ，を表し、そして ＺはＯＨ，ホスフェート、ジホスフェートまたはトリホスフェートを表す）で表 される化合物をウィルス病改変に十分な量で含む組成物を動物に投与することか らなる、ウィルス病を予防または治療する方法。

１５、ウィルスが逆転写酵素を含む請求頂上１記載の方法。

１６、化合物が６−フルオロ−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ− ペントフラノシル）−９Ｈ−プリンである請求項１４記載の方法。

ンである請求項１４記載の方法。

１８、化合物が６−ヨード−９−（２，８−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセローペ ントフラノシル’）−９Ｈ−プリンである請求項１４記載の方法。

１９、化合物が２−アミノ−６−フルオロ−９−（２゜３−ジデオキシ−β−Ｄ −グリセロ−ペントフラノシル）−９Ｈ−プリンである請求項１４記載の方法。

２０、化合物が２−アミノ−６−ブロモ−９−（２，３−ジデオキシトβ−Ｄ− グリセロ−ペントフラノシル）−９Ｈ−プリンである請求項１４記載の方法。

２１、化合物が２−アミノ−６−ヨード−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ− グリセロ−ペントフラノシル）−９Ｈ−プリンである請求項１４記載の方法。

る請求項２２記載の方法。

ＹはＨまたはＮＨ！のいずれかを表し、モしてＺはＯＨ，ホスフェート、ジホス フェートまたはトリホスフェートを表す）で表される化合物、及び薬学的に許容 される担体からなる薬剤組成物。

２５、化合物が６−フルオロ−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ− ペントフラノシル）−９Ｈ−ブーβ−Ｄ−グリセロ−ペントフラノシル）−９Ｈ −ブリーβ−Ｄ−グリセロ−ペントフラノシル’）−９Ｈ−ブリ２＆　化合物が ２−アミノ−６−フルオロ−９−（２゜３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ−ペ ントフラノシル）−９Ｈ−プリンである請求項２４記載の薬剤組成物。

２９、化合物が２−アミノ−６−プロモー９−（２，３＝ジデオキシ−β−Ｄ− グリセロ−ペントフラノシル）−９Ｈ−プリンである請求項２４記載の薬剤組成 物。

−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ−ペントフラノシル）−９Ｈ−プリンである請 求項２４記載の薬剤組成物。

３１、動物におけるウィルス病を予防または治療するための方法に次式− ＹはＨまたはＮ　Ｈｘのいずれかを表し、そしてＺはＯＨ，ホスフェート、ジホ スフェートまたはトリホスフェートを表し、そして アデノシンデアミナーゼの基質である）で表される化合物を含む組成物を使用す る方法。

３２、、ウィルスが逆転写酵素を含む請求項３１記載の使用方法。

３３、ウィルスがレトロウィルスである請求項３１記載の使用方法。

国際調査報告

Claims (41)

【特許請求の範囲】
1. １．次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒまたは１のいずれかを表し、ＹはＨまたはＮＨ２のいずれか を表し、そしてＺはＯＨ、ホスフェート、ジホスフェートまたはトリホスフェー トを表す）で表される化合物。
2. ２．化合物が６−フルオロ−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ−ペ ントフラノシル）−９Ｈ−プリンである請求項１記載の化合物。
3. ３．化合物が６−クロロ−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ−ペン トフラノシル）−９Ｈ−プリンである請求項１記載の化合物。
4. ４．化合物が６−ブロモ−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ−ペン トフラノシル）−９Ｈ−プリンである請求項１記載の化合物。
5. ５．化合物が６−ヨード−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ−ペン トフラノシル）−９Ｈ−プリンである請求項１記載の化合物。
6. ６．化合物が２−アミノ−６−フルオロ−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ− グリセロ−ペントフラノシル）−９Ｈ−プリンである請求項１記載の化合物。
7. ７．化合物が２−アミノ−６−クロロ−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グ リセロ−ペントフラノシル）−９Ｈ−プリンである請求項１記載の化合物。
8. ８．化合物が２−アミノ−６−ブロモ−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グ リセロ−ペントフラノシル）−９Ｈ−プリンである請求項１記載の化合物。
9. ９．化合物が２−アミノ−６−ヨード−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グ リセロ−ペントフラノシル）−９Ｈ−プリンである請求項１記載の化合物。
10. １０．次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒまたは１のいずれかを表し、ＹはＨまたはＮＨ２のいずれか を表し、そしてＺはＯＨ、ホスフェート、ジホスフェートまたはトリホスフェー トを表す）で表される化合物を細胞に暴露することからなる、細胞のウイルス感 染を予防または治療する方法。
11. １１．化合物が６−フルオロ−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ− ペントフラノシル）−９Ｈ−プリンである請求項１０記載の方法。
12. １２．化合物が６−クロロ−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ−ペ ントフラノシル）−９Ｈ−プリンである請求項１０記載の方法。
13. １３．化合物が６−ブロモ−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ−ペ ントフラノシル）−９Ｈ−プリンである請求項１０記載の方法。
14. １４．化合物が６−ヨード−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ−ペ ントフラノシル）−９Ｈ−プリンである請求項１０記載の方法。
15. １５．化合物が２−アミノ−６−フルオロ−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ −グリセロ−ペントフラノシル）−９Ｈ−プリンである請求項１０記載の方法。
16. １６．化合物が２−アミノ−６−クロロ−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ− グリセロ−ペントフラノシル）−９Ｈ−プリンである請求項１０記載の方法。
17. １７．化合物が２−アミノ−６−ブロモ−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ− グリセロ−ペントフラノシル）−９Ｈ−プリンである請求項１０記載の方法。
18. １８．化合物が２−アミノ−６−ヨード−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ− グリセロ−ペントフラノシル）−９Ｈ−プリンである請求項１０記載の方法。
19. １９．次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 ＸはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩのいずれかを表し、ＹはＨまたはＮＨ２を表し、そ して ＺはＯＨ、ホスフェート、ジホスフェートまたはトリホスフェートを表す）で表 される化合物をウィルス病改変に十分な量で含む組成物を動物に投与することか らなる、ウィルス病を予防または治療する方法。
20. ２０．ウィルスが逆転写酵素を含む請求項１９記載の方法。
21. ２１．化合物が６−フルオロ−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ− ペントフラノシル）−９Ｈ−プリンである請求項２０記載の方法。
22. ２２．化合物が６−クロロ−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ−ペ ントフラノシル）−９Ｈ−プリンである請求項２０記載の方法。
23. ２３．化合物が６−ブロモ−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ−ペ ントフラノシル）−９Ｈ−プリンである請求項２０記載の方法。
24. ２４．化合物が６−ヨード−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ−ペ ントフラノシル）−９Ｈ−プリンである請求項２０記載の方法。
25. ２５．化合物が２−アミノ−６−フルオロ−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ −グリセロ−ペントフラノシル）−９Ｈ−プリンである請求項２０記載の方法。
26. ２６．化合物が２−アミノ−６−クロロ−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ− グリセロ−ペントフラノシル）−９Ｈ−プリンである請求項２０記載の方法。
27. ２７．化合物が２−アミノ−６−ブロモ−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ− グリセロ−ペントフラノシル）−９Ｈ−プリンである請求項２０記載の方法。
28. ２８．化合物が２−アミノ−６−ヨード−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ− グリセロ−ペントフラノシル）−９Ｈ−プリンである請求項２０記載の方法。
29. ２９．動物がヒトである請求項２０記載の方法。
30. ３０．ウィルスが逆転写酸素により複製を行うものである請求項２９記載の方法 。
31. ３１．化学式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 ＸはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩのいずれかを表し、ＹはＨまたはＮＨ２のいずれか を表し、そしてＺはＯＨ、ホスフェート、ジホスフェートまたはトリホスフェー トを表す）で表される化合物、及び薬学的に許容される担体からなる薬剤組成物 。
32. ３２．化合物が６−フルオロ−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ− ペントフラノシル）−９Ｈ−プリンである請求項３１記載の薬剤組成物。
33. ３３．化合物が６−クロロ−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ−ペ ントフラノシル）−９Ｈ−プリンである請求項３１記載の薬剤組成物。
34. ３４．化合物が６−ブロモ−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ−ペ ントフラノシル）−９Ｈ−プリンである請求項３１記載の薬剤組成物。
35. ３５．化合物が６−ヨード−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ−ペ ントフラノシル）−９Ｈ−プリンである請求項３１記載の薬剤組成物。
36. ３６．化合物が２−アミノ−６−フルオロ−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ −グリセロ−ペントフラノシル）−９Ｈ−プリンである請求項３１記載の薬剤組 成物。
37. ３７．化合物が２−アミノ−６−クロロ−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ− グリセロ−ペントフラノシル）−９Ｈ−プリンである請求項３１記載の薬剤組成 物。
38. ３８．化合物が２−アミノ−６−ブロモ−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ− グリセロ−ペントフラノシル）−９Ｈ−プリンである請求項３１記載の薬剤組成 物。
39. ３９．化合物が２−アミノ−６−ヨード−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ− グリセロ−ペントフラノシル）−９Ｈ−プリンである請求項３１記載の薬剤組成 物。
40. ４０．動物におけるウィルス病を予防または治療するための方法に次式Ｉａ： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される化合物を含む組成物を使用する方法。
41. ４１．ウィルスが逆転写酸素を含む請求項４０記載の使用方法。