RO121738B1

RO121738B1 - Săruri cristaline metalice, de sulfat de glucozamină, şi procedee pentru prepararea acestora

Info

Publication number: RO121738B1
Application number: ROA200300464A
Authority: RO
Inventors: Triptikumar Mukhopadhyay; Ravi Gajanan Bhat; S Sreekumar E
Original assignee: Nicholas Piramal India Limited
Priority date: 2000-12-01
Filing date: 2001-12-03
Publication date: 2008-03-28
Also published as: WO2002043653A3; EA006632B1; IL156100A; PL207740B1; NZ526079A; PT1347986E; PL366386A1; ATE293122T1; KR20030055336A; CZ20031503A3; CA2436925A1; WO2002043653A2; CN100351261C; KR100842400B1; SK6482003A3; MXPA03004693A; BG107845A; NO324847B1; HU229546B1; EP1347986A4

Abstract

Invenţia se referă la săruri cristaline metalice, de sulfat de glucozamină cu conţinut redus de metal, reprezentate prin formula I în care M reprezintă un metal selectat dintre sodiu sau potasiu, precum ?i la procedee de obţinere a acestoraîn soluţie sau în fază solidă.

Description

Invenția se referă la săruri cristaline metalice de sulfat de glucozamină, pentru utilizarea în tratamentul formelor acute și cronice ale bolilor artritice și reumatice și al tuturor stărilor patologice care își au originea în boli metabolice ale țesuturilor osteoarticulare. în particular, invenția se referă la săruri cristaline metalice de sulfat de glucozamină, având un conținut redus de metal, în care metalul poate fi sodiu sau potasiu. Invenția descrie, de asemenea, un procedeu în soluție și un procedeu fără solvent, pentru prepararea sărurilor cristaline metalice de sulfat de glucozamină având un conținut redus de metal, dar și la compoziții farmaceutice care cuprind sărurile cristaline metalice de sulfat de glucozamină, având un conținut redus de metal.

Atât formele acute, cât și cele cronice ale bolilor artritice și reumatice sunt asociate cu dureri articulare și inflamație și prin urmare provoacă multe dureri pacienților suferind de o asemenea boală. Artroza, o boală degenerativă a articulațiilor, este forma cea mai comună de artrită. Această boală are prevalența cea mai mare la persoanele în vârstă. Terapia standard pentru tratamentul artrozei include cel mai adesea utilizarea aspirinei, corticosteroizilor, medicamentelorantiinflamatorii nesteroidiene(NSAID), de exemplu, ibuprofen, naproxenetc., și cei mai recenți inhibitori ai COX-2, de exemplu, rofecoxib, celecoxib. Cu toate acestea, toate aceste medicamente sunt asociate cu unul sau mai multe efecte secundare, care de asemenea pot fi pe termen lung în anumite cazuri. Un tratament ideal al artrozei trebuie să controleze în mod eficient durerea, să încetinească sau să stopeze degenerarea articulațiilor și, de asemenea, să genereze cât mai puține efecte secundare. La începutul anilor 1970 s-a descoperit că o substanță cu ocurență naturală, și anume glucozamină, poate încetini evoluția artrozei și de asemenea să ușureze durerea asociată cu această boală Aceste studii au fost prezentate de KurtzJ.F. și colab..' Z. Allgemeinmed46(21): 1090-1095 (1970),· Vinei P. și colab în Therapeutique, 47(10): 839-843 (1971).

Glucozamină (o amino zaharidă) ajută la întărirea structurii articulației și prin aceasta îmbunătățește mobilitatea. Pânăacum au fost raportate patru surse principale de glucozamină, și anume clorhidrat de glucozamină, iodhidrat de glucozamină, sulfat de glucozamină și Nacetil glucozamină. Dintre acestea, forma de glucozamină cea mai preferată este sulfatul de glucozamină, care este larg utilizată în tratamentul artrozei și al altor forme acute și cronice de boli artritice și reumatice. Beneficiile utilizării sulfatului de glucozamină în tratamentul artrozei și a altor boli artritice, cât și siguranța și eficiența acestui medicament sunt bine dovedite, au arătat Dormant A. și colab. în Clin. Ther. 3(4): 260-272 (1980); Vaz. A.L.: Curr. Med. Res. Opin.; 8(3): 142-149 (1982); Tapadinhas M.J.: Pharmaceutica 3:157-168(1982); Reichelt A. și colab..· Arzneim Forschung 44: 75-80 (1994).

Deși cu eficiență ridicată, sulfatul de glucozamină este instabil în forma sa liberă, datorită naturii sale puternic higroscopice și de asemenea grupările amino se oxidează cu ușurință. Prin urmare, formulările orale, cum ar fi capsule, tablete, ale acestui medicament, conțin antioxidanți. Cu toate acestea, acest lucru nu rezolvă problema naturii sale higroscopice. Pentru a depăși această problemă, sulfatul de glucozamină este combinat în mod obișnuit cu săruri metalice, de preferință săruri de sodiu sau potasiu. Sărurile mixte ale clorhidratului de glucozamină cu sulfați de metale alcaline sau sulfați de metale alcalinopământoase, cum ar fi sulfați de sodiu sau potasiu, sunt cunoscute în literatură. De obicei, sărurile metalice de sulfat de glucozamină sunt preparate pornind fie de la clorhidrat de glucozamină, fie de la baza liberă de glucozamină.

Prepararea sulfatului de glucozamină este descrisă în brevetul GB1056331, brevetul US 3683076 și brevetul elvețian 525861.

Prepararea sărurilor mixte de sulfat de glucozamină și clorură de sodiu este descrisă în brevetul US 4642340, în care sulfatul de glucozamină preparat anterior este tratat cu soluție

R0121738 Β1 de clorură de sodiu, urmată de adăugarea de agent de precipitare lichid, pentru precipitarea 1 sării mixte. Acest procedeu implică utilizarea directă a sulfatului de glucozamină, care trebuie menținut strict într-un mediu cu o umiditate relativă nu mai mare de 30% și o temperatură nu 3 mai mare de 15°C, astfel încât sunt necesare condiții de lucru speciale.

EP 0214642 descrie un procedeu pentru prepararea sării mixte de sulfat de 5 glucozamină și clorură de potasiu, pornind de la baza liberă de glucozamină, sub formă de soluție în apă, care este tratată cu acid sulfuric concentrat, la soluția rezultată adaugându-se 7 clorură de potasiu. Sarea metalică este precipitată din soluție prin adăugarea de agent de precipitare lichid. Acesta este un procedeu îndelungat, deoarece implică mai întâi eliberarea 9 bazei de glucozamină liberă din clorhidratul de glucozamină, urmată de etapele de reacție ulterioare. De asemenea, acest procedeu are ca rezultat un randament scăzut. 11

Brevetul US 5847107 descrie un procedeu pentru prepararea formei cristaline a sărurilor mixte de sulfat de glucozamină, în care clorhidratul de glucozamină este tratat cu un 13 sulfat metalic, de exemplu sulfat de sodiu într-un solvent apos și forma stabilă cristalină a sulfatului de glucozamină este precipitată din soluție, prin adăugarea unui agent de precipitare 15 lichid.

Brevetele US 5843923 și 5902801 urmează aceeași metodă pentru prepararea de 17 săruri metalice de sulfat de glucozamină, cu toate acestea, în aceste cazuri, procedeul evită adăugarea de agent de precipitare lichid, dar implică liofilizarea soluției rezultate din reacția 19 clorhidratului de glucozamină cu sulfatul metalic.

Deși sărurile mixte metalice de sulfat de glucozamină, descrise în brevetele US 21 5847107 și 5902801, sunt adecvate pentru tratamentul bolilor artritice și reumatice, acestea au în mod proporțional un conținut ridicat de metal, de exemplu sodiu sau potasiu. Bolile 23 artritice și reumatice au prevalența cea mai mare la persoane în vârstă, care prezintă de asemenea un risc mare, pentru alte boli, cum ar fi hipertensiune și boli cardiovasculare. 25 Hiperkaliemia (nivel ridicat de potasiu) este de asemenea o tulburare electrolitică serioasă, care pare să se dezvolte cel mai obișnuit la pacienții în vârstă, în asemenea cazuri, pacienții 27 sunt sfătuiți să limiteze aportul de sodiu sau potasiu, depinzând de istoricul cazului. De asemenea, persoanele care suferă de disfuncții renale necesită un aport redus de sodiu. Prin 29 urmare, administrarea de săruri mixte de sulfat de glucozamină, având în mod proporțional conținut ridicat de sodiu sau potasiu, nu este recomandabilă acelor pacienți artritici sau 31 reumatici, care au de asemenea un istoric de hipertensiune, boli cardiovasculare, disfuncție renală, hiperkaliemie și alte boli care necesită un aport restrâns de sodiu sau potasiu. Ținând 33 cont de siguranța și eficiența dovedită a sulfatului de glucozamină față de alte medicamente convenționale pentru boli artritice, a apărut necesitatea dezvoltării unei forme specifice de 35 sulfat de glucozamină, care să fie administrat în siguranță la pacienții sensibili la sodiu sau potasiu. 37

Problema tehnică pe care o rezolvă invenția constă în furnizarea unor compuși cu conținut redus de metal, pentru tratarea persoanelor în vârstă, hipertensive sau cu afecțiuni 39 cardiovasculare, care necesită un aport redus de metal în organism. Soluția problemei tehnice enunțate constă în obținerea sărurilor cristaline de tip sulfat monoacid alcalin, fie prin 41 precipitarea din soluție, fie prin reacția în fază solidă a pulberilor de clorhidrat de glucozamină și sulfat acid alcalin. 43

R0 121738 Β1

Dezavantajele menționate sunt îndepărtate de sărurile cristaline metalice de sulfat de glucozamină având conținut redus de metal, conform invenției, care sunt reprezentate prin formula I:

• MHSO, 2C1 în care M reprezintă un metal selectat dintre sodiu sau potasiu.

Procedeul pentru prepararea compusului cu formula I, conform invenției, cuprinde următoarele etape:

(i) reacția dintre clorhidrat de glucozamină și un sulfat acid de metal cu formula

MHSO₄ în care M a fost definit anterior, luate în raport stoichiometric, într-un solvent apos, pentru a se obține sarea metalică de sulfat de glucozamină;

(ii) precipitarea sării metalice de sulfat de glucozamină din soluția rezultată la etapa (i), utilizând un solvent organic miscibil cu apa;

(iii) filtrarea masei de reacție din etapa (ii), pentru a obține sarea metalică de sulfat de glucozamină cu formula I.

Procedeul pentru prepararea compusului cu formula I, conform invenției, cuprinde reacția în fază solidă, utilizând un dispozitiv adecvat, a clorhidratului de glucozamină cu sulfat acid de metal cu formula

MHSO₄în care M reprezintă un metal selectat dintre sodiu sau potasiu, luate în raport stoichiometric, la temperatură ambiantă, pe o perioadă predeterminată de timp.

Compoziția farmaceutică, conform invenției, cuprinde o cantitate eficientă de compus reprezentat prin formula I, definit în revendicarea 1.

Compusul conform invenției este utilizat în tratamentul atât al formelor acute, cât și cronice, ale bolilor artritice și reumatice, și al tuturor stărilor patologice care își au originea în tulburări metabolice ale țesuturilor osteoarticulare.

Obiectul principal al invenției are ca scop asigurarea unor săruri cristaline metalice de sulfat de glucozamină având conținut redus de metal, utile în tratamentul formelor acute și cronice ale bolilor artritice sau reumatice și al tuturor stărilor patologice care își au originea în tulburări metabolice ale țesuturilor osteoarticulare.

Un alt obiect al prezentei invenții este de a furniza săruri cristaline metalice de sulfat de glucozamină având conținut redus de metal, în care metalul poate fi sodiu sau potasiu, ca un remediu sigur și eficient pentru pacienții artritici sensibili la sodiu sau potasiu.

Un alt obiect al prezentei invenții este să asigure un procedeu pe bază de soluție și un procedeu fără solvent, pentru prepararea sărurilor cristaline metalice de sulfat de glucozamină având conținut redus de metal.

Un alt obiect al invenției este de a furniza o compoziție farmaceutică conținând sărurile cristaline metalice de sulfat de glucozamină având conținut redus de metal.

R0121738 Β1

Astfel, conform invenției, sărurile cristaline metalice de sulfat de glucozamină, având conținut redus de metal, sunt reprezentate de următoarea formulă I:

în care M reprezintă N sau K.

în compusul I, pentru care M=Na, conținutul de sodiu este doar4,22% fațade 8% sodiu prezent în sarea mixtă sodică de sulfat de glucozamină, descrisă în stadiul tehnicii în brevetele US 5847107 și 5902801. De asemenea, conținutul de potasiu din compusul I, pentru care M=K, este doar de 7,16% față de 12,9% potasiu prezent în produsul descris în brevetele US 5847107 și 5902801.

Astfel, utilizarea compușilor cu formula I, conform invenției, prezintă avantaje față de cei raportați în stadiul tehnicii, în tratamentul pacienților artritici care sunt sensibili la sodiu și potasiu.

Conform unui alt aspect al invenției, procedeul în soluție pentru prepararea compușilor cu formula I, cuprinde următoarele etape:

i. reacția dintre clorhidratul de glucozamină și un sulfat acid de metal selectat dintre sulfat acid de sodiu și sulfat acid de potasiu în raport stoichiometric într-un solvent;

ii. precipitarea sării metalice de sulfat de glucozamină, rezultată în prezența unui solvent organic miscibil cu apa;

iii. filtrarea masei de reacție, pentru a se obține compusul cu formula I.

în procedeul de mai sus, solventul utilizat în etapa de reacție (i) poate fi apă. De asemenea, etapele menționate de precipitare a sării metalice de sulfat de glucozamină pot cuprinde fie adăugarea soluției rezultate din etapa (i) la un solvent organic miscibil cu apa fie solventul organic miscibil cu apa la soluția rezultată din etape (i), urmată de agitarea soluției rezultate obținute, o perioadă predeterminată de timp. Această masă de reacție bine agitată este apoi filtrată, pentru a se obține compusul dorit cu formula I.

Conform unui alt aspect al acestei invenții, anterior etapei de filtrare a masei de reacție din etapa (iii), masa de reacție este lăsată să se răcească o perioadă predeterminată de timp și apoi filtrată, pentru a se obține compusul cu formula I.

Termenul “raport stoichiometric”, din procedeul în soluție, se referă la raportul 2:1 al clorhidratului de glucozamină față de sulfatul acid de metal.

Solventul organic miscibil cu apa poate fi selectat dintre etanol, propanol, izopropanol, acetonă, acetonitril, tetrahidrofuran, dioxan, dimetilformamidă și alții asemenea. Solventul cel mai preferat este izopropanolul.

Solventul organic miscibil cu apa este luat într-o proporție de patru până la zece părți în volume față de soluția din etapa (i). De preferință, soluția din etapa (i) este adăugată la de șase ori volumul său de solvent miscibil cu apa.

Perioada de timp necesară pentru adăugare poate varia de la cinci minute până la patru ore, de preferință o oră.

Adăugarea soluției rezultate din etapa (i) la solventul organic miscibil cu apa sau adăugarea de solvent organic miscibil cu apa la soluția rezultată din etapa (i) este realizată la temperatura camerei, într-un domeniu de la 17 până la 35°C, de preferință 20 până la 25”C.

R0121738 Β1

Amestecul rezultat, conținând precipitatul, este menținut sub agitare pe o perioadă de aproximativ 2 până la 6 h, de preferință 4 h la temperatura camerei, într-un domeniu de la 17 până la 35’C, de preferință 20 până la 25”C. Această masă de reacție bine omogenizată este apoi filtrată sub vid. Produsul este spălat, pentru a se obține sare sulfat de glucozamină, sub forma unui solid alb și este uscat suplimentar la 25°C sub vid.

Conform unui alt aspect al acestei invenții, această masă bine agitată poate fi răcită la0...20°C, de preferință, O...1O”Cși mai preferabil O...5°Cși menținută la această temperatură timp de aproximativ 1...24 h, de preferință 1...20 h și mai preferabil 1...16 h. Masa de reacție este apoi filtrată sub vid. Produsul este spălat pentru a se obține sare sulfat de glucozamină sub forma unui solid alb și este uscat suplimentar la 25°C sub vid.

într-o variantă a invenției, este descris un procedeu fără solvent, pentru prepararea compușilor cu formula I, care cuprinde reacția în fază solidă, utilizând un dispozitiv adecvat, a unui amestec de clorhidrat de glucozamină cu un sulfat acid de metal, într-un raport stoichiometric, la temperatura ambiantă, pe o perioadă predeterminată de timp.

Termenul “raport stoichiometric” din procedeul fără solvent se referă la raportul 2:1 al clorhidratului de glucozamină față de sulfatul acid de metal.

Termenul “temperatură ambiantă” din procedeul fără solvent se referă la temperatura camerei în domeniul 17 până la 35°C, de preferință 20 până la 25°C.

Reacția este realizată utilizând un dispozitiv adecvat, cum ar fi o moară cu bile, o moară cu ciocănele sau altceva asemănător sau un mojarcu pistil. De preferință, se utilizează mojarul cu pistil.

Reacția are loc pe parcursul a 0,2 până la 2 h, de preferință 0,5 până la 1 h.

Compușii I conform prezentei invenții sunt stabili la temperatura și umiditatea ambiantă. Randamentul produsului este între 75 până la 85%, atunci când se utilizează procedeul în soluție. Randamentul produsului este între 97 și 99,5%, atunci când se utilizează procedeul fără solvent.

Compușii cu formula I ai prezentei invenții sunt adecvați pentru utilizarea în tratamentul atât al formelor acute, cât și cronice ale bolilor artritice și reumatice, în particular artroză, și în general al tuturor stărilor patologice care își au originea în tulburări metabolice ale țesuturilor osteoarticulare.

Compușii prezentei invenții pot fi administrați de preferință sub formă de formulări orale, cum ar fi tablete sau capsule, sau în forme injectabile. Alte forme de formulări conținând compușii prezentei invenții sunt de asemenea incluse în invenție.

Un alt obiect preferat al invenției este o compoziție farmaceutică cuprinzând compusul I al prezentei invenții. Compoziția farmaceutică, conform prezentei invenții, poate fi preparată prin tehnici standard, prin amestecarea compusului I cu unul sau mai mulți excipienți acceptabili farmacologic și/sau substanțe auxiliare cum ar fi agenți de umplere, emulgatori, lubrifianți, arome de mascare, coloranți, sau substanțe tampon și obținerea medicamentului într-o formă farmaceutică adecvată, cum ar fi tablete, tablete acoperite, capsule sau o suspensie sau soluție, adecvate pentru administrare parenterală.

întinderea și obiectele prezentei invenții sunt ilustrate suplimentar prin 8 exemple de realizare, care nu limitează invenția.

Exemplul 1. Prepararea sării sodice de sulfat de glucozamină (conținut redus de sodiu) într-un balon s-au dizolvat 6,45 g, 0,03 moli, clorhidrat de glucozamină și 1,8 g, 0,015 moli, sulfat acid de sodiu în 25 ml apă. Soluția rezultată a fost adăugată prin picurare la 150 ml izopropanol sub agitare puternicăla temperatura camerei, pe o perioadă de 1 h.

R0121738 Β1

Conținutul din balon a fost menținut suplimentar sub agitare timp de 4 h și apoi menținut la 1 O...5°C, timp de 16 h. Precipitatul a fost filtrat sub vid (150 mm Hg). Produsul a fost spălat de două ori, de fiecare dată cu 25 ml de izopropanol. 3

Sarea sulfat de glucozamină a fost obținută sub forma unui solid alb și a fost uscată suplimentar la 25°C sub vid (2 mm Hg).5

Produs finit6,6 g

Punct de topire >300°C7 [a]_D ²⁵° +59° (c 2, apă)

Conținut de sodiu 4,22%9

Exemplul 2. Prepararea sării potasice de sulfat de glucozamină (conținut redus de potasiu)11 într-un balon s-au dizolvat 6,45 g, 0,03 moli, clorhidrat de glucozamină și 2,040 g,

0,015 moli, sulfat acid de potasiu în 25 ml apă. Soluția rezultată a fost adăugată prin picurare 13 la 150 ml izopropanol sub agitare puternică la temperatura camerei, pe o perioadă de 1 h. Conținutul din balon a fost menținut suplimentar sub agitare timp de 4 h și apoi menținut la 15 0...5°C timp de 16 h. Precipitatul a fost filtrat sub vid (150 mm Hg). Produsul a fost spălat de două ori, de fiecare dată cu 25 ml de izopropanol. Sarea sulfat de glucozamină a fost obținută 17 sub forma unui solid alb și a fost uscată suplimentar la 25°C sub vid (2 mm Hg).

Produs finit 6,94 g19

Punct de topire >300°C [a]_D ^2S° + 58,5° (c 2, apă)21

Conținut de potasiu7,16%

Exemplul 3. Prepararea sării sodice de sulfat de glucozamină (conținut redus de 23 sodiu) într-un balon s-au dizolvat 6,45 g, 0,03 moli, clorhidrat de glucozamină și 1,8 g, 0,01525 moli, sulfat acid de sodiu în 25 ml apă. Soluția rezultată a fost menținută sub agitare puternică și la aceasta s-au adăugat prin picurare 150 ml izopropanol la 25°C (temperatura camerei), pe 27 o perioadă de 1 h. Conținutul din balon a fost menținut suplimentar sub agitare timp de 4 h și apoi menținut la 0...5°C timp de 16 h. Precipitatul a fost filtrat sub vid (150 mm Hg). Produsul 29 a fost spălat de două ori, de fiecare dată cu 25 ml de izopropanol. Sarea sulfat de glucozamină a fost obținută sub forma unui solid alb și a fost uscată suplimentar la 25’C sub vid (2 mm Hg). 31

Produs finit 6,34 g

Punct de topire > 300° C 33

Mo²⁵’ +60° (c 2, apă)

Exemplul 4. Prepararea sării sodice de sulfat de glucozamină (conținut redus de 35 sodiu) într-un balon s-au dizolvat 6,45 g, 0,03 moli, clorhidrat de glucozamină și 1,8 g, 0,015 37 moli, sulfat acid de sodiu în 25 ml apă. Soluția rezultată a fost adăugată prin picurare la 150 ml izopropanol, sub agitare puternică, la temperatura camerei, pe o perioadă de 1 h. Conținutul 39 din balon a fost menținut suplimentar sub agitare, timp de 4 h și precipitatul a fost filtrat sub vid (150 mm Hg). Produsul a fost spălat de două ori (de fiecare dată cu 25 ml de izopropanol). 41 Sarea sulfat de glucozamină a fost obținută sub forma unui solid alb și a fost uscată suplimentar la 25°C sub vid (2 mm Hg). 43

Produs finit 6,35 g

Punct de topire > 300°C 45 [a]_D ²⁵’ + 60,6° (c 2, apă)

R0121738 Β1

Exemplul 5. Prepararea sării sodice de sulfat de glucozamină (conținut redus de sodiu) într-un balon s-au dizolvat 6,45 g, 0,03 moli, clorhidrat de glucozamină și 1,8 g, 0,015 moli, sulfat acid de sodiu în 25 ml apă. Soluția rezultată a fost adăugată prin picurare la 150 ml izopropanol, sub agitare puternică la temperatura camerei, pe o perioadă de 1 h. Conținutul din balon a fost menținut suplimentar sub agitare timp de 4 h și apoi menținut la O...5’C, timp de 2 h. Precipitatul a fost filtrat sub vid (150 mm Hg). Produsul a fost spălat de două ori, de fiecare dată cu 25 ml de izopropanol. Sarea sulfat de glucozamină a fost obținută sub forma unui solid alb și a fost uscată suplimentar la 25’C sub vid (2 mm Hg).

Produs finit 6,86 g

Punct de topire > 300°C [a]_D ²⁵ +60,4’(c 2, apă)

Exemplul 6. Prepararea sării sodice de sulfat de glucozamină (conținut redus de sodiu) într-un balon s-au dizolvat 6,45 g, 0,03 moli, clorhidrat de glucozamină și 1,8 g, 0,015 moli, sulfat acid de sodiu în 25 ml apă. Soluția rezultată a fost adăugată prin picurare la 150 ml izopropanol, sub agitare puternică la temperatura camerei, pe o perioadă de 1 h. Conținutul din balon a fost menținut suplimentar sub agitare timp de 4 h și apoi menținut la O...5’C timp de 4 h. Precipitatul a fost filtrat sub vid (150 mm Hg). Produsul a fost spălat de două ori, de fiecare dată cu 25 ml de izopropanol. Sarea sulfat de glucozamină a fost obținută sub forma unui solid alb și a fost uscată suplimentar la 25°C sub vid (2 mm Hg).

Produs finit 6,9 g

Punct de topire >300’C [ct]_D ²⁵’ + 59,5’ (c 2, apă)

Exemplul 7. Prepararea sării sodice de sulfat de glucozamină (conținut redus de sodiu) într-un balon s-au dizolvat 6,45 g, 0,03 moli, clorhidrat de glucozamină și 1,8 g, 0,015 moli, sulfat acid de sodiu în 25 ml apă. Soluția rezultată a fost adăugată la 150 ml izopropanol, sub agitare puternică la temperatura camerei, pe o perioadă de cinci minute. Conținutul din balon a fost menținut suplimentar sub agitare timp de 4 h și apoi menținut la O...5°C, timp de 16 h. Precipitatul a fost filtrat sub vid (150 mm Hg). Produsul a fost spălat de două ori, de fiecare dată cu 25 ml de izopropanol. Sarea sulfat de glucozamină a fost obținută sub forma unui solid alb și a fost uscată suplimentar la 25°C sub vid (2 mm Hg).

Produs finit 6,68 g

Punct de topire >300’C [a]_D ²⁵' + 60,0’(c 2, apă)

Exemplul 8. O cantitate de 12,9 g, 0,06 moli, clorhidrat de glucozamină a fost adăugată la 3,6 g, 0,03 moli, sulfat acid de sodiu și amestecul fost mojarat, pentru a se obține sarea sulfat de glucozamină.

Produs finit 16,1 g

Punct de topire >300’C [a]_D ²⁵’ + 51’(c 2, apă)

Estimarea conținutului de metal din sarea metalică de sulfat de glucozamină.

Conținutul de sodiu din sarea mixtă sodică de sulfat de glucozamină sau respectiv conținutul de potasiu din sarea mixtă potasică de sulfat de glucozamină este estimat utilizând metoda plasmei cuplate inductiv. Conținutul de sodiu a fost măsurat la 589,592 nm, iar conținutul de potasiu a fost măsurat la 766,491 nm.

Instrument: spectrometru de masă cu plasmă cuplată inductiv.

Claims

Revendicări

1. Săruri cristaline metalice de sulfat de glucozamină, având conținut redus de metal, care sunt reprezentate prin formula I:

• MHSO. 2CI în care M reprezintă un metal selectat dintre sodiu sau potasiu.
2. Compus cu formula I, conform revendicării 1, în care M este sodiu.
3. Compus cu formula I, conform revendicării 1, în care M este potasiu.
4. Procedeu pentru prepararea compusului cu formula I, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că acesta cuprinde următoarele etape:

(i) reacția dintre clorhidratul de glucozamină și un sulfat acid de metal cu formula

MHSO₄ în care M a fost definit anterior, luate în raport stoichiometric, într-un solvent apos, pentru a se obține sarea metalică de sulfat de glucozamină;

(ii) precipitarea sării metalice de sulfat de glucozamină din soluția rezultată la etapa (i), utilizând un solvent organic miscibil cu apa;

(iii) filtrarea masei de reacție din etapa (ii), pentru a obține sarea metalică de sulfat de glucozamină cu formula I.
5. Procedeu conform revendicării 4, caracterizat prin aceea că solventul apos menționat, utilizat în etapa (i), este apă.
6. Procedeu conform revendicării 4, caracterizat prin aceea că etapa menționată de precipitare a sării metalice de sulfat de glucozamină rezultată cuprinde fie adăugarea soluției rezultate din etapa (i) la solventul organic miscibil cu apa, fie adăugarea solventului organic miscibil cu apa la soluția rezultată din etapa (i), la o temperatură adecvată, pe o perioadă predeterminată de timp, urmată fiind de menținerea sub agitare a amestecului reactant rezultat.
7. Procedeu conform revendicării 6, caracterizat prin aceea că adăugarea este realizată la o temperatură aleasă din domeniul 17 până la 35°C.
8. Procedeu conform revendicării 6, caracterizat prin aceea că adăugarea este realizată pe o perioadă de timp de 5 min până la 4 h.
9. Procedeu conform revendicării 4 sau 6, caracterizat prin aceea că raportul dintre soluția rezultată din etapa (i) și solventul organic miscibil cu apa este în domeniul 1:4 până la 1:10.
10. Procedeu conform revendicării 4 sau 6, caracterizat prin aceea că solventul organic miscibil cu apa, menționat, este selectat dintre etanol, propanol, izopropanol, acetonă, acetonitril, tetrahidrofuran, dioxan, dimetilformamidă.

R0121738 Β1
11. Procedeu conform revendicării 6, caracterizat prin aceea că amestecul reactant, rezultat, este menținut sub agitare la o temperatură adecvată, pe o perioadă predeterminată de timp.
12. Procedeu conform revendicării 11, caracterizat prin aceea că amestecul reactant, rezultat, este menținut sub agitare o perioadă de 2 până la 6 h.
13. Procedeu conform revendicării 11, caracterizat prin aceea că amestecul reactant este menținut sub agitare la o temperatură selectată din domeniul 17 până la 35°C.
14. Procedeu conform revendicării 4, caracterizat prin aceea că etapa (iii) de filtrare a masei de reacție este precedată de răcirea acesteia la o temperatură adecvată și menținerea ei la temperatura selectată pe o perioadă predeterminată de timp.
15. Procedeu conform revendicării 14, caracterizat prin aceea că masa de reacție menționată este răcită la o temperatură selectată din domeniul O...2O°C.
16. Procedeu conform revendicării 14, caracterizat prin aceea că masa de reacție menționată este menținută la temperatura selectată o perioadă de 1...24 h.
17. Procedeu pentru prepararea compusului cu formula I, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că acesta cuprinde reacția în fază solidă, utilizând un dispozitiv adecvat, a clorhidratului de glucozamină cu sulfat acid de metal cu formula:

MHSO₄ în care M reprezintă un metal selectat dintre sodiu sau potasiu, luate în raport stoichiometric, la temperatură ambiantă, pe o perioadă predeterminată de timp.
18. Procedeu conform revendicării 17, caracterizat prin aceea că reacția în fază solidă este realizată pe o perioadă de 0,2 până la 2,0 h.
19. Compoziție farmaceutică, care cuprinde o cantitate eficientă de compus reprezentat prin formula I, definit în revendicarea 1.
20. Compus conform revendicării 1, pentru utilizarea în tratamentul atât al formelor acute, cât și cronice ale bolilor artritice și reumatice și al tuturor stărilor patologice care își au originea în tulburări metabolice ale țesuturilor osteoarticulare.