NO173822B

NO173822B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av den terapeutisk aktive forbindelse (4-amino-2,6-dimetylfenylsulfonyl)nitrometan og farmasoeytisk akseptable salter derav

Info

Publication number: NO173822B
Application number: NO90904335A
Authority: NO
Inventors: David Robert Brittain; Steven Paul Brown; Anthony Loren Cooper; Jethro Lawrence Longridge; Jeffrey James Morris; John Preston; Linda Slater
Original assignee: Ici Plc
Priority date: 1989-02-06
Filing date: 1990-10-05
Publication date: 1993-11-01
Also published as: GB2227745A; DE69001650T2; NO173822C; FI904891A0; NO904335L; GB9002373D0; ES2055416T3; KR910700232A; NZ232293A; NO904335D0; ATE89550T1; GR900100069A; RU1817776C; JP3056245B2; JPH03505215A; CA2026003A1; HUT55354A; GB2227745B; RU2034834C1; HU206674B

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye fenylsulfonderivater som er nemmere av enzymet aldosereduktase, og som har betydning for eksempel ved behandling av visse perifere virkninger av diabetes eller galaktosemi. Dessuten angår oppfinnelsen nye mellomprodukter til bruk ved fremgangsmåten.

Bakgrunn for oppfinnelsen

Enzymet aldosereduktase er ansvarlig for den katalytiske omdannelse av aldoser, så som glukose og galaktose, til de tilsvarende alditoler, henholdsvis sorbitol og galaktitol, i varmblodige dyr, så som mennesket. Alditoler penetrerer dårlig cellemembraner.og fjernes når de først er dannet, kun ved videre metabolisme. Følgelig har alditoler tendens til å akkumulere inne i de celler hvor de dannes, hvilket bevirker en økning i det indre osmotisk trykk som igjen kan være til-strekkelig til å ødelegge eller svekke funksjonen av selve cellene. Dessuten kan forhøyede alditolnivåer resultere i unormale nivåer av deres metabolitter som selv svekker eller ødelegger cellefunksjonen. Enzymet aldosereduktase har en relativt lav substrataffinitet og er i alminnelighet bare effektiv i nærvær av relativt store aldosekonsentrasjoner. Slike store konsentrasjoner forekommer i de kliniske diabetes-tilstandene (ved glukoseoverskudd) og galaktosemi (galaktose-overskudd). Aldosereduktase-hemmere er følgelig nyttige for å redusere eller forhindre utvikling av disse perifere virkningene ved diabetes eller galaktosemi, som delvis kan skyldes akkumuleringen av henholdsvis sorbitol eller galaktitol i vev i øyet, nerver og nyrer. Slike perifere effekter innbefatter for eksempel makuløst ødem, katarakt, retinopati, nevropati og nedsatt nerveledning.

Selv om en rekke aldosereduktase-hemmere allerede er oppdaget og klinisk vurdert, er det et kontinuerlig behov for alternative hemmere. I Europeisk patentsøknad, publikasjonsnr. 304.190, er det beskrevet en rekke (fenylsulfonyl)nitrometan-derivater som hemmere av enzymet aldosereduktase. Vi har nå oppdaget at et spesifikt, nytt

(fenylsulfonyl)nitrometanderivat, vist nedenfor, er en uventet potent hemmer av aldosereduktase, og dette utgjør basis for foreliggende oppfinnelse.

Beskrivelse av oppfinnelsen

I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes en fremgansmåte for fremstilling av den nye forbindelse (4-amino-2,6-dimetylfenylsulfonyl)nitrometan (heretter omtalt som "Forbindelsen") eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Et farmasøytisk preparat kan omfatte Forbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynnings- eller bæremiddel.

Preparatene kan ha forskjellige konvensjonelle former. De kan således være i en form som er egnet for oral anvendelse (for eksempel som tabletter, pastiller, hårde eller myke kapsler, vandige eller oljeaktige suspensjoner, emulsjoner, dispergerbare pulvere eller granulater, siruper eller miksturer), for lokal bruk (for eksempel som kremer, salver, gel eller vandige eller oljeaktige oppløsninger eller suspensjoner) eller for parenteral administrasjon (for eksempel som en steril vandig eller oljeaktig oppløsning av intravenøs, subkutan, intramuskulær eller intravaskulær dosering) eller som et suppositorium for rektal dosering.

Preparatene kan oppnås etter konvensjonelle fremgangsmåter ved bruk av konvensjonelle farmasøytiske hjelpestoffer som er velkjente på området. Således kan preparater beregnet for oral bruk for eksempel inneholde ett eller flere farvestoffer, søtningsmidler, aromastoffer og/eller konserveringsmidler og være i form av hårde gelatinkapsler, hvor virkestoffet er blandet med et inert fast fortynningsmiddel, for eksempel kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat eller kaolin. Preparater for oral bruk kan også være i form av myke gelatinkapsler hvor virkestoffet er blandet med vann eller en olje, så som jordnøttolje, flytende paraffin eller olivenolj e.

Passende farmasøytisk akseptable hjelpestoffer for bruk i

tablettformuleringer innbefatter for eksempel inerte fortynningsmidler, så som laktose, natriumkarbonat, kalsiumfosfat eller kalsiumkarbonat, granulerings- og sprengmidler, så som maisstivelse eller alginsyre; bindemidler så som gelatin eller stivelse; glattemidler, så som magnesiumstearat, stearinsyre eller talk; konserveringsmidler, så som etyl- eller propyl-p-hydroksybenzoat, og antioksydanter, så som ascorbinsyre. Tablettformuleringene kan være ubelagte eller overtrukne for å endre deres disintegrasjon og den påfølgende absorpsjon av virkestoffet i gastrointestinaltrakten, eller for å forbedre deres stabilitet og/eller utseende, i begge tilfeller ved bruk av konvensjonelle overtrekksmidler og velkjente fremgangsmåter.

Vandige suspensjoner inneholder i alminnelighet virkestoffet i findelt pulverform sammen med ett eller flere suspenderingsmidler, så som natriumkarboksymetylcellulose, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, natriumalginat, polyvinylpyrrolidon, tragant- og akasie-gummi; dispergerings-eller fuktemidler så som lecitin eller kondensasjonsprodukter av et alkylenoksyd med fettsyrer (for eksempel polyoksyetylenstearat), eller kondensasjonsprodukter av etylenoksyd med langkjedede alifatiske alkoholer, for eksempel heptadekaetylenoksycetanol, eller kondensasjonsprodukter av etylenoksyd med partielle estere av fettsyrer og en heksitol, så som polyetylensorbitol-monooleat, eller

kondensasjonsprodukter av etylenoksyd med partielle estere av fettsyrer og heksitolanhydrider, for eksempel

polyetylensorbitan-monooleat. Vandige suspensjoner kan også inneholde ett eller flere konserveringsmidler (så som etyl-eller propyl-p-hydroksybenzoat), antioksydanter (så som ascorbinsyre), farvestoffer, aromastoffer og/eller søtningsmidler (så som sakkarose, sakkarin eller aspartam).

Oljeaktige suspensjoner kan formuleres ved å suspendere virkestoffet i en vegetabilsk olje (så som jordnøttolje, olivenolje, sesamolje eller kokosolje) eller i en mineralolje (så som flytende paraffin). De oljebaserte suspensjonene kan også inneholde et fortykningsmiddel, så som bivoks, hård paraffin eller cetylalkohol. Søtningsmidler av den ovenfor nevnte type og aromastoffer kan tilsettes for å gi et mer velsmakende preparat. Disse preparatene kan konserveres ved tilsetning av en antioksydant som ascorbinsyre.

Dispergerbare pulvere og granulater egnet for fremstilling av en vandig suspensjon ved tilsetning av vann, inneholder i alminnelighet virkestoffet sammen med et dispergerings- eller fuktemiddel, suspenderingsmiddel og ett eller flere konserveringsmidler. Passende dispergerings- eller fuktemidler og suspenderingsmidler er allerede nevnt ovenfor. Ytterligere hjelpestoffer så som søtningsmidler, aroma- og farvestoffer kan også inngå.

De farmasøytiske preparatene kan også ha form av olje-i-vann emulsjoner. Den oljeaktige fase kan være en vegetabilsk olje som olivenolje eller jordnøttolje, eller en mineralolje, som for eksempel flytende paraffin eller en blanding av disse. Hensiktsmessige emulgeringsmidler kan for eksempel være naturlig forekommende gummier, så som akasie- eller tragantgummi, naturlig forekommende fosfatider, så som soya, lecitin eller estere eller partielle estere av fettsyrer og heksitolanhydrider (for eksempel sorbitan-monooleat) og kondensasjonsprodukter av de nevnte partielle estere med etylenoksyd, så som polyoksyetylen-sorbitan-monooleat. Emulsjonene kan også inneholde søtningsmidler, aromastoffer og konserveringsmidler.

Siruper og miksturer kan tilberedes med søtningsmidler som glycerol, propylenglykol, sorbitol, aspartam eller sakkarose, og kan også inneholde et lindrende middel, konserverende middel og aroma- og/eller farvestoff.

De farmasøytiske preparatene kan også være i form av en steril injiserbar vandig eller oljebasert suspensjon som kan tilberedes i henhold til kjente fremgangsmåter, ved å benytte ett eller flere av de ovenfor nevnte passende dispergerings-eller fuktemidler og suspenderingsmidler. Et sterilt injiserbart preparat kan også være en steril injiserbar oppløsning eller suspensjon i et ugiftig parenteralt akseptabelt fortynnings- eller oppløsningsmiddel, for eksempel en oppløsning i 1,3-butandiol.

Suppositoriepreparater kan fremstilles ved å blande virkestoffet med et passende ikke-irriterende hjelpestoff som er fast ved vanlig temperatur, men flytende ved rektaltempera-turen og vil derfor smelte og frigjøre medikamentet i rektum. Passende hjelpestoffer innbefatter for eksempel kakaosmør og polyetylenglykoler.

Formuleringer for lokal anvendelse, så som kremer, salver, gel og vandige eller oljebaserte oppløsninger eller suspensjoner, kan i alminnelighet oppnås ved å blande virkestoffet med et konvensjonelt, lokalt akseptabelt bære-eller fortynningsmiddel ved å benytte velkjente fremgangsmåter. Lokalt anvendelige preparater beregnet for øyet vil i alminnelighet ha form av en salve, gel eller steril oppløsning tilsatt buffer til en oftalmologisk akseptabel pH, for eksempel pH 7,0-7,6.

Den mengde virkestoff som kombineres med ett eller flere hjelpestoffer for å gi en enkelt doseringsform, vil nødvendigvis avhenge av pasienten og av administrasjonsmåten. Et preparat beregnet for oral human administrasjon vil for eksempel kunne inneholde fra 0,5 mg til 1 g virkestoff tilberedt med en passende og hensiktsmessig mengde hjelpestoffer som kan variere fra ca. 5 til ca. 98% av preparatets totalvekt. En doseringsenhet vil i alminnelighet inneholde ca. 1 mg til ca. 500 mg virkestoff.

Særlig egnede salter innbefatter for eksempel farmasøytisk akseptable baseaddisjonssalter, for eksempel alkalimetall- (som kalium eller natrium), jordalkalimetall-(som kalsium eller magnesium) og ammoniumsalter, og salter med organiske baser som fører til fysiologisk akseptable kationer, så som salter med metylamin, dimetylamin, trimetylamin, piperidin og morfolin; samt farmasøytisk akseptable salter med syrer (så som salter med hydrogenhalogenider [spesielt hydrogenklorid og hydrogenbromid], svovelsyre og fosforsyre).

Forbindelsen kan oppnås etter kjente organisk/kjemiske standardmetoder for fremstilling av strukturelt analoge forbindelser, for eksempel som er beskrevet i vår ovennevnte Europeiske patentsøknad, eller omtalt i artikkelen av Zeilstra et al., i Ree. Trav. Chim. Pays Bas 1974, 93., 11-14. I henhold til oppfinnelsen fremstilles Forbindelsen ved følgende fremgangsmåteI

Fjerning av en aminobeskyttelsesgruppe fra en beskyttet form av Forbindelsen.

Egnede beskyttelsesgrupper og de nødvendige fremgangsmåter for innføring og fjerning av disse, er velkjente og er beskrevet i vanlige organisk/kjemiske lærebøker.

En særlig egnet beskyttet form av Forbindelsen er for eksempel et N-acylderivat derav, og spesielt et N-(1-6C)-alkanoyl- eller benzoylderivat, så som N-acetyl, N-propanoyl, N-benzoyl eller N-p-klorbenzoylderivatet av Forbindelsen.

Beskyttelsesgruppen kan fjernes på konvensjonell måte. Således kan for eksempel N-acylderivater hensiktsmessig fjernes ved hydrolyse, for eksempel ved omsetning med en sterk syre, så som saltsyre, fosfor- eller svovelsyre, eller ved omsetning med en sterk base, for eksempel et alkalimetallhydroksyd, så som litium-, natrium- eller kaliumhydroksyd. I begge tilfeller foretas hydrolysen i et vandig medium (så som vann, eventuelt sammen med en (1-4C)alkanol, så som etanol) ved en temperatur i området f.eks. 40 til 100°C.

De beskyttede former av Forbindelsen, som utgjør utgangs-materialet, kan hensiktsmessig oppnås ved å innføre en beskyt-telsesgruppe på aminogruppen på et tidlig trinn i syntesen. Således kan for eksempel N-alkanoyl- eller benzoylderivater av Forbindelsen oppnås ved å omsette 3,5-dimetylanilin med det passende alkanoyl- (eller benzoyl) klorid, -bromid eller

-anhydrid, for å gi det tilsvarende N-acyl-3,5-dimetylanilin. Acyleringen utføres i alminnelighet med et overskudd av acyleringsmidlet i nærvær av en base, så som trietylamin, i et egnet oppløsnings- eller fortynningsmiddel, så som t-butylmetyleter eller tetrahydrofuran, og ved en temperatur på for eksempel 10 til 4 0°C, hensiktsmessig ved eller nær romtemperatur. N-acyl-3,5-dimetylanilinet klorsulfoneres deretter ved omsetning med klorsulfonsyre for å gi (4-N-

acylamino-2,6-dimetylfenyl)sulfonylkloridet som så reduseres, for eksempel med et passende sulfitt (så som natriumsulfitt) i nærvær av en passende buffer (så som natriumhydrogenkarbonat) ved en temperatur på for eksempel 60 til 90°C, for å gi (4-N-acylamino-2,6-dimetylfenyl)sulfinsyre. Sistnevnte syre omdannes deretter til dens alkalimetallsalt og omsettes deretter med nitrometan i nærvær av jod og et

alkalimetall-(1-6C)alkoksyd, så som kalium-t-butoksyd, for å

gi det nødvendige (4-N-acylamino-2,6-dimetylfenylsulfonyl)-nitrometan. Hele prosedyren er illustrert gjennom de ledsagende eksempler.

N-acylderivatene av Forbindelsen er nye og utgjør et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen.

Omsetningen av alkalimetallsalter av sulfinsyren, som er bestemt ovenfor, utføres fortrinnsvis i nærvær av et egnet polart oppløsningsmiddel, for eksempel 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-(1H)-pyrimidinon (DMPU) eller N,N-dimetylformamid (som foretrekkes) eller N-metyl-2-pyrrolidon, ved en temperatur i området fra -30 til 20°C, hensiktsmessig ved ca. 0°C. Nitrometanet benyttes i alminnelighet i overskudd.

Alkalimetallsaltene som benyttes som utgangsmateriale,

kan for eksempel oppnås fra den korresponderende sulfinsyre ved omsetning med det passende alkalimetallhydroksyd eller (1-6C)alkoksyd, så som natrium- eller kaliummetoksyd eller

-etoksyd.

Når det er behov for et farmasøytisk akseptabelt salt,

kan Forbindelsen deretter omsettes med en passende base eller syre som har et fysiologisk akseptabelt ion.

Som nevnt tidligere kan Forbindelsen hemme enzymet aldosereduktase, hvilket har betydning for eksempel ved behandling av sykdommer eller tilstander som er forårsaket av overskudd av produkter som sorbitol, dannet i kroppen ved prosesser som katalyseres av enzymet aldosereduktase.

Evnen til å hemme enzymet aldosereduktase in vivo kan demonstreres gjennom følgende standardforsøk: Rotter gjøres diabetiske (som fører til alvorlig glykosuri) ved dosering med Streptozotocin. Dyrene doseres deretter daglig med testforbindelsen i én, to eller fem dager. Dyrene avlives deretter 2-6 timer etter den siste dose, hvorpå øyelinsene og/eller isjiasnervene tas ut. Etter en standardisert opparbeidningsteknikk bestemmes det gjenværende sorbitolnivå i hvert vev ved gasskromatografi etter omdannelse til poly-trimetylsilylderivatene. Hemming av aldosereduktase in vivo kan deretter bestemmes ved å sammenligne det gjenværende sorbitolnivå i vev fra doserte grupper av diabetiske rotter med verdiene for udoserte grupper av diabetiske rotter og med en udosert, normal rottegruppe.

I typiske eksempler på ovennevnte in vivo-test hadde Forbindelsen en ED50 ved oral administrasjon av ca. 0,9 mg/kg. Det strukturelt analoge (4-aminofenylsulfonyl)nitrometan, beskrevet i vår tidligere nevnte europeiske patentsøknad, hadde til sammenligning en oral ED50 på ca. 4,8 mg/kg.

Forbindelsens evne til å hemme enzymet aldosereduktase kan også demonstreres in vitro. Herunder isoleres delvis renset aldosereduktase fra storfelinser på kjent måte. Den prosentuelle hemming av dette enzymets evne til in vitro å katalysere reduksjonen av aldoser til polyhydriske alkoholer, og spesielt til å redusere glukose til sorbitol, forårsaket av en testforbindelse, kan deretter bestemmes ved bruk av spektrofotometriske standardmetoder.

I typiske eksempler på den ovenfor omtalte in vitro test hadde Forbindelsen en IC50 på 20 x 10"<8>M og det kjente, strukturelt beslektede, (4-aminofenylsulfonyl)nitrometan en IC50 på ca. 100 x 10"<8>M.

Forbindelsen (eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav) vil primært bli gitt systemisk (i alminnelighet gjennom munnen) til et varmblodig dyr for å frembringe en terapeutisk eller profylaktisk effekt mediert gjennom hemming av enzymet aldosereduktase, for eksempel gjennom en daglig dose på 1 til 40 mg/kg. Ved human anvendelse vil det bli gitt en total daglig dose i området 15-800 mg per person, om nødvendig gitt som avdelte doser. Den nøyaktige mengde av Forbindelsen vil naturligvis kunne variere noe, for eksempel med pasientens alder og kjønn og med graden av pasientens tilstand.

Forbindelsen (eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav) kan også gis'lokalt, for eksempel ved lokal administrasjon direkte på vevet eller i organet hvor det er behov for hemming av enzymet, for eksempel på øyet. Den nøyaktige mengde av Forbindelsen vil selvsagt avhenge av den anvendte formulering. Når det for eksempel gis en oppløsning, vil Forbindelsen i alminnelighet bli benyttet i en konsentrasjon på opp til 0,01 vektprosent. Tilsvarende, vil det ved administrasjon av en salve bli benyttet en konsentrasjon på opp til 2 vektprosent. Lokalt anvendelige preparater av Forbindelsen (eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav), kan tilføres til øyet til et dyr, for eksempel et behandlingstrengende menneske eller hund, og/eller for å hindre diabetiske katarakter eller retinopati, på konvensjonell måte, for eksempel ved bruk av øyedråper eller øyevask.

Forbindelsen kan også inneholde ett eller flere andre midler som er kjent for å ha en nyttig effekt ved behandling av diabetes eller galaktosemi, for eksempel et hypoglykemisk middel så som tolbutamid, klorpropamid eller glybenklamid. Disse eller flere slike midler kan hensiktsmessig også forekomme som ytterligere virkestoff i et preparat i henhold til foreliggende oppfinnelse.

Oppfinnelsen vil bli ytterligere illustrert gjennom de etterfølgende ikke-begrensende eksempler (hvorav Eksempel 2 beskriver fremstillingen av et mellomprodukt), hvor, om intet annet er angitt:-

(i) oppløsningsmidler ble fjernet ved rotasjonsinndampning i vakuum ved en badtemperatur på 4 0-50°C; (ii) alle operasjoner er foretatt ved romtemperatur, dvs. i området 18-26°C; (iii) kolonne- og hurtigkromatografi (flash chromatography) ble foretatt på silika (Merck Art. 7736) og middels trykks væskekromatografi (MPLC) på silika (Merck Art. 9385), som begge er tilgjengelige fra E. Merck & Co., Darmstadt, Tyskland; (iv) sluttprodukter ble karakterisert ved elementanalyse,

NMR og/eller massespektroskopi; og

(v) utbytter er kun angitt som illustrasjon og utgjør ikke det maksimalt oppnåelige.

Eksempel 1

(4-acetamido-2,6-dimetylfenylsulfonyl)nitrometan (11,5 g, 4 0 mM) ble tilsatt i én porsjon til en kokende blanding av konsentrert saltsyre (22 ml), vann (110 ml) og etanol (45 ml). Blandingen ble omrørt under tilbakeløpskoking inntil det oppsto en klar oppløsning (ca. 2 0 minutter) og deretter i ytterligere 10 minutter. Den varme reaksjonsblandingen ble helt over i et overskudd av iskald, mettet

natriumbikarbonatoppløsning. Den vandige blanding ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket (MgS0A) og oppløsningsmidlet fjernet ved fordampning for å gi (4-amino-2,6-dimetylfenylsulfonyl)nitrometan som et faststoff, smp. 132-133°C [etter omkrystallisasjon fra etanol] i 73% utbytte;

NMR (d6-DMSO, 200MHz): 2,39 (6H, s), 6,19 (4H, s), 6,35 (2H, s); elementanalyse, funnet: C, 44,5; H, 4,9; N, 11,6%; C9H12N204S fordrer: C, 44,3; H, 4,9; N, 11,5%.

Eksempel 2

Nitrometan (6,72 ml, 124 mM) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av natriummetoksyd (3,01 g, 55,8 mM) i N,N-dimetyl-formamid (DMF; 250 ml) , avkjølt til 0°C i et isbad. Etter fullført tilsetning ble omrøringen fortsatt i ytterligere 30 minutter ved 0°C. Natriumsaltet av 4-acetamido-2,6-dimetyl-benzensulfinsyre (11,59 g, 56 mmol) ble deretter tilsatt, umiddelbart etterfulgt av jod (7,2 g, 28,3 mmol). BLandingen ble omrørt i 16 timer og fikk deretter anta romtemperatur. En konsentrert oppløsning av vandig natriumsulfitt ble tilsatt for delvis å avfarve reaksjonsblandingen, som deretter ble helt over i vann (ca. 1 liter) og surgjort med 2M saltsyre. Den vandige blandingen ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble vasket med vann, deretter med saltvann og tørket (MgSOJ . Oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordampning og residuet renset ved væskekromatografi under middels trykk (MPLC) på silika under eluering med etylacetatheksan (1:10 volumdeler, gradvis økende til 1:5 volumdeler) for å gi (4-acetamido-2,6-dimetylfenylsulfonyl)nitrometan som et faststoff, smp. 179-180°C [renset ved utgnidning med metanol] i 21% utbytte;

NMR (d6-DMS0, 200MHz): 2,08 (3H, s), 2,54 (6H, s), 6,42 (2H, s), 7,51 (2H, s), 10,26 (1H, s); elementanalyse,

funnet: C, 46,2; H, 5,0; N, 9,7%;

CuHuN205S fordrer: C, 46,15; H, 4,9; N, 9,8%.

Utgangs-sulfinsyren kan oppnås som følger:-N-acetyl-3,5-dimetylanilin (oppnådd som et faststoff, 138°C ved acetylering av 3,5-dimetylanilin) ble omsatt med et overskudd av klorsulfonsyre ved 60°C under bruk av en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Organic Syntheses, Coll. Vol. I, på side 85, for å gi 4-acetamido-2,6-dimetylbenzensulfonylklorid som et faststoff

[tynnskiktkromatografisk analyse (TLC): Rf ca. 0,27 (Si02; etylacetat/heksan 1:1 volumdeler] i ca. 90% utbytte, som ble benyttet uten tørking eller karakterisering.

Det ovennevnte sulfonylklorid (10,95 g, 50 mmol) ble tilsatt i porsjoner til en kraftig omrørt oppløsning av natriumbikarbonat (8,4 g, 100 mmol) og vannfri natriumsulfitt (12 g, 95 mmol) i vann (50 ml) ved 70-80°C. Temperaturen ble holdt ved 70-80°C ved periodevis oppvarming. Etter fullført tilsetning ble blandingen oppvarmet og omrørt ved 70-80°C i ytterligere 1 time. Blandingen fikk deretter avkjøles til romtemperatur i løpet av 4 timer og ble så surgjort med 2M saltsyre. Det utfelte bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og lufttørket for å gi 4-acetamido-2,6-dimetylbenzensulfinsyre som et faststoff i 56-87% utbytte; TLC: Rf ca. 0,02 (silika; etylacetat). Syren ble omdannet til natriumsaltet ved tilsetning av en oppløsning av natriummetoksyd (1 ekvivalent) i metanol og inndampning av den resulterende oppløsning. Natriumsaltet ble benyttet uten videre rensing eller karakterisering.

Eksempel 3

(4-acetamido-2,6-dimetylfenylsulfonyl)nitrometan (1,0 g) ble tilsatt til 2M natriumhydroksydoppløsning (10 ml). Blandingen ble omrørt ved 80°C i 1 time og deretter helt over i is-vann (50 ml) inneholdende eddiksyre (1,2 ml). Det resulterende hvite bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket i vakuum (PAO10) for å gi (4-amino-2,6-dimetylfenylsulfonyl)nitrometan som et faststoff, smp. 132-133°C [etter omkrystallisasjon fra etanol] i tilnærmet kvantitativt utbytte, praktisk talt identisk med materialet oppnådd i Eksempel 1.

Eksempel 4

Det etterfølgende illustrerer representative farmasøytiske doseringsformer som inneholder Forbindelsen, eller et ugiftig salt derav, for terapeutisk eller profylaktisk humananvendelse:

Formuleringene ovenfor kan oppnås etter konvensjonelle fremgangsmåter som er velkjente på det farmasøytiske området.

Tablettene (a)-(c) kan på konvensjonell måte gis et enterisk overtrekk, for eksempel av celluloseacetatftalat.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av den nye terapeutisk aktive forbindelse (4-amino-2,6-dimetylfenylsulfonyl)-nitrometan, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at en amino-beskyttelses-gruppe fjernes fra en beskyttet form av nevnte forbindelse; hvoretter når det er behov for et farmasøytisk akseptabelt salt, forbindelsen omsettes med en passende base eller syre som fører til et fysiologisk akseptabelt ion.

2. Ny forbindelse, karakterisert ved at den er et N-acylderivat av (4-amino-2,6-dimetylfenylsulfonyl)nitrometan, hvor N-acyl-gruppen er valgt fra N-(1-6C)alkanoyl og N-benzoyl.

3. Ny forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at den er et (4-acetamido-2,6-dimetylfenylsulfonyl)nitrometan.