DE1595997A1 - Verfahren zur Herstellung von 2-Methoxy-4[N?-glutarylsulfanilamido]chinazolin - Google Patents

Description

wäSfe

Ör-fog. HANS RUSCHKE D!pl.-Ing. HEINZ AGULAR Og Aorf?

M 203?
0.L, 71582

MEAD JOHNSON & COMPANY, Evansville, Indiana/V.St.A»

■ ■ ■ ■ · ■

Verfahren zur Herstellung von 2-Methoxy-4-/S -glutarylaulfanilamido/chinazolin

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer chemischer Verbindungen mit therapeutischer Wirksamkeit sur.. Verhütung und Behandlung von durch Mikroorganismen verursachten Infektionen.

Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen 2-Methoxy-4-{N*-glutaryleulfanilamido)cisinazolin entsprechend der folgenden Formel I und dessen pharmazeutisch verträglicfeer

BAD ORiG'NAL

00.98127175'6

-BHC?(CH₂I₅ COOH

Diese Verbindungen können in therapeutisch wertvolle Zusammen Setzungen einverleibt werden. - ...

erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß 2-Methoxy-4-~sulfanilamidochinazolin mit Glutarsäureanhydrid unter Bildung der vorstehend aufgeführten Chinasollnverbindung umgesetzt wird, die dann gegebenenfalls in ein pharmazeutisch, verträgliches Salz Überführt werden kann.

In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden etwa 50 bis 500 mg der Chinazolinverbindung nach Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Metallsalz davon mit einem pharmazeutischen Träger vereinigt, so daß sich eine Zusammensetzung in Dosierungseinheitsform ergibt.

Sie neuen, gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen sind brauchbare und wertvolle Ergänzungen der Klasse der SuIfamedikamente, und sie besitzen erhebliche Vorteile. Insbesondere zeigen die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen eine günstige niedrige Toxizität, selbst bei oraler oder intra-

009812/1756

venöser Verabreiehung,, und «werden-- in vivo langsam hydrolysiert, so daß Bicii hohe und and&uerMe Blutspiegöl dee aktiven antibakteriellen Sulfamittele Begehen* So sind im Gegensatz zu vielen anderen SwXf.Medikamenten die erfiMungsgemäß erhältlichen Verbindungen zur oralen und intravenösen Verabreichung äußerst geeignet, wobei die letztere Verabreichungeart bevorzugt wird»

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen werden in Dosierungen zwischen etwa 10 und 400 mg/kg Körpergewicht je Tag verabreicht. Sie können in einfacher Weise zu Tabletten oder Kapseln geformt werden, die etwa 50 bis 500 mg des aktiven Bestandteiles enthalten, oder sie können zu wässrigen Flüssigpräparaten verarbeitet werden, die zur intravenösen Verabreichung geeignet sind* Für diesen Zweck können sie zu Präparaten, die 25bis 150 mg/ml enthalten, verarbeitet werden. Sie können auch mit anderen Medikamenten zusammen verabreicht werden, beispielsweise Antibiotika einschließlich der Makrolyde-Antiblotika, der Penicilline und der Tetracycline oder mit entzündungshemmenden oder antipyretischen Medikamenten, beispielsweise den Sallcylaten und dergleichen. » -

Aufgrund der vorliegenden Erfindung werden auch die pharmazeutisch verträglichen Metallsalze der Verbindung nach Formel I erhalten* Zu diesen Metallsalzen gehören z. B. die Natrium-, Kalium-, Calcium-, Zink», Magnesium- und Aluminiumsalze. Unter

009812/1756 bad oh,q,na_L

werden Metalle dem Ausdruck "phanaßaeutisch erträglich'^verstanden, die in den nur Verabreichung der erfindungsgemäO erhältlichen Produkte erforderliehen Dosierungen nicht toxisch sind. Die bevoreugtr Art stellt das Natriuasals dar, welches in vivo rasch desacyllert wird und wasserlöslich ist und somit besonders sur intravenösen Verabreichung geeignet ist.

Die Verbindung nach Formel I wird durch Umsetsen von ölutarsäureanhydrld mit 2-M*thoxy"4-(H*-stafaMlamid6)chinasolin (US-Patentschrift 3 155 650) entsprechend der folgenden Gleichung hergestellts

.0 Verdünnung sj; mittel

Die Umsetzung wird vorsugsweise in Gegenwart eines Heaktionslusungsi&lttele oder Verdünnungsmittel« bei Temperaturen Bwieohen etwa 55 und 90% während Zsiträunen ewlsohen einigen Minuten bis su 1 Stunde oder darüber ausgeführt·.Es können verschiedene Reaktionslösungsmittel oder V«rdünnungsmitttl

009812/1756

bad

angewandt werden, beispielsweise Bssigsäure/Waeser, Propionsäure Aae »er, Aceton/Waaser» Dimethylformamid und dergleichen. Bin bevorsugte« &eaktionel8eungemittel besteht aus einem Gemisch von Eisessig und Wasser.

Im folgenden werden epeaifische erläuternde Beispiele für die Herstellung der Verbindung nach Formel Z und ihrer Salze ge-

Beiepiel 1

xy-4-(y

Gemisch aus 5,0 gg-{0,015 MoaJ und 3,42 S ßiutsrsäureanhydrid (0,p3 Mol) in 70 lsi einer 85 #igen Essigsäure wurde auf einem Ölbad unter Rühren erhitztα Biß Temperatur der Suspension wurde τοη 60 auf 80% während 0,5 Stunden gesteigert. Bs entstand eine klare Lösung? worauf die Heiaquelle entfernt wurde« Die Lösung wurde abgekühlt und dann mit 200 ml Wasser verdünnt; der ausgefallene amorphe weiße Feststoff wurde abgetrennt und getrocknet. Ea wurden 6,4 g (96 # der Theorie) erhalten, die im Bereich von IJO bis 135⁰C teilweise schmolzen, wobei das SchmelEen bei 20393 -^!!ständig war.

M 50,94 M 4,92 111,88 H₂O 5,75 gefundtat 0 5a_f82 U 5,20 Jl 12^18 H₂O 6,76

9812/1756 bad oriöwal

Das hydratisierte Material wurde aus Dirnethylfprmamicl/Wasser urskriBtalIialert und das kristalline Material abgetrennt und getrocknet, wobei 6,0 g (Ausbeute 90 £) erhalten wurden. Dieses Material wurde im Vakuum bei 100⁸G getrocknet und zeigte dann einen Schmelzpunkt von 203,5 bis Analyse (^fligo^OgSh berechnet: Q 54 »04 H 4_f54 gefunden? Q

Beispiel 2

Zu einer aus 0,23 g Natrium (0,01 Grammatom), gelöst in 100 ml Methanol, erhaltenen Lösung von Hatriummethoxyd wurden 4944 S 2-Methp3^^4^(B*^glutarylsulfanilapid0)ehinaÄolin (Q₉QI Mol) zugegeben. Die anfänglich erhaltene Lösung ging in eine Suspen sion über, als sich das Natriumaals abschied· Etwa 4,5 g ..(-96 $> der Theorie) eines weißen Feststoffes wurden Isoliert, die in dieser Form verwendet werden konnten.

Andererseite wurde eine lösung des Hatriumsalses in einfacher Weise hergestellt, indem eine abgewogene Menge 2-Methoxy-4-(H -glutarylaulfanilamidojchinassolin in etwa der theoretischen Menge einer 0,5-n-Natriumhydrpxydlösung gelöst wurde, worauf dann durch weitere Zugabe von O^-n-Alialilösung oder erforderlichenfalls verdünnter Saleeäure auf pH 7 eingestellt wurde. .

009812/1756

Die anderen pharmazeutisch verträglichen Salze können in glei-

■ *

eher Weise hergestellt werden.

Bin herausragender Vorteil der erfindungsgeiaäB erhältlichen pharmazeutisch wirksamen Produkte besteht in ihrer niedrigen Toxizität bei intravenöser Verabreichung. Beispielsweise ergab sich bei Verabreichung der Verbindung nach Formel I in Form ihres Natriumsalzes an Mäuse in Dosierungen entsprechend 1400 mg/kg Körpergewicht kein Todesfall bei irgendeiner Versuchsmaus. Selbst bei dieser relativ hohen Dosierung zeigten nur wenig mehr als 20 $> der Versuchamäuse eine Ataxie. Sämtliche Versuchstiere waren offensichtlich 7 Stunden nach Verabreichung des antibakteriellen Mittels normal. Biese Ergebnisse sind sehr überzeugend im Vergleich zu anderen Sulfamedikamenten.

Anschließend an die Verabreichung von oralen Dosierungen von 100 mg/kg Körpergewicht der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen waren die Blutspiegel bei den Versuchsmäusen an dem desacylierten, aktiven antibakteriellen Mittel im Bereich zwischen etwa 22 Mikrögramm/Milliliter des Gesamtblutes nach 3 Stunden bis zu etwa 51 Mikrogramm/fallliliter Blut nach 4B Stunden.

BAD ORIGINAL

009812/1756

Claims (6)

Patentansprüche

1.) Verfahren zur Herstellung von 2~Methoxy~4~(N -glutarylsulfanilamido)chinazolin und dessen pharmazeutisch vertraglicher Metallsalze, dadurch gekennzeichnet, daß 2-Methoxy-4-sulfanilamidochinazolin mit Glutarsäureanhydrid umgesetzt wird.

2*) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines ReaktionslÖBungsmittelö oder Verdünnungsmittels ausgeführt wird.

3») Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen etwa 55 und 90«^ durchgeführt wird,

4.) Verfahren nach Anspruch"1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die erhaltene Chinazölinverbindung in ein pharmazeutisch verträgliches Salz auf übliche Weise überführt wird*

5.) Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung in jJosie·»· r_vürtgseinheitsfona, dadurch gekennzeichnet, daß etwa 50 bis 500 mg 2-Methoxy"4-(S⁴~glutarylsulfanilamido)China-Zolin oder ein pharmazeutisch verträgliches Metallsalz hiervon, die nach einem der Ansprüche 1 bis 4 hergestellt

009812/1.7 56

sind, mit einem pharmazeutlachen Träger vereinigt wird.

6.) Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet_f daß eine wässrige Zusammensetzung mit etwa 25 bis 150 Milligramm je Milliliter des Natriurasalzes von 2~Methoxy-4«= (IJ⁴~glutarylsulfanilamido)chinazoli?i_t hergestellt nardi Anspruch 4 .hergestellt v/ird»

BAD ORIGINAL 0 09812/1756