DE1443755B2

DE1443755B2 - Arzneimittel mit Antiplasminwirkung

Info

Publication number: DE1443755B2
Application number: DE1443755A
Authority: DE
Inventors: Takaaki Fujisawa Aoyagi; Shizuo Kadoya; Takeo Ichikawa Naito; Atsuji Okano; Masao Tokio Shimizu
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1963-12-24
Filing date: 1964-12-23
Publication date: 1978-03-09
Also published as: BE657492A; BR6465652D0; JPS4822692B1; ES307484A1; NL6414942A; DE1793841C2; DE1793841B1; SE346990B; US3950405A; NL149784B; CH444146A; DE1443755C3; GB1094876A; FR1455813A; DE1443755A1

Description

Die Erfindung betrifft ein topisch, oral und parenteral anwendbares Arzneimittel mit Antiplasminwirkung, das trans-4-Aminomethylcyclohexan-l -carbonsäure der Formel

H₂N-H₂C

COOH

enthält.

Arzneimittel mit Antiplasminwirkung sind bereits bekannt. Das bekannteste Arzneimittel dieser Art ist ε-Aminocapronsäure, vgl. z. B. Erhart/Ruschig Arzneimittel Band 2,1972, Seite 383.

Aus der belgischen Patentschrift 6 17 216 ist die 4-Aminomethylcyclohexan-l -carbonsäure als Mittel dieser Art bekannt. Beide Arzneimittel müssen jedoch wegen ihrer relativ geringen Wirksamkeit in sehr hohen Dosen verabreicht werden.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Schaffung eines Arzneimittels mit Antiplasminwirkung.

ίο das wirksamer als die bekannten Arzneimittel dieser Art und trotzdem nicht toxisch ist.

Diese Aufgabe wird mit Hilfe eines Arzneimittels gelöst, das trans-4-Aminomethylcyclohexan-l-carbonsäure der oben angegebenen Strukturformel enthält.

ι > Es ist bekannt, daß Cyclohexanverbindungen in sehr vielen Konformationen vorliegen können. Diese Konformations-Isomeren sind nur in seltenen Fällen überhaupt trennbar. Im Gegensatz zu den optisch aktiven Verbindungen gibt es bei den Cyclohexan-Konformations-Isomeren keine Vermutung, daß ein bestimmtes Isomeres andere pharmakologische Eigenschaften haben könnte, als das bei der üblichen Synthese anfallende Isomerengemisch.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die bekannte 4-AminomethylcycIohexan-l -carbonsäure ein Isomeres enthält, das eine wesentlich größere Antiplasminwirkung besitzt als die 4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure, von der bisher nichts darüber bekannt war, daß sie ein Isomerengemisch darstellt. Es war auch nicht zu erwarten, daß die erfindungsgemäß verwendete trans-Verbindung neben ihrer hervorragenden Antiplasminwirkung eine entzündungshemmende Wirkung ausübt, was für ein blutstillendes Arzneimittel einen wesentlichen Vorteil darstellt, da unerwünschte Blutungen häufig mit entzündlichen Prozessen verbunden sind. Die im Arzneimittel der vorliegenden Erfindung enthaltene trans-4-Aminomethylcyclohexan-l-carbonsäure kann man gemäß folgender Reaktionsgleichung

Reduktion

Hydrolyse

Wenn R eine niedere Alkylgruppe bedeutet

COOR

CH₂NH₂

wobei R eine niedere Alkylgruppe oder ein Wasserstoffatom darstellt, durch katalytische Hydrierung der Cyangruppe der trans-4-CyancycIohexan-l-carbonsäure oder von deren niederen Alkylestern herstellen. Falls die Carboxygruppe verestert ist, wird anschließend hydrolysiert. Die cis-4-Aminomethylcyclohexan-l -carbonsäure kann analog aus cis-4-CyancycIohexan-l-carbonsäure oder deren niederen Alkylestern hergestellt werden. Beide Stereoisomere stellen neue Verbindungen dar. Das Ausgangsmaterial, nämlich die eis- oder trans-4-Cyancyclohexan-l-carbonsäure bzw. deren Methylester sind im Journal of the American Chemical Society, Band 82, Seite 2547 (1960) beschrieben.

Die erfindungsgemäß verwendete trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure ist ein farbloses Pulver mit einem Schmelzpunkt von 380 bis 390° C (Zers. unkorrigiert im Luftbad) und hat charakteristische Infrarot-Absorptionen bei 1637,1535 und 1383 cm-'.

Die Salze der trans-4-Aminomethylcyclohexan-l -carbonsäure haben folgende Schmelzpunkte:

238-240⁰C (Zers.) 227-229° C (Zers.)

HCl-SaIz

(C₃H₁₅NO₂ · HCI)

HBr-SaIz

(C₈H₁₅NO₂ · HBr)
Au-SaIz

(C₈H₁₅NO₂ · HCl · AuCl₃) 204-206° C (Zers.) Pt-SaIz

(C₈Hi₅ · NO₂ · HCI)₂PtCl₄) 254-255°C (Zers.)

Die eis-Verbindung ist ein farbloses Pulver mit einem Schmelzpunkt von 238 bis 242⁰C (Zers.) und hat charakteristische Infrarot-Absorptionen bei 1640, 1565, 1515,1415und 1310cm-'.

Die trans-4-Aminomethylcyclohexan-1 -carbonsäure ist im 6fachen Wasservolumen bei Raumtemperatur

löslich, aber unlöslich in Methanol. Das salzsaure Salz der cis^-Aminomethylcyclohexan-l-carbonsäure ist in Methanol löslicher als das der darin nahezu unlöslichen trans-4-Aminomethylcyclohexan-1 -carbonsäure.

Das NMR-Spektrum der trans-4-Aminomethylcyclohexan-t-carbonsäure, gemessen bei Raumtemperatur in schwerem Wasser unter Verwendung von Dioxan als innerem Standard, zeigt scharfe Dubletts bei 51 und 56 Hz auf der Magnetfeldseite oberhalb des Dioxansignals, die der Methylengruppe der Aminomethylgruppe entsprechen, während ein breites Signal mit einer Halbwertsbreite von etwa 30 Hz bei etwa 95 Hz liegt, welches das Η-Atom anzeigt, das an dem die Carboxylgruppe bindenden Kohlenstoffatom steht, da es durch den Zusatz von Chlorwasserstoffsäure um etwa 10 Hz zur unteren Magnetfeldseite hin verschoben werden kann, während ein breites Signal mit einer Halbwertsbreite von etwa 60 Hz bei etwa 130 Hz liegt und die Methylengruppen des Ringes anzeigt. Die cis-4-Aminomethylcyclohexan-1 -carbonsäure zeigt scharfe Dubletts bei 45 und 51 Hz auf der oberen Magnetfeldseite oberhalb des Dioxans, die der Methylengruppe der Aminomethylgruppe entsprechen, und breite Linien von etwa 15 Hz Halbwertsbreite bei etwa 85 Hz, die als Signal des Η-Atoms angesehen werden, das an dem die Carboxylgruppe tragenden C-Atom steht, da es durch den Zusatz von Chlorwasserstoffsäure um etwa 20 Hz zur unteren Magnetfeldseite hin verschoben wird. Eine breite Linie von etwa 25 Hz Halbwertsbreite bei etwa 130 Hz zeigt die Ring-Methylengruppen an.

Das Signal der Ring-Methylengruppen der trans-4-Aminomethylcyclohexan-1 -carbonsäure hat die doppelte Halbwertsbreite wie das der cis-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure. Das Signal des Wasserstoffatoms an dem Kohlenstoffatom, das die Carboxylgruppe der obenerwähnten trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure bindet, liegt auf der oberen Magnetfeldseite und besitzt eine größere Halbwertsbreite als das der cis-4-Aminomethylcyclohexan-l-carbonsäure. Dementsprechend wird angenommen, daß das Wasserstoffatom axial am Cyclohexanring der trans-4-Aminomethylcyclohexan-1 -carbonsäure gebunden ist. Die

> trans-Struktur wird außerdem bestätigt durch die Oxydation mit K-Permanganat, dabei erhält man nämlich aus der trans-Verbindung die bekannte trans-Hexahydroterephthalsäure.

Die Wirkung der trans- und cis-4-Aminomethylcyclo-

Ki hexan-1-carbonsäuren auf die Aktivierung des Plasmasystems in vitro wurde mittels der Streptokinase-Aktivierung getestet. Für die Bestimmung der Antiplasminwirkung wurde eine Methode verwendet, die auf der Norman-Methode (Journal of Experimental Medicine,

π Band 106, Seite 423 [1957]) beruht, wobei die Caseinolyse benutzt wurde. Die Bestimmung der Antiplasminwirkung anhand der Fibrinolyse wurde jedoch mittels eines selbstentwickelten Systems durchgeführt. In den beiden obengenannten Verfahren wurde die Hydrolysegeschwindigkeit der Substrate durch das Ansteigen der Extinktion bei 280 πιμ, nach Ausfällung des Proteins mit Perchlorsäure, gemessen. Ferner wurde eine Bestimmung nach dem Verfahren von O k a m ο t ο (Sogo Igaku [Japan], Band 17, Seite 665 [I960])

2) verwendet, wobei die für die vollständige Auflösung der gebildeten Fibrinklümpchen erforderliche Zeit gemessen wurde. In den oben beschriebenen Antiplasmin-Untersuchungen wurde mit Hilfe der Caseinolyse und der Fibrinolyse die IDso-Dosis (50%ige Hemmungsdosis) nach der in Journal of Bacteriology, Band 72, Seite 108 (1956) beschriebenen Methode bestimmt, wobei 2 oder 3 Verdünnungen pro Substanz ausreichen. Die IDso-Dosis kann von einem Diagramm abgelesen werden, welches erhalten wird, wenn man die Substanzkonzentration auf einer logarithmischen Skala auf der Abszisse und dem Hemmungsprozentsatz auf der Ordinate aufträgt.

Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I dargestellt:

Tabelle 1

Relative Antiplasminwirkung der ^-Aminocapronsäure, trans- und cis-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure

Verbindung	Caseinolyse	Relative	Fibrinolyse	Relative	B**)	Relative
	ID₅₀	Aktivität	A*)	Aktivität	ID₅₀	Aktivität
			ID₅₀
				1	(10"⁶MoI)	1
	(10~³ Mol)	1	(IO"⁴ Mol)	8	40,0	26
^-Aminocapronsäure	7,0	7	40,0		1,5
trans-4-Aminomethylcyclohexan-	1,0		5,0	0,14		0,2
i-carbonsäure		0,16			200,0
cis-4-Aminomethylcyclohexan-	45,0		280,0
l-carbonsäure

*) Die Hydrolysegeschwindigkeit wurde durch Ansteigen der Extinktion bei 280 πιμ gemessen. **) Die Lösungszeit der Fibrinklümpchen wurde gemessen.

Wie aus Tabelle I hervorgeht, ist die hemmende Wirkung der trans-4-Aminomethylcyclohexan-l -carbonsäure mehr als 7mal stärker als die der ε-Aminocapronsäure, und die Antiplasminwirkung der cis-4-Aminomethylcyclohexan-1 -carbonsäure ist sehr schwach.

Die trans-4-Aminomethylcyclohexan-1 -carbonsäure hat eine sehr geringe Toxizität. Die LD50 der trans-4-Aminomethylcyclohexan-1 -carbonsäure betrug bei intravenöser Injektion 1,4 g pro kg Körpergewicht bei der Maus und bei oraler Anwendung mehr als 10 g pro kg Körpergewicht bei der Maus. Die Untersuchung der Organe der Ratte im Rahmen der chronischen Toxizitätsprüfung ergab nur geringe oder keine Veränderungen.

Vergleich der Antiplasminwirkung der erfindungsgemäß verwendeten trans-4-AminomethyIcycIohexan-icarbonsäure (abgekürzt trans-AMCHA) mit derjenigen von 4-Aminomethylcyclohexan-l-carbonsäure (abgekürzt AMCHA), die aus der belgischen Patentschrift Nr. 6 17 216 bekannt ist.

1. Herstellung der Testprobe

trans-AMCHA wird nach den Angaben der vorliegenden Beschreibung hergestellt.

Die Verbindung des Standes der Technik AMCHA (Fp. 237 bis 238°C, Zersetzung) wird durch Reduktion von p-Aminomethylbenzoesäure hergestellt, wie es in der japanischen Patentschrift Nr. 2 42 664. Beispiel 1, die der belgischen Patentschrift 6 17 216 entspricht, beschrieben ist.

Nach diesem Verfahren wurde reine 4-Aminomethylcyclohexan-l-carbonsäure (Fp. 237 bis 238° C, Zersetzung) erhalten.

2. Bestimmung der Anti-Plasmin-Wirkung
a) In vitro Test

Die Anti-Plasmin-Wirkung von trans-AMCHA und AMCHA, die wie vorstehend beschrieben hergestellt wurden, wurde nach dem auf Seite 6 der belgischen Patentschrift 6 17 216 beschriebenen Streptokinase-Aktivierungstest durchgeführt. Bei diesem Verfahren wird im Grunde die Lysiszeitverzögerung von Fibrinklümpchen bei verschiedenen Konzentrationen an Testmitteln im Fibrinzersetzungs-Reaktionssystem gemessen. Das verwendete Testverfahren wird nachstehend detaillierter beschrieben:

0,1 ml frisches menschliches Serum, eine gewisse Menge Testverbindung in 0,4 ml, an Phosphatpuffer 0,05molarer physiologischer Kochsalzlösung, und 0,1 ml Kochsalzlösung, die 100 Einheiten Streptokinase ent-

hält, werden in einem kleinen Reagenzglas miteinander vermischt, das man in ein Eiswasserbad stellt. Nach 5 Minuten gibt man in das Reagenzglas 0,05 ml einer physiologischen Salzlösung, die 5 Einheiten Thrombin enthält und 0,3 ml einer 0,33%igen Rinder-Fibrinogenlösung. Dann wird die Mischung bei 25°C inkubiert und die Zeit wird gemessen, die für die vollständige Lysis der gebildeten Klümpchen benötigt wird.

Die in den oben beschriebenen Vergleichsversuchen verwendeten Reagentien waren folgende:

(a) Menschliches Serum:

Das Blut wurde zwei Personen entnommen, ohne Antikoagulantien zu verwenden, und gleiche Volumina der Blutproben wurden gemischt. Man ließ die Mischung spontan gerinnen, und das überstehende Material wurde für die Vergleiche verwendet.

(b) Streptokinase:

»Varidase«, hergestellt von Lederle Labs. (Lot Nr. 204 265).

(c) Rinder-Fibrinogen:

»Fibrinogen«, hergestellt von Daiichi Pure Chemicals Co., Ltd. (Lot Nr. 811 A).

(d) Thrombin:

»Thrombin Topical«, hergestellt von Parke-Davis & Co.(Lot Nr. JRG 41).

Die Überlegenheit von trans-AMCHA hinsichtlich der Anti-Plasmin-Wirkung, verglichen mit der Wirkung von AMCHA, geht aus einem Vergleich der Lysis-Zeiten hervor, um jedoch das Wirkungsverhältnis dieser Mittel genauer zu berechnen, wurde die theoretische Dosismenge dieser Mittel, die benötigt wird, um die Lysiszeit gegenüber der Kontrolle um den Faktor zwei zu verlängern (ID50), wie folgt bestimmt:

Zuerst wurde die Inhibierung dieser Mittel in Prozent aus der Lysiszeit wie folgt berechnet:

Inhibierung % =

Lysiszeit des Testmittels — Lysiszeit der Kontrolle
Lysiszeit des Testmittels

100.

In der nachstehenden Tabelle I sind die danach berechneten Lysiszeiten und %-Inhibierung aufgeführt.
Tabelle I

Endkonzentration*) (g/ml)

10°° 10"" 10

(Kontrolle)

on~; ig/mi;
10"" 10"¹⁰ 10"⁹ 10"⁸ 6-10"⁸ 3-10"⁷ 1,6· 10"⁶ 8-10"⁶ 4 · 10"⁵

AMCHA	630	638	645	623	623	638	720	1388	3600	3600
Lysiszeit (see)	■ -	1,3	2,3	0	0		1,3	12,5	83	83
Inhibierung (%)
trans-AMCHA	623	630	638	630	630	683	893	3600	3600	3600
Lysiszeit (see)	—	1,0	2,4	1,0	1,0	8,8	30,2	83	83	83
Inhibierung (%)

*) Endkonzentration an aktivem Bestandteil in der fibrinoiytischen Reaktionsmischung.

Der Prozentsatz der Inhibierung bei verschiedenen 65 Kurven eine gute Linearität, verliefen parallel zueinan-

Dosen und der Logarithmus der Dosis wurden auf der, und machten somit die Berechnung des ID50-Wertes

Wahrscheinlichkeitspapier aufgetragen. Wie aus der höchst zuverlässig. In der nachstehenden Tabelle sind

graphischen Darstellung ersichtlich war, zeigten die die berechneten IDm-Werte und auch das daraus

berechnete Verhältnis der ID-,₍₎-Werte aufgeführt:

Mittel

trans-AMCHA
AMCHA

4,7
1,3

10"⁷ g/ml
1(T⁶ g/ml

ID₅₀ (AMCHA)

= 2,77

ID₅₀ (trans-AMCHA)

ID_5n = Dosis, die 50% Inhihicruiig bewirkt.

Die obenstehenden Ergebnisse zeigen, daß die in der vorliegenden Anmeldung verwendete trans-AMCHA eine 2,8mal höhere Anti-Plasmin-Wirkung hat als die bekannte AMCHA.

b) In vivo Test

10 mg pro kg trans-AMCHA oder AMCHA werden drei männlichen Ratten intravenös injiziert. Blutproben wurden in einstündigen Zeitabständen mittels Venenpunktur entnommen und die Fibrinolyse des Kreislaufblutes wurde anhand der Lysiszeit von Fibrinklümpchen mit Streptokinase bestimmt.

Die Inhibierungswirkung wurde in % Verlängerung der Lysiszeit ausgedrückt.

Die Ergebnisse sind wie folgt, wobei die Lysiszeit vor Verabreichung als 100% betrachtet wurde.

Die graphische Auswertung ergab, daß die Lysiszeit durch trans-AMCHA, im Vergleich zu AMCHA, 2'/3 Stunden nach Verabreichung noch um das ca. 3fache und auch noch nach 3 Stunden um das ca. 2fache verlängert wird.

to Die vorliegenden Vergleichsversuche zeigen im Ergebnis übereinstimmend, daß die erfindungsgemäß verwendete Verbindung dem nächststehenden Stand der Technik überraschenderweise pharmakologisch weit überlegen ist.

trans-'l-Aminomethylcyclohexan-l -carbonsäure

(kurz: trans-AMCHA) besitzt neben seiner ausgezeichneten antifibrinolytischen Wirkung überraschenderweise auch gute entzündungshemmende Eigenschaften. Die antiinflammatorische Wirkung dieser Substanz wurde mit Hilfe der klassischen antiinflammatorischen Testmethoden, nämlich an dem einerseits durch Formalin und andererseits durch Carageenin induzierten Pfotenöden der Ratte gezeigt. Die Testverbindung, trans-AMCHA, wurde intraperitoneal verabreicht. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefaßt:

Testmehode

Dosis
mg/kg; i.p.

trans-AMCHA
Entzündungshemmung (%)

1 Std. 2 Std. 3 Std.

4Std.

Formalininduziertes Rattenpfotenödem

Carageenininduziertes Rattenpfotenödem

300	31	23	7	5
600	46	31	12	3
200	22	32	24	26
400	40	48	33	. 38

Die entzündungshemmende Wirkung von trans-AMCHA ist von großer Bedeutung für die Anwendung dieser Verbindung als blutungsstillendes Arzneimittel, denn Blutungen, seien sie durch Verletzungen oder durch Funktionsstörungen bedingt, sind sehr häufig mit entzündlichen Prozessen verbunden. In solchen Fällen ist daher die beanspruchte Verbindung mit ihrer blutstillenden und entzündungshemmenden Wirkung das ideale Arzneimittel.

Die bekannten antifibrinolytischen Arzneimittel, z. B. die ε-Amino-n-capronsäure, besitzen nicht diese vorteilhafte Kombination von Eigenschaften.

Gemäß der vorliegenden Erfindung kann der Wirkstoff, die trans^-Aminomethylcyclohexan-l-carbonsäure, mit einem festen oder flüssigen Träger vermischt werden. Die Zubereitungen können in Form von Tabletten, Pulvern, Kapseln oder in anderen Verabreichungsformen vorliegen, die besonders für eine orale Anwendung geeignet sind. Flüssige Verdünnungsmittel werden in sterilem Zustand für parenteralen Gebrauch, d. h. für Injektionen, verwendet. Ein derartiges Medium kann ein steriles Lösungsmittel, wie Wasser, sein. Die Zubereitung kann den Wirkstoff alleine oder im Gemisch mit festen Streckmitteln und/oder Tablettenzusätzen, wie Kornstärke, Lactose, Talkum, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Gummi Arabicum od. dgl. enthalten. Es kann jede in der Pharmazie angewandte, mit dem Wirkstoff verträgliche, Tablettensubstanz verwendet werden. Die Substanz kann mit oder ohne Zusätze zu Tabletten geformt werden. Andererseits kann der aktive Bestandteil mit seinem Zusatz in eine gewöhnliche Kapsel oder in eine resorbierbare Substanz wie eine gewöhnliche Gelatinekapsel gegeben und in dieser Form verabreicht werden. In einer weiteren Ausführungsform kann kann die Zubereitung in Form einer Suspension in einer Substanz hergestellt werden, in der der wirksame Bestandteil nicht löslich ist. Der wirksame Bestandteil kann auch als Salbe durch Vermischen desselben mit irgendeiner in der Pharmazie verwendeten Salbe wie beispielsweise einer Creme vom Typ ÖI-in-Wasser oder Wasser-in-öl angewendet werden.

In diesen pharmazeutischen Zubereitungen kann die trans-4-AminomethylcycIohexan-l-carbonsäure auch in Form eines Salzes einer Mineralsäure, wie der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Salpetersäure, oder eines Salzes einer organischen Säure, wie der Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Apfelsäure, Maleinsäure oder Ascorbinsäure, oder als Salz eines Alkalimetalls, wie Natrium oder Kalium, eines Erdalkalimetalls, wie Calcium oder Magnesium, oder einer organischen Base, wie Alkylamin oder Cyclohexylamin, vorliegen.

Klinisch ist die trans-4-Aminomethylcyclohexan-lcarbonsäure zur Behandlung der gleichen Krankheiten

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wie die ^-Aminocapronsäure oder die 4-Aminomethylcyclohexan-1 -carbonsäure geeignet. Anwendungsgebiete sind z. B.

(1) Gynäkologie und Geburtshilfe

Der Wirkstoff des Arzneimittels der vorliegenden Erfindung wurde per os (0,5 bis 2 g am Tag in vier getrennten Dosen) oder intravenös (0,25 bis 0,5 g am Tag in einer einzigen Dosis) an 2 bis 7 aufeinanderfolgenden Tagen bei 33 Patientinnen angewendet, die an Uterusblutungen, hauptsächlich funktioneilen Uterusblutungen, erkrankt waren, wobei die Dauer der Blutungen 4 bis 30 Tage betrug. In 26 Fällen der oralen Verabreichung war die Substanz in 16 Fällen beträchtlich wirksam, in 9 Fällen wirksam und in einem Falle unwirksam, während bei 6 Fällen einer intravenösen Injektion die Substanz in 3 Fällen beträchtlich wirksam und in 3 Fällen unwirksam war.

Bei etwa 80% der Patientinnen ließen die Blutungen bereits einen Tag nach der Verabreichung nach, und das vollständige Aufhören der Blutungen konnte bei etwa 60% der Patientinnen innerhalb von 2 Tagen nach der Verabreichung festgestellt werden.

Der Gewebeaktivator des Plasminogens und Plasmins im Endometrium wurde bei 5 Patienten untersucht. Die Normalisierung des Aktivators wurde bei 5 Patienten innerhalb von 1 bis 4 Tagen festgestellt, und die Aktivierung des Plasmins, die bei 3 Patienten festgestellt worden ist, verschwand innerhalb von 1 bis 3 Tagen.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel ist der ε-Aminocapronsäure überlegen, die per os mit 8 g am Tag dosiert wurde.

(2) Urologie

Die Substanz wurde 4mal am Tag in Dosen von 1,5 g bei Patienten angewendet, die an erheblichen Nierenblutungen litten und mehr als 40 g ε-Aminocapronsäure am Tag (20 g pe." os und 20 g intravenös injiziert) benötigten.

Das vollständige Aufhören der Blutung wurde innerhalb von 1 bis 7 Tagen festgestellt. Die Substanz wurde 4mal am Tag in getrennten Dosen von 0,5 g 5 Patienten verabreicht, die 8 bis 12 g ε-Aminocapronsäure per os am Tag benötigten, und das Verschwinden der Haematurie wurde bei allen Patienten innerhalb von 2 bis 3 Tagen festgestellt.

(3) Orale Chirurgie

Die Substanz wurde in einer einzigen Dosis von 250 mg 21 Patienten, die sich Operationen zu unterziehen hatten, intramuskulär injiziert. Sie verhinderte abnormale Blutstürze während der Operation.

Bei Verwendung von (--Aminocapronsäure müßten hingegen 2 g pro Tag i. v. injiziert werden.

(4) Andere Krankheiten

Die Substanz war bei abnormaler Haemorrhagie bei haemorrhagischen Erkrankungen, wie Purpura, aplas-) mischer Anämie und Leukämie wirksam. Ferner war die Substanz beträchtlich wirksam bei allergischen, entzündlichen und exudativen Erkrankungen, wie akutem Ekzem, chronischem Ekzem, Dermatitis, allergischer Rhinitis, aphthöser Stomatitis, Pharyngitis, Laryngitis ι» und Röntgenstrahle^nschäden.

In den obigen Fällen wurden keine Nebenwirkungen festgestellt.

Die Wirkung der Substanz ist 10- bis 15mal stärker als dieder8-Aminocapronsaurc.

Herstellung

A) In 75 ml Methanol wurden 5 g trans-4-Cyancyclohexan-1-carbonsäure gelöst. Dieser Lösung wurden 5 ml konzentriertes wässeriges Ammoniak (etwa 28%)

2() und 1 g Raney-Nickel zugesetzt.

Die Mischung wurde in einem Autoklav 4 Stunden bei Raumtemperatur in Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, der Anfangsdruck betrug 20 kg/cm². Nach Vollendung der Reaktion wurde der Katalysator abfiltriert und

2) das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, die Lösung wurde durch eine Säule in einem stark sauren Ionenaustauscher (NH4-Typ) geschickt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der schließlich verbleibende Rück-

Jf) stand ergab beim Umkristallisieren aus einer Mischung von Wasser und Aceton 4,72 g (Ausbeute 92%) trans-4-Aminomethylcyclohexan-1 -carbonsäure in Form feiner Nadeln, Schmelzpunkt 380 bis 39O⁰C (Zers. unkorrigiert im Luftbad).

^3> Analyse für C₈H_nO₂N:

Ben: C 61,12, H 9,62, N 8,91%;
gef.: C 61,20, H 9,65, N 8,63%.

B) In 75 ml Methanol wurden 5,0 g trans-4-Cyancyclohexan 1-carbonsäuremethylester gelöst. Die Lösung wurde mit 5 ml konzentriertem wäßrigen Ammoniak (etwa 28%) versetzt und wie oben beschrieben hydriert.

Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat

4■> unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit 100 ml 2 n-Chlorwasserstoffsäure versetzt und unter Erwärmen in einem 30 Minuten auf 95°C gehaltenen Wasserbad hydrolysiert. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert

ίο und der Rückstand in Wasser gelöst. Die Chlorionen wurden an einer Kolonne mit einem schwach basischen Ionenaustauscher IR-48 (OH-Typ) entfernt. Die entstandene wäßrige Lösung wurde , eingeengt und der Rückstand aus einer Mischung von Wasser und Aceton

?■> umkristallisiert, wobei 4,3 g (Ausbeute 92%) trans-4-Aminomethylcyclohexan-1 -carbonsäure in feinen Nadeln, Schmelzpunkt 380 bis 390⁰C (Zers. unkorrigiert im Luftbad) erhalten wurden. Mit Schwefelsäure anstelle der Chlorwasserstoffsäure erhält man das gleiche Ergebnis.

Claims

Patentanspruch:

Topisch, oral und parenteral anwendbares Arzneimittel mit Antiplasminwirkung, enthaltend trans-4-Aminomethylcyclohexan-l-carbonsäure der Formel:

H₂N

COOH