DE2029756C3

DE2029756C3 - Racemische 4-(a-Aminoäthyl)- bicycle- [2,2,2] -octan-1-carbonsäure und ihre physiologisch verträglichen Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2029756C3
Application number: DE2029756A
Authority: DE
Inventors: Larry James Bethesda Loeffler, Md. (V.St.A.)
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1969-06-17
Filing date: 1970-06-16
Publication date: 1979-01-18
Also published as: US3641128A; ZA704088B; FR2052980B1; CH537366A; DE2029756A1; DE2029756B2; BE752042A; IL34651A; FR2052980A1; ES380714A1; NL7007536A; IL34651A0; GB1252248A

Description

Fibringerinnsei im Säugetierorganismus wurden durch das fibrinolytische System abgebaut. Maßgeblich daran beteiligt ist das Enzym Plasmin (Fibrinolysin), eine im Blut in Form der inaktiven Vorstufe Plasminogen vorkommende Protease; vgl. Ehrhart, Ruschig, Arzneimittel, Weinheim 1968, S. 631 ff. Bei einer zu großen Menge an Aktivatoren wird aus Plasminogen zu viel Plasmin gebildet, so daß das Gerinnungssystem gestört und dauerhafte Gerinnsel nicht gebildet werden können. Daraus kann sich eine Hämorrhagic entwikkeln. Diese Situation ist als fibrinolytischer Zustand bekannt. Andere Enzymsysteme (d. h. die Kallikrcine, Komplement) können ebenfalls in unerwünschter Weise aktiviert werden, wenn ein solcher Zustand vorliegt.

Antifibrinolytische Mittel, d. h. Heilmittel, welche die Aktivierung von Plasminogen unter Bildung von Plasmin hemmen, haben seit kurzem an Interesse gewonnen. Man nimmt an, daß diese antifibrinolytischen Mittel in die Funktion der Aktivatoren. Plasminogen in Plasmin umzuwandeln, eingreifen. Zu den klinischen Verwendungen solcher Heilmittel gehören ihre Verabreichung an Personen, die sich verschiedenen Arten von chirurgischen Eingriffen (wie Herz-L.ungcn- und Prostata-Chirurgie) unterziehen, ihre Verwendung bei Hämorrhagie-Problemen.die beider F^r.nlbindung auftreten, Mcnorrhagie und viele andere in der Literatur vorgeschlagene Verwendungen (vgl. z.B. Nilsscn, Acta Mcdica Scand. Supp.448. Bd. 180,1966).

Ein antifibrinolytischcs Standardmitlcl. gegen das neuere Mittel im allgemeinen geprüft und mit dem sie verglichen werden, ist Epsilon-Aminocapronsäure, die als EACA bekannt ist. Ein Mangel dieses Mittels sind die sehr hohen Dosierungen gewesen, welche notwendig sind (in manchen Fällen 3 bis 6 g oder mehr alle 4 bis 6 Stunden). Auch wurden Nebenwirkungen, wie Schwindel, Übelkeit und Diarrhöe, beobachtet. In neuerer Zeit wurden zwei weitere wirksame Mittel beschrieben, nämlich tra η s-4-Λ niinoniethylcyclohcxa η-carbonsäure (AMCHA) und 4-Aminomcthylbcn/.oesäure (PAMBA). Von jedem dieser Mittel wird berichtet, daß es sowohl bei in vitro als auch bei in vivo Untersuchungen wirksamer als EACA ist (vgl. beispielsweise Andersso η et al.. Scand. ). Haemat. [1965], Bd. 2, S. 230, und M c I a η d e r et al., Acta Pharmacol, et Toxicol, Bd. 22. S. 340 [1965]; in beiden l.ileralurslcllen wird AMCHA erörtert).

Der Gegenstand der Erfindung ist in den Patenlansoriichcn definiert.

cn.,

H₁NCH

COOH

Die anspruchsgemäße Hydrierung zur Herstellung in der Verbindungen der Erfindung wird unter herkömmlichen Bedingungen im allgemeinen in Gegenwart eines Katalysators, wie Platin, durchgeführt.

Die Verbindung der Erfindung zeigt bei in vitro-Tests, von denen bekannt ist, daß sie mit entsprechenden i"· klinischen Untersuchungen übereinstimmende Ergebnisse liefern (vgl. L Andersson et al., Scand. J. HaemaL, Bd. 2 [1965], S. 230 bis 247; und B. M e 1 a η d e r et al., Acta Pharmacol et Toxicol, Bd. 22 [1965], S. 340 bis 352), etwa die 50fache Aktivität von EACA, während -''I AMCHA nur etwa die 20fache Aktivität aufweist (vgl. B. fvi e i a η d e r et ai., a.a.O.).

Die Arzneimittel der Erfindung werden oral oder intravenös verabfolgt, wobei der orale Weg bevorzugt wird.

y< Die Arzneimittel der Erfindung können beliebige, pharmakologisch verträgliche Träger enthalten und in Form von Pillen, Tabletten oder Kapseln zur Anwendung kommen. Die pharmakologisch verträglichen Salze (sowohl diejenigen der Aminogruppe, wie das i" Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Citrat und Tartrat, als auch diejenigen der Carboxylgruppe, wie die Alkali- und Erdalkalisalze) lassen sich leicht verabfolgen, insbesondere in Injektionspräparaten,.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Racemische 4-(«-Aminoäthyl)-bicyclo-[2,2,2]-octan-1 -carbonsäure

A. 4-Carbomcthoxybicyclo-[2,2,2]-oct-2-cn-1 -carbonsäurechlorid

Eine Lösung von 5,0 g (0.024 Mol) Methyl-hydrogenbicyclo-[2,2,2]-oct-2-cn-l,4-dicarboxylat (F. W. Baker

■i> und L M. Stock, |. Org. Chem., Bd. 32, S. 3344 [1967]) in 20 ml Thionylchlorid wird 3 Stunden lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Entfernen des überschüssigen Thionylchlorids durch Destillation unter vermindertem Druck bei Wasscrdampfbadtcmpcratu-

.0 rcn und anschließdcndcm Wicdercindampfen mit 3- bis 20-ml-Anteilen Hexan wird die erhaltene Flüssigkeit unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält 5.3 g (97 Prozent) einer farblosen Flüssigkeit vom Kp. 97 bis 98ⁿC77.0Torr.

B. 4-Acetylbicyclo-[2,2.2J-oct-2-cn-1-carbonsäure

Eine Mischung aus 0.42 g (0,017 Mol) Magnesium-Drehspänen, 2 ml wasserfreiem Benzol und 0,1 ml

«ι absolutem Äthanol wird so lange auf Rückfliißicmpcratur erhitzt, bis das Magnesium sich aufzulösen beginnt. Dieses Rcaktionsgemisch wird innerhalb von 30 Minuten mit einer Mischung aus 2,72 g (0,017 Mol) Diäthyl-nialonat, 0.7 ml absolutem Äthanol und 3 ml

ι,-, Benzol versetzt. Nach 3stiindigcm Sieden unter Rückfluß hat sich sämtliches Magnesium aufgelöst. Dann wird das Äthanol durch a/.cotropc Destillation mit frischem Benzol entfernt und das Volumen mil Bcn/ol

auf etwa 5 ml gebracht. Sodann wird eine Lösung von 3,43 g (0,015 Mol) 4-Carbomethoxybicyclo-[2,2,2]-oct-2-en-1-carbonsäurechlorid in 5 ml Benzol bei Rückflußtemperatur innerhalb von 30 Minuten zugesetzt. Nach S'/jstündigem Sieden unter Rückfluß wird das viskose Gemisch in 100 ml Eiswasser und 50 ml 6 n-Chlorwasserstoffsäure gegossen. Die vereinigten Benzolexirakte ergeben nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen über MgSO.) 4,5 g einer farblosen Flüssigkeit, deren Ultrarotspektruni keine Säurechlorid-Absorption zeigt. Der Triester wird direkt ohne Reinigung hydrolysiert, indem man 16 Stunden lang mit einer Mischung aus 25 ml Eisessig und 25 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsaure unter Rückfluß kocht. Nach dem Eindampfen bleiber. 1,83 g (63 Prozent Rohprodukt) eines weißen Feststoffs zurück, der an Silicagel (Elution mit CHCh) Chromatographien wird, um eine geringere, sich langsamer bewegende Verunreinigung zu entfernen. Das chromatographische Material wird aus Benzol-Hexan umkristallisier! und liefert einen weißen, kristallinen Feststoff vom F. 165,5 bis 168° C.

C. 4-(tt-Oximinoäthyl)-bicyclo-[2,2,2]-oct-2-en-1 -carbonsäure

Eine Mischung aus 0,52 g (7,5 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid, 3 ml absolutem Äthanol und 3 ml Pyridin wird 5 Minuten lang auf einem Wasserdampfbad unter Rückfluß gekocht. Dieses Reakiionsgemisch wird mit 0,49 g (2,5 mMol) 4 .\cetylbicyclo-[2,2,2]-oct-2-en-1-carbonsäure verset/.t. Nach 3 Ständen L- i Rückflußtemperatur wird der Großteil der Lösungsmittels unter vermindertem Druck abgedampft. De.·' Rückstand wird mit 30 ml kalter 3 n-Chlorwasserstoffsäure gerührt. Der erhaltene, kristalline Feststoff wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 0,44 g (85 Prozent) Produkt vom F. 242 bis 245"C. Das Material wird aus 95prozentigem Äthanol oder Äthylacetat umkristallisiert (F. 245 bis 247"C).

D. dl-4-(cx-Aminoäthyl)-bicyclo-[2,2,2]-ocian-I -carbonsäurehydrochlorid

Zu einner Lösung von 270 mg (1,29 mMol) 4-(ix-Oximinoäthyl)-bicyclo-[2,2,2j-oct-2-en-l-carbonsäure in 50 ml 90prozentigem Äthanol werden 0,5 ml 6,0 n-Chlorwassers'offsäure und 50 mg Platinoxid gegeben. Das Gemisch wird in einer Parr-Hydrierungsappa-atur bei einem Druck von 2,1 kg/cm-¹ und bei 25°C 3 Stunden lang geschüttelt. Nach dem Filtrieren und Eindampfen bleibt ein weißer Feststoff zurück, der aus Äthanol-Äther umkristallisiert wird. Die Ausbeute beträgt 240 mg (80 Prozent). Das Material, das nicht merklich hygroskopisch ist, wird durch Umkristallisieren aus Äthanol-Äther gereinigt und bei 110⁰C im Vakuum getrocknet (F. 313,5 bis 315°C unter Zers.).

Beispiel 2

Die Verbindung wird in vitro untersucht, indem die Wirkung des Inhibitors bei verschiedenen Konzentrationen auf die Lysis-Zeiten eines Fibringerinnsels bei konstanter Konzentration von Streptokinase in plasminogenreichem Plasma gemessen wird. Es wird die Inhibitor-Konzentration abgeschätzt, welche die geometrische mittlere Lysis-Zeit um 50 Prozent erhöht. Epsylon-Aminocapronsrojre (EACA) wird als Standard verwendet. Der Test wird gemäß B. Melandcr et al., Acta Pharmacol, et Toxicol, Bd. 22 (190S), S. 340 bis 352. durchgeführt. Es werden folgende Ergebnisse erhalten:

Verbindung

Reliitlvc in-viiro-Aktivitiit

(Ciowichtsbiisis)

Λ. Verglcichsverbindung
IiACA

B. Neue Verbindung

4-(a-Aniinoiithyl)-cicyclo-[2,2,2 |-oct;m-1-carbonsäure

1,0

.Si,

Claims

Patentansprüche:

1. Racemische 4-(a-Aminoäthyl)-bicyclo-[2,2,2]-octan-1-carbonsäure und ihre physiologisch verträglichen Salze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-(«-Oximinoäthyl)-bicyclo-[2,2,2]-oct-2-en-1 carbonsäure in an sich bekannter Weise katalytisch hydriert.

3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch I.

Die erfindungsgemäße Verbindung hat die Strukturformel