DE2029807C3 - 4-Aminomethylbicyclo- [2.2.2] -octyl-(l)-essigsäure und ihre physiologisch verträglichen Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung - Google Patents

Description

R—CHNCH

I₂-^O-CH₂-C-

OR

in der R einen organischen Rest mit 1 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, in an sich bekannter Weise hydrolysiert

3. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bei der Behandlung von hämorrhagischen Zuständen.

Fibringerinnsel im Säugetierorganismus werden durch das fibrinolytische System abgebaut Maßgeblich daran beteiligt ist das Enzym Plasmin (Fibrinolysin), eine im Blut in Form der inaktiven Vorstufe Plasminogen vorkommende Protease; vgL Ehrhart, Ruschig, Arzneimittel, Weinheim 1968, S. 631 ff. Bei einer zu großen Menge an Aktivatoren wird aus Plasminogen zu viel Plasmin gebildet, so daß das Gerinnungssystem ges'ört und dauerhafte Gerinnsel nicht gebildet werden können. Daraus kipjin sich eine Hämorrhagie entwikkeln. Diese Situation ist als fibrinolytischer Zustand bekannt Andere Enzymsysteme (d.h. die Kallikreine, !Complement) können ebenfalls in unerwünschter Weise aktiviert werden, wenn ein solcher Zustand vorliegt

Antifibrinolytische Mittel, d. h. Heilmittel, welche die Aktivierung von Plasminogen unter Bildung von Plasmin hemmen, haben seit kurzem an Interesse gewonnen. Man nimmt an, daß diese antifibrinolytischen Mittel in die Funktion der Aktivatoren, Plasminogen in Plasmin umzuwandeln, eingreifen. Zu den klinischen Verwendungen solcher Heilmittel gehören ihre Verabreichung an Personen, die sich verschiedenen Arten von chirurgischen Eingriffen (wie Herz-Lungen- und Prostata-Chirurgie) unterziehen, ihre Verwendung bei Hämorrhagie-Problemen, die bei der Entbindung auftreten, Menorrhagie und viele andere in der Literatur vorgeschlagene Verwendungen (vgl. zum Beispiel Nüssen, Acta Medica Scand. Supp. 448, Bd. 180, 1966).

Ein antifibrinolytisches Standardmittel, gegen das neuere Mittel im allgemeinen geprüft und mit dem sie verglichen werden, ist Epsilon-Aminocapronsäure, die als EACA bekannt ist Ein Mangel dieses Mittels sind die sehr hohen Dosierungen gewesen, welche notwendig sind (in manchen Fällen 3 bis 6 g oder mehr alle 4 bis 6 Stunden). Auch wurden Nebenwirkungen, wie Schwindel, Übelkeit und Diarrhöe, beobachtet In neuerer Zeit wurden zwei weitere wirksame Mittel beschrieben, nämlich trans-4-Aminomethylcyclohexan'carbonsäure (AMCHA) und 4-Aminomethylbenzoesäure (PAMBA). Von jedem dieser Mittel wird berichtet, daß es sowohl bei in vitro als auch bei in vivo Untersuchungen wirksamer als EACA ist (vgl. beispielsweise Anderssoπ et al, Scand J. Haemat [1965], Bd. 2, S. 230 und M e I a η d e r et al, Acta Pharmacol, et Toxicol, Bd. 22, S. 340 [1965]; in beiden Literaturstellen wird AMCHA erörtert).

Der Gegenstand der Erfindung ist in den Patentan-Sprüchen definiert

Die erfindungsgemäße Verbindung hat die Strukturformel

H₂NCH₂

CH₂COOH

Die anspruchsgemäße Hydrolyse wird unter herkömmlichen Bedingungen im allgemeinen in Gegenwart einer

is anorganischen Säure durchgeführt Vorzugsweise sind die Gruppen R der Ausgangsverbindung Phenyl, NiedrigaÜcyl oder BenzyL

Die Verbindung der Erfindung zeigt bei in vitro-Tests, von denen bekannt ist daß sie mit entsprechenden klinischen Untersuchungen übereinstimmende Ergebnisse liefern (vgL L Andersson et aL, Scand. J. Haemat, Bd. 2 [1965], S. 230 bis 247; und B. M e 1 a η d e r et al, Acta Pharmacol et ToxicoL, Bd. 22 [1965], S. 340 bis 352), etwa die lOfache Aktivität von EACA.

Bei der erfindungsgemäßen Verwendung wird die 4-AminomethyIbicyclo-[2A2]-octyl-(l )-essigsäure gegebenenfalls in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze entweder durch orale oder intravenöse Verabreichung angewandt wobei der orale Weg bevorzugt wird.

Zur Bekämpfung gewisser hämorrhagischer Zustände und anderer Störungen, die sich als Folge eines pathologischen, fibrinolytischen Zustandes in den Patienten ergeben, werden oral von 1 bis 20 und vorzugsweise von 2 bis 8 mg/kg Körpergewicht je Tag während variierender Behandlungsperioden verabreicht

Zur erfindungsgemäßen Verwendung kann die 4- AminomethyIbicydo-[2,2,2]-octyl-( 1 )-essigsäure in einem Mittel, das einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthält in Form von Pillen, Tabletten oder Kapseln zur Anwendung kommen. Die physiologisch verträglichen Salze (sowohl diejenigen der Amino-Gruppe — wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Citrat, Tartrat als auch diejenigen der Carboxygruppe — wie die Alkali-, Erdalkalisalze) lassen sich leicht verabfolgen, insbesondere in Injektionspräparaten.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

A.4-AminomethyIbicyclo-[2,2,2]-octan-(l)-carbonsäurehydrochlorid-Salz

Zu einer Lösung von 2,80 g (0,0156 MoI) %-Cyanbicyclo-[2^J2]-octan-(l)-carbonsäure (Roberts et al, JACS 1953 75 637) in 100 ml Äthanol werden 5,0 mi 6 n-Chlorwasserstoffsäure und 500 mg Platinoxid gegeben. Während der Hydrierung auf einer Parr-Apparatur bei Raumtemperatur unter einem Druck von 2,8 kg/cm² wird die theoretische Menge Wasserstoff während der ersten halben Stunde absorbiert Nach 2 Stunden wird die Hydrierung abgebrochen Und das Reaktionsgemisch zur Entfernung des Platinkatalysätors durch gesintertes Glas filtriert Beim Eindampfen des klaren, farblosen Filtrats im Vakuum (30-40"C) bleibt ein weißer Feststoff zurück, der mit drei Anteilen 90%igen Äthanols wieder eingedampft wird, um deii größten Teil der überschüssigen Chlorwasserstoffsäure zu entfernen. Die Reinigung erfolgt durch Auflösen in 200 ml heißen,

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95%!gen Äthanols und Wiederausfällen mit 750 ml absolutem Äthylähter. Der weiße Feststoff (Fp. 318—319°C unter Zersetzung; in einer verschlossenen Kapillare bei 250⁰C) wird nach dem Trocknen an Luft in einer Ausbeute von 90,5% erhalten. Dreimaliges Umkristallisieren aus 95%igem Äthanol-Äther ergibt ein analytisch reines Material (Fp. 318-319°C unter Zersetzung), das bei IiO⁰C über Phosphorpentoxid 18 Stunden lang bei 0,08 mm Hg getrocknet wird. Das Produkt zeigt bei der Dünnschichtchramatographie an Siücagel mit n-ButanoI, Essigsäure und Wasser (3:1 :1) einen einzigen kreisförmigen, positiven Ninhydrinfleck (rosa) (Rf=0,65).

B. 4-Benzamidomethylbicyclo-[2£2]-octan-1 -carbonsäure

Zu einer Lösung von 1,03 g (0,0047 Mol) 4-AminomethyIbicycIo-[2£2]-octan-l-carbonsäurehydrochlorid-SaIz in 10 ml Wasser werden 4,7 ml 2 n-Natriumhydroxids gegeben. UoKr lebhaftem Rühren bei 0⁰C werden gleichzeitig und tropfenweise 0,66 g (0,0047 Moi) Benzoylchlorid und 23 ml 2 η-Natriumhydroxids zugefügt Nach dem Rühren während zusätzlicher 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch mehrmals mit Äther extrahiert und dann mit 6 n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert Das Produkt (Fp. 177-180⁰C) wird in 89%iger Ausbeute erhalten. Durch Umkristallisieren aus Benzol-Acetonitril erhält man ein analytisch reines Material (Fp. 179,5-181⁰C).

C.4-Benzair'domethyIbicycIo-[2,2,2]-octan-1 -carbonsäurechlorid

Zu einer Suspension von 338 g (0,012 Mol) 4-BenzamidomethylbicycIo-[2Ä2]-octan-l -ca* bonsäure in 10 ml Benzol werden 30 ml Thionylchlorid gegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden lang auf Rückflußtemperatur erhitzt Nach dem Entfernern des überschüssigen Benzols und Thionylchlorids im Vakuum wird das feste Säurechlorid mehrmals mit frischem Benzol wieder eingedampft und dann im Hochvakuum über P2O5 gepumpt Das feste Produkt wird ohne weitere Reinigung für die Umsetzung mit Diazomethan verwendet

D. (4- BenzamidomethylbicycIo-[2^]-oct-1 -yl)-diazomethylketon

Zu einer Lösung von 0,036 Mol Diazomethan in 150 ml Äther bei 0 bis 5°C wird im Verlauf von 2 Stunden eine Lösung des wie oben beschrieben hergestellten Säurechlorids gegeben. Man läßt die Lösung in einem Strom von trockenem Stickstoff über Nacht eindampfen. Der erhaltene ölige Feststoff zeigt eine intensive Bande im ultraroter Bereich bei etwa 2100 cm -' (Diazo) und ist frei von Säurechlorid-Absorption bei 1725 cm-'.

E 4- BenzamidomethylbicycIo-[2^^2]-octan-1-Essigsäure

Durch Zugabe von Diazoketon in kleinen Anteilen (3,10 g, 0,010 MqI) zu 12 ml einer Mischung aus Collidin go und Benzylalkohol bei 170*-180°C im Verlaufe eines Zeitraums von 5 bis 10 Minuten wird eine Umlagerung herbeigeführt. Nachdem Äther der gekühlten Mischung zugefügt worden ist, wird diese gründlich mit 3 n-Chlorwasserstoffsäure und dann mit Wasser extrahiert und schließlich über Magnesiumsulfat getrocknet Nach dem Filtrieren und Entfernen des Äthers im Vakuum wird der überschüssige Benzylalkohol durch Destillation (75°C/2mmHg) entfernt Dieser rohe Benzylester (335 g) wird durch Rühren über Nacht in 12 mi Äthanol, die 43 ml 2,0 n-NaOH enthalten, verseift Nach Entfernen des Äthanols und Ansäuern der wäßrigen Lösung erhalt man ein öl, das mit Äthylacetat extrahiert wird. Das öl wird durch Säulenchromatographie an Siücagel (Benzol-Äthylaeetat-EIuierungsmhtel) gereinigt Man erhält so reine 4-BenzamidomethyIbicycIo-[2^2]-octyl-(l)-essigsäure (700 mg; Ausbeute 23%). Da dieses Material nicht in kristalliner Form erhältlich war, wird es direkt ohne weitere Reinigung zu der Aminosäure hydrolysiert

F. 4-AminomethyIbicycIo-[2Ä2]-octyI-(1 J-essigsäurehydrochlorid

Zu 700 mg (2^ mMol) Amidosäure werden 20 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 20 ml Eisessig gegeben, und das Gemisch wird über Nacht unter Rückfluß gekocht Nach dem Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum werden 50 ml_Wasser zugefügt, und die Lösung wird gründlich mit Äther extrahiert Nach dem Verdampfen der wäßrigen Schicht bleibt ein weißer Feststoff zurück (Fp. 254-260° C unter Zersetzung; Ausbeute 388 mg, 72%). Durch Umkristallisieren aus Äthanol-Äther erhält man ein analytisch reines Material, das nach dem Trocknen im Hochvakuum bei 110° C bei 256,5 - 260° C unter Zersetzung schmilzt

Beispiel 2

Die Verbindung wird in vitro untersucht, indem die Wirkung des Inhibitors bei verschiedenen Konzentrationen auf die Lysis-Zeiten eines Fibringerinnsels bei konstanter Konzentration von Streptokinase in plasminogenreichem Plasma gemessen wird. Es wird die Inhibitor-Konzentration abgeschätzt, welche die geometrische mittlere Lysis-Zeit um 50% erhöht Epsylon-Aminoocapronsäure (EACA) wird als Standard verwendet Der Test wird gemäß B. M e I a η d e r et al, Acta Pharmacol, et Toxicol, Bd. 22 (1965), S. 340 bis 352, durchgeführt. Es werden folgende Ergebnisse erhalten:

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Verbindung	Relative in vitro -
	Aktivität
	(Gewichtsbasis)
A. Vergleichsverbindung
EACA	1,10
B. Neue Verbindung
4-"Aminomethylbicyclo-[2,2,2]-	10
öctari-(l)-essigsätire

Claims (1)

Patentansprüche:

1. 4-Aminomethylbicyclo-[2^2]-octy!-(l)-essigsäure und ihre physiologisch verträglichen Salze.

Z Verfahren zur Herstellung der Säure gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel