DE3807595A1

DE3807595A1 - Optisch aktive oxo-isoindolinyl-derivate und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE3807595A1
Application number: DE3807595A
Authority: DE
Inventors: Giovanni Carniel; Fabrizio Orzi; Giorgio Ceroni; Bruno Miorini; Pierluigi Griggi
Original assignee: Farmitalia Carlo Erba SRL; Carlo Erba SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1987-03-10
Filing date: 1988-03-08
Publication date: 1988-09-22
Also published as: CN1017527B; DK128988D0; JPH0759555B2; JPS63238058A; KR880011096A; NO174666B; PH26254A; GR880100137A; ES2006361A6; FI93725B; CN88101200A; AT392068B; NO881055D0; PT86933A; FI881075A; DK128988A; HU201011B; IE60565B1; MY103898A; SE500710C2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Oxo-isoindolinylderivaten und einige spezifische, optisch aktive Oxo-isoindolinyl-Verbindungen.

Die GB-PS 13 44 663 betrifft 1-Oxo-2-isoindolin-Verbindungen der folgenden Formel (A)

wobei R Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl ist und R₁ Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder eine Gruppe

ist, wobei n 1 oder 2 ist, und R₂ und R₃, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl sind. In diesem Patent werden nur racemische Verbindungen beschrieben, und es wird kein optisch aktives Derivat erwähnt oder identifiziert.

Die deutsche Patentanmeldung Nr. 22 58 088 offenbart in allgemeiner Weise optisch aktive Isomere der obigen Formel. Es werden jedoch nur optisch aktive Isomere der Formel (A), bei denen R Methyl und R₁ Wasserstoff ist, ausdrücklich erwähnt und identifiziert. Die optisch aktiven Verbindungen der deutschen Patentanmeldung Nr. 22 58 088 sollen, so wie es für die racemischen Verbindungen in der BE-PS 7 74 895, welche das belgische Gegenstück der GB-PS 13 44 663 ist, beschrieben wird, dargestellt werden.

Gemäß einem synthetischen Lösungsweg, der in der GB-PS 13 44 663 dargestellt wird, können die racemischen Verbindungen der obigen Formel (A) durch Reaktion von o-Phthalsäureanhydrid mit dem gewünschten racemischen p-Aminophenylessigsäurederivat der Formel (B),

wobei R und R₁ wie oben definiert sind, und einer anschließenden Reduktion der erhaltenen, racemischen Phthalimid-Verbindung der Formel (C),

wobei R und R₁ wie oben definiert sind, erhalten werden.

Somit lehrt der Stand der Technik, daß eine optisch aktive Verbindung der Formel (A) hergestellt werden kann durch:

(i) Reaktion einer racemischen Verbindung der Formel (B) mit o-Phthalsäureanhydrid, wobei eine entsprechende racemische Phthalimid-Verbindung der Formel (C) erhalten wird;
(ii) Reduktion der erhaltenen racemischen Phthalimid-Verbindung der Formel (C), wobei man die entsprechende racemische 1-Oxo-2-isoindolin-Verbindung der Formel (A) erhält; und
(iii) Auftrennen der erhaltenen racemischen 1-Oxo-2-isoindolin-Verbindung in die einzelnen optischen Isomeren der Formel (A).

Es wurde nun gefunden, daß die gleichen optisch aktiven 1-Oxo-2-isoindolin-Verbindungen der Formel (A) in vorteilhafterer Weise durch ein neues Verfahren hergestellt werden können, das dadurch charakterisiert ist, daß die optische Auftrennung in einem früheren Stadium der Synthese, eher als am Ende des Verfahrens bzw. an den Endverbindungen, durchgeführt wird.

Dementsprechend ist die erste Aufgabe der Erfindung ein neues Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der Formel (I),

wobei R ein C_1-4-Alkyl ist; und R₁ ist Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder

wobei n 1 oder 2 ist, und R₂ und R₃, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl darstellen, einschließlich der mit physiologisch verträglichen Basen gebildeten Salze der Verbindungen der Formel (I), wobei R₁ Wasserstoff ist. Ein zweites Ziel der Erfindung bilden die optisch aktiven, rechtsdrehenden Isomere der obigen Formel (I), wobei R Ethyl ist, und die, wie schon gesagt, in der deutschen Patentanmeldung 22 58 088 nicht spezifisch identifiziert sind.

Entsprechend dem neuen Verfahren, welches die erste Aufgabe der Erfindung bildet, werden die optisch aktiven Verbindungen der Formel (I) hergestellt durch

(a) Auftrennen einer racemischen Verbindung der Formel (II), wobei R und R₁ wie oben definiert sind, in ihre optischen Isomere, wobei man eine optisch aktive Verbindung der Formel (II) als solche oder als ein Salz erhält;
(b) Reaktion einer so erhaltenen, optisch aktiven Verbindung der Formel (II) als solche oder als ein Salz mit o-Phthalsäureanhydrid, wobei man eine optisch aktive Phthalimid-Verbindung der Formel (III) erhält, und wobei R und R₁ wie oben definiert sind; und
(c) Reduktion der optisch aktiven Verbindung der Formel (III); und, falls gewünscht, Verestern einer so erhaltenen, optisch aktiven Verbindung der Formel (I), wobei R₁ Wasserstoff ist, unter Erhalt einer entsprechenden, optisch aktiven Verbindung der Formel (I), wobei R₁, wie oben definiert, C_1-4-Alkyl oder eine Gruppe darstellt, oder Salzbildung mit einer physiologisch verträglichen Base, wobei man ein physiologisch verträgliches Salz davon erhält.

In der obigen Formel (I) ist die C_1-4-Alkylgruppe vorzugsweise Methyl oder Ethyl.

Wenn R₁ eine wie oben definierte Gruppe

bildet, dann stellen R₂ und R₃ vorzugsweise beide Wasserstoff oder beide Methylgruppen dar. Vorzugsweise sind in Formel (I) R Methyl oder Ethyl und R₁ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, und besonders bevorzugt Wasserstoff. Die mit physiologisch verträglichen Basen gebildeten Salze der Verbindungen der Formel (I), wobei R₁ Wasserstoff ist, schließen z. B. die Salze mit entweder physiologisch verträglichen anorganischen Basen, wie Alkalimetallhydroxide, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, Erdalkalimetallhydroxide, z. B. Calcium- oder Magnesiumhydroxid, oder physiologisch verträgliche organische Basen, wie z. B. aliphatische, aromatische oder heterozyklische Amine, z. B. Triethylamin, Benzylamin oder Pyridin, oder auch Dimethylethanol oder Aminosäuren, wie z. B. Lysin, Arginin oder Betain, ein.

Unter dem Ausdruck "rechtsdrehend" oder "(+)" versteht man eine Verbindung, deren verdünnte Lösung (die 0,1 bis 1% einer solchen Verbindung enthält) in Dimethylformamid (DMF) oder Methanol (MeOH) oder Ethanol (EtOH) eine positive Drehung bei Raumtemperatur aufweist, wenn man Licht mit einer Wellenlänge von ungefähr 589 µm verwendet.

Ähnlich versteht man unter dem Ausdruck "linksdrehend" oder "(-)" eine Verbindung, deren verdünnte Lösung eine negative Drehung unter den gleichen Bedingungen zeigt.

Bevorzugte, optisch aktive Verbindungen der Formel (I) sind die "rechtsdrehenden" oder "(+)" Isomere, da sie eine höhere biologische Aktivität als die "linksdrehenden" oder "(-)" Isomere zeigen, insbesondere was die schmerzstillende und entzündungshemmende Wirkung als auch die inhibierende Wirkung hinsichtlich der Blutplättchen-Zusammenballung betrifft. Wie schon gesagt, weist das neue Verfahren der Erfindung zur Herstellung optisch aktiver 1-Oxo-2-isoindolin-Verbindungen der Formel (I), bei dem die optische Auftrennung in einem früheren Stadium der Synthese durchgeführt wird, bemerkenswerte Vorteile, insbesondere unter dem wirtschaftlichen Gesichtspunkt, gegenüber dem bekannten Verfahren aus dem Stand der Technik, bei dem die optische Auftrennung am Ende der Synthese bzw. an den Verbindungen der Formel (I) durchgeführt wird, auf.

Der an den End-1-Oxo-2-isoindolin-Verbindungen der Formel (I) durchgeführte Auftrennungsschritt leidet tatsächlich zumindest an den folgenden beträchtlichen Nachteilen.

Am bedeutendsten ist, daß das aus der optischen Auftrennung der racemischen Verbindungen der Formel (I) entstehende ungewünschte Isomer, z. B. das linksdrehende Antipod, nicht geeignet in den Prozeß zurückgeführt werden kann; seine Rückgewinnung durch Racemisierung erfolgt mit niedrigen Ausbeuten, insbesondere bedingt durch die Instabilität des 1-Oxo-2-isoindolin-Moleküls und der Folgebildung von Zersetzungsprodukten, die schwierig zu eliminieren sind. Dem racemischen Produkt, das zurückgewonnen werden kann, fehlt die Reinheit. Versuche zu seiner optischen Auftrennung erwiesen sich unter dem Gesichtspunkt der Ausbeuten und der erhaltenen optischen Reinheit als unbefriedigend. Die Folge davon ist, daß das durch die Auftrennung der racemischen Verbindungen der Formel (I) gebildete, ungewünschte optische Isomer zum größten Teil, wenn nicht vollständig, verloren ist. Dies ist ein großer Nachteil vom Kostenstandpunkt aus gesehen, wenn man den hohen Prozentsatz an gewünschtem, rechtsdrehenden Isomer, das mit dem ungewünschten Isomer am Ende des Auftrennungsverfahrens vernichtet/verloren wird, betrachtet: siehe z. B. die Auftrennungsausbeuten, über die in den Ausführungsbeispielen der deutschen Patentanmeldung 22 58 088 berichtet wird.

Des weiteren ist, da die Auftrennung an einer Verbindung der Formel (I), wobei R₁ Wasserstoff ist, ausgeführt wird, die Verwendung einer optisch aktiven Base notwendig und, wie bekannt ist, sind optisch aktive Basen allgemein sehr teuer, insbesondere Basen von der Art, wie sie in der oben genannten deutschen Patentanmeldung angegeben sind, z. B. alpha-Methylbenzylamin, Chinin, Chinidin, Cinchonin, Cinchonidin, Ephedrin, Brucin, Morphin, Yohimbin, Benzedrin, Menthylamin, alpha-(1-Naphthyl)-ethylamin und 2-Aminobutan.

Des weiteren ist eine quantitative Rückgewinnung dieser teuren Basen im allgemeinen unmöglich und dies hat wiederum eine beträchtliche Auswirkung auf die Endkosten des Verfahrens.

Das neue Verfahren der Erfindung bildet einen Fortschritt gegenüber der bekannten Methode dadurch, daß es ermöglicht, die meisten, wenn nicht alle, oben aufgeführten Nachteile zu überwinden und eine viel billigere und industriell befriedigende Methode zur Herstellung von optisch aktiven 1-Oxo-2-isoindolin-Verbindungen der Formel (I) liefert.

Der Hauptvorteil des neuen Verfahrens der Erfindung besteht darin, daß die optische Auftrennung, die in einem sehr frühen Stadium der Synthese an den Verbindungen der Formel (II) durchgeführt wird, eine fast quantitative Rückgewinnung des ungewünschten Isomers, das vollständig zurückgeführt werden kann, ermöglicht: seine Racemisierung erfolgt mit sehr hohen Ausbeuten, da die Verbindungen der Formel (II) unter den Racemisierungsverbindungen völlig stabil sind und somit keine Zersetzungsprodukte gebildet werden. Gemäß dem Verfahren der Erfindung wird das ungewünschte Isomer zusammen mit den Wasserrückständen aus der Herstellung des gewünschten Isomers vollständig in den Produktionskreislauf ohne Ausbeuteverluste und ohne der Notwendigkeit einer zusätzlichen Reinigung zurückgeführt. Die fast vollständige Zurückgewinnung des ungewünschten Isomers ermöglicht eine Verbesserung der Ausbeuten und eine Kostenreduzierung in einem großen Ausmaß. Ein Vergleich zwischen den entsprechenden Ausbeuten zeigt, daß, wenn man die Wiedergewinnung des ungewünschten Isomers betrachtet, die Ausbeute der an den Verbindungen der Formel (II) durchgeführten Auftrennung mindestens zweimal so hoch kommt, wie die Ausbeute der an den Endverbindungen der Formel (I) durchgeführten Auftrennung. Des weiteren ist es offensichtlich, daß, bedingt durch die fast vollständige Rückgewinnung des ungewünschten Isomers, die Menge an Verbindung mit der Formel (II), die für den Prozeß erforderlich ist, wesentlich reduziert wird und damit auch eine bemerkenswerte Einsparung an dem Zwischenprodukt der Formel (II) als auch an den Ausgangsmaterialien und Reagenzien, die im Laufe der Synthese für seine Herstellung verwendet werden, bewirkt wird.

Des weiteren wird die optische Auftrennung der Verbindungen der Formel (II) gemäß dem Verfahren der Erfindung vorzugsweise mit Hilfe einer optisch aktiven Säure, wie z. B. optisch aktiver Wein-, Mandel-, Dibenzoylwein- oder Kampfersulfonsäure durchgeführt. Bekannterweise sind optisch aktive Säuren allgemein viel billiger als optisch aktive Basen - als Einzelbeispiel kann der Fall der (+) Weinsäure herausgehoben werden, deren Kosten mindestens 10mal niedriger sind als die von (+) alpha-Methylbenzylamin - und sie können darüber hinaus, im Gegensatz zu den optisch aktiven Basen, quantitativ wiedergewonnen werden, was einen weiteren Beitrag zur Kostenminderung darstellt.

Gemäß dem Verfahren der Erfindung werden die optisch aktiven Verbindungen der Formel (II) mit einem sehr hohen optischen Reinheitsgrad gewonnen, und es wird kein Verlust an optischer Aktivität in den folgenden synthetischen Schritten beobachtet.

Die obigen Ausführungen machen ganz klar deutlich, daß das neue Verfahren der Erfindung wesentlich vorteilhafter als das nächstliegende Verfahren aus dem Stand der Technik zur Herstellung optisch aktiver Verbindungen der Formel (I) ist, da es bessere Ausbeuten und niedrigere Kosten aufweist und gleichzeitig eine industriell befriedigende Methode darstellt. Es liefert einen wirtschaftlicheren und industriell vorteilhafteren Weg bei der Synthese von optisch aktiven 1-Oxo-2-isoindolin-Verbindungen der Formel (I).

Der Auftrennungsschritt (a) des neuen Verfahrens der Erfindung wird, wie schon gesagt, vorzugsweise mit Hilfe einer optisch aktiven Säure, die z. B. aus optisch aktiver Wein-, Mandel-, Dibenzoylwein- und Kampfersulfonsäure ausgewählt wird, durchgeführt.

Die racemische Verbindung der Formel (II) läßt man mit der optisch aktiven Säure, z. B. mit einer der oben spezifizierten, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Wasser, einem aliphatischen Alkohol, z. B. Methyl-, Ethyl- oder Isopropylalkohol, Aceton, Acetonitril oder Methylethylketon, bei einer Temperatur, die zwischen Raumtemperatur und ungefähr 100°C variieren kann, mit Reaktionszeiten, die z. B. zwischen wenigen Minuten und 24 Stunden liegen, reagieren.

L(+) Weinsäure ist eine besonders bevorzugte Säure und Wasser bildet ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel. Die erhaltenen, optisch aktiven Salze werden aus ihrer Mischung in gewöhnlicher Weise abgetrennt, z. B. durch Filtrieren oder Zentrifugieren, oder durch fraktionierte Kristallisation, und das isolierte, gewünschte, optisch aktive Salz wird entweder verseift und setzt dabei die entsprechende, optisch aktive Aminverbindung der Formel (II) frei, oder es wird als solches für die Folgereaktion mit o-Phthalsäureanhydrid gemäß Schritt (b) eingesetzt.

Die Verseifung kann z. B. mit einem Alkalimetallhydroxid, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, durchgeführt werden, wobei man in einem wäßrigen Medium bei einer Temperatur zwischen ungefähr Raumtemperatur und ungefähr 30 bis 40°C arbeitet.

Selbst wenn, wie vorher gesagt, die optische Auftrennung der Verbindungen (II) vorzugsweise unter Einsatz einer optisch aktiven Säure durchgeführt wird, kann dennoch, wenn gewünscht, dieselbe Auftrennung für die Verbindungen der Formel (II), wobei R₁ Wasserstoff ist, mit Hilfe einer optisch aktiven Base, z. B. mit einer der zuvor in der Beschreibung erwähnten, durchgeführt werden, wenn auch weniger vorteilhaft. In diesem Fall wird die Freisetzung der Verbindung der Formel (II) aus dem entsprechenden optisch aktiven Salz durch die Behandlung mit Säure erreicht, z. B. durch Reaktion mit Salzsäure in einem wäßrigen Medium gemäß üblichen Verfahren. Alle rückständigen Flüssigkeiten, die aus der Herstellung des gewünschten Isomers resultieren, werden vereinigt und einer Racemisierung unterzogen, um das gewünschte Isomer als auch möglicherweise vorhandenes, unaufgespaltenes Produkt zurückzugewinnen und zurückzuführen.

Die Racemisierung wird bevorzugt mit einem basischen Verfahren durchgeführt, wobei man bevorzugt als Base ein Alkalimetallhydroxid, wie z. B. konzentriertes Natrium- oder Kaliumhydroxid, einsetzt und in einem wäßrigen Medium bei erhöhter Temperatur, z. B. am Siedepunkt des Lösungsmittels, arbeitet.

Die wiedergewonnene racemische Verbindung der Formel (II) wird dann in den Produktionskreislauf zurückgeführt.

Wenn für die Reaktion mit o-Phthalsäureanhydrid ein Salz des optisch aktiven Isomers der Formel (II) verwendet wird, dann ist das Salz, wie schon gesagt, das gleiche Salz, das aus dem Auftrennungsschritt (a) erhalten wird, z. B., entsprechend einem bevorzugten Verfahren, das Salz mit der Säure, z. B. L(+)Weinsäure, das für die Aufspaltung der racemischen Verbindung mit der Formel (II) verwendet wird.

Die Reaktion zwischen dem gewünschten optischen Isomer der Formel (II), das aus dem Schritt (a) resultiert, und o-Phthalsäureanhydrid, gemäß dem Verfahrensschritt (b), kann in einem polaren, vorzugsweise wäßrigen, Lösungsmittel, wie z. B. Wasser oder Essigsäure, durchgeführt werden, indem man auf eine Temperatur, die z. B. zwischen ungefähr 50 und ungefähr 160°C variiert, erwärmt. Die Reduktion einer optisch aktiven Verbindung der Formel (III) gemäß dem Verfahrensschritt (c) kann mit einem geeigneten Reduktionsmittel ausgeführt werden, das z. B. vorzugsweise Zink und Ameisensäure oder Zink und Essigsäure sein kann, wobei man vorzugsweise unter Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur zwischen ungefähr 60 und ungefähr 160°C, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur, gemäß den bekannten Verfahren, die in der organischen Chemie für diesen Typ von Reduktionen beschrieben sind, arbeitet.

Die erhaltene optisch aktive Verbindung der Formel (I) kann in üblicher Weise gereinigt werden, z. B. durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, das z. B. ein aliphatischer Alkohol, z. B. Ethanol, sein kann.

Übliche Verfahren können auch für die mögliche Veresterung einer optisch aktiven Verbindung der Formel (I), wobei R₁ Wasserstoff ist, und man eine entsprechende Verbindung, in der R₁ C_1-4-Alkyl oder eine Gruppe

wie oben definiert, ist, erhält, als auch für die Salzbildung einer optisch aktiven Verbindung der Formel (I) nachfolgend eingesetzt werden. Die racemischen Ausgangsverbindungen der Formel (II) sind bekannte Verbindungen oder können aus bekannten Verbindungen über bekannte Methoden hergestellt werden. So können sie z. B. durch Reduktion des entsprechenden Nitroderivates nach bekannten Verfahren hergestellt werden, so z. B. durch Hydrierung bei etwa Raumtemperatur auf 5% Palladium/Kohlenstoff in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. einem C_1-6-aliphatischen Alkohol, z. B. Methanol, Ethanol, Wasser oder Eisessigsäure. Die erwähnten Nitroderivate sind ebenfalls bekannte Verbindungen oder können aus bekannten Verbindungen über bekannte Methoden hergestellt werden.

Wie schon gesagt, sind die optisch aktiven, rechtsdrehenden Isomere der obigen Formel (I), wobei R Ethyl ist, einschließlich ihrer physiologisch verträglichen Salze, eine zweite Aufgabe der Erfindung. Eine bevorzugte Verbindung im Bereich dieser Klasse ist die Verbindung (+) 2-[4-(1-Oxo-2-isoindolinyl)phenyl]buttersäure (rechtsdrehendes Isomer) und ihre physiologisch verträglichen Salze.

Eine Aufgabe der Erfindung bilden auch die optisch aktiven Phthalimid-Verbindungen, insbesondere die rechtsdrehenden Isomere der obigen Formel (III).

Die über das neue Verfahren der Erfindung erhaltenen, optisch aktiven Verbindungen der Formel (I) weisen neben einer guten schmerzstillenden und entzündungshemmenden Wirkung auch eine inhibierende Wirkung hinsichtlich der Blutplättchen-Zusammenballung auf, insbesondere die Klasse der Verbindungen der Formel (I), in der R Ethyl ist. Die Wirkung gegen die Blutplättchen-Zusammenballung dieser Verbindungen wird bei extrem niedrigen Dosen erreicht, wenn man einen Vergleich nicht nur mit Verbindungen anderer chemischer Struktur, sondern auch mit den racemischen Verbindungen, die eine identische Struktur besitzen, anstellt. Die Daten für die Inhibierung der Blutplättchen-Zusammenballung, die in der folgenden Tabelle aufgeführt sind, zeigen z. B. ganz deutlich die biologische Überlegenheit der optisch aktiven Verbindung der Erfindung (+) 2-[4-(1-Oxo-2-isoindolinyl)phenyl]buttersäure über die entsprechende racemische Verbindung, die z. B. in US-PS 40 10 274 beschrieben ist. Die aufgelisteten Daten wurden erhalten, indem man die inhibierende Wirkung der getesteten Verbindungen für die Blutplättchen-Zusammenballung, die durch 2 mcg/ml Collagen im Meerschweinchen bzw. im menschlichen blutplättchenreichen Plasma (PRP) eingeleitet wurde, bewertet.

Die die Blutplättchen-Zusammenballung inhibierende Wirkung wird ausgedrückt als ED₃₀-Wert bzw. durch die Dosis, die zu einer 30%igen Inhibierung der eingeleiteten Zusammenballung mit Bezug auf Kontrollen führt.

Tabelle

Hinsichtlich ihrer Anti-Zusammenballungswirkung können die optisch aktiven Verbindungen der Erfindung, insbesondere die Verbindungen der Formel (I), in denen R Ethyl ist, nutzvoll zur Vorbeugung und Behandlung von durch Verstopfung bedingten ischämischen Arterienkrankheiten der Hirn-, Herz- oder Kreislaufdurchblutung sein. Insbesondere können sie z. B. bei der Behandlung von intermittierender Claudication Anwendung finden.

Sie können auch nutzbringend bei der Aufrechterhaltung der Durchgängigkeit nach einer By-pass-Verpflanzung, bei Endoarterektomie, bei perkutan durchscheinender Angioplastie, bei der Prophylaxe von venösen Thromboembolismen und bei der antithrombotischen Wirkung im außerkörperlichen Kreislauf sein.

Die Verbindungen der Erfindung können über gewöhnliche therapeutische Formulierungen, einschließlich langsam auflösender Formulierungen, verabreicht werden. Sie werden bevorzugt oral verabreicht. Bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzungen sind deshalb Tabletten, Kapseln, Pillen und dergleichen, bei denen der Wirkstoff mit üblichen festen Arzneimittelträgern, wie z. B. Talk, Stärke, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Zellulose und dergleichen, vermischt wird.

Die für die orale Verabreichung beim Menschen geeigneten täglichen Dosen können sich bei Erwachsenen zwischen ungefähr 25 und ungefähr 200 mg bewegen. Bevorzugt werden die Verbindungen in zwei Tagesdosen verabreicht.

Die Toxizität der Verbindungen der Erfindung ist bei den therapeutischen Dosen sehr niedrig und somit können sie in der Therapie sicher eingesetzt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern, aber beschränken in keiner Weise die Erfindung.

Die Abkürzung DMF steht für Dimethylformamid.

Beispiel 1

Eine Mischung von (±) 2-(4-Aminophenyl)propionsäure (4,34 g) und L(+) Weinsäure (3,94 g) in deionisiertem Wasser (26,04 g) wird 10 Minuten lang unter Rühren bei 80°C erhitzt. Nach dem vollständigen Auflösen des festen Materials wird die Lösung unter Rühren stehen gelassen, bis sie von selbst Raumtemperatur erreicht hat, und dann für weitere 24 Stunden gerührt. Die Temperatur wird auf 20°C eingestellt und das ausgefallene, linksdrehende Tartratsalz (A) wird durch Zentrifugieren abgetrennt und beiseite gesetzt für die Zurückgewinnung über Racemisierung. Die Lösung mit dem rechtsdrehenden Tartratsalz wird unter Vakuum bei 40 bis 45°C konzentriert. Nachdem die Temperatur auf 30 bis 32°C eingestellt wurde, werden 35 Be Natriumhydroxid (1,04 g) innerhalb von 10 Minuten hinzugefügt. Die Mischung wird bei 30°C 30 Minuten lang gerührt und anschließend zentrifugiert, um den Niederschlag zu sammeln, der mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet wird, wobei man (+) 2-(4-Aminophenyl)propionsäure (1,36 g), Schmelzpunkt: 172 bis 174°C, [alpha] + 73,4° (c = 0,1%, EtOH) erhält.

Die vom Zentrifugieren und Waschen der rechtsdrehenden Säure zurückgebliebenen Mutterlaugen werden mit dem linksdrehenden Tartratsalz (A) und Wasser (13 g) vereinigt. Zu der Mischung wird Löschkalk (3,8 g) hinzugefügt, und die Suspension wird auf 50°C erhitzt und auf dieser Temperatur für 4,5 Stunden gehalten. Die heiße Suspension wird zentrifugiert, um das ausgefallene Calciumtartrat zu eliminieren, das mit Wasser bei Raumtemperatur gewaschen wird. Die beim Zentrifugieren und Waschen erhaltenen Mutterlaugen werden vereinigt und 35 Be Natriumhydroxid (10,1 g) wird hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird auf Rückfluß erhitzt und, nachdem durch Destillieren Wasser (24 g) entfernt wurde, auf Rückflußtemperatur 22 Stunden lang gehalten. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur zwischen 0 und ±5°C wird 32%ige, wäßrige Salzsäure hinzugegeben, um einen pH-Wert von 4,3 zu erreichen. Die Suspension wird auf 15 bis 20°C erwärmt und zentrifugiert. Der Feststoff wird mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 2,52 g von zurückgewonnener, racemischer (±) 2-(4-Aminophenyl)propionsäure, Schmelzpunkt: 146 bis 148°C, erhitzt.

Beispiel 2

Phthalsäureanhydrid (3,56 g) und (+) 2-(4-Aminophenyl)propionsäure (3,78 g) werden unter Rühren in dieser Reihenfolge zu Eisessigsäure (17 g) gegeben. Nachdem man unter Rühren 8 Stunden lang bei 118°C unter Rückfluß erhitzt hat, läßt man die Reaktionsmischung langsam auf Raumtemperatur abkühlen und rührt dann für weitere 2 Stunden bei 20°C. Die Suspension wird zentrifugiert und der Feststoff wird gründlich mit Wasser gewaschen und bei 70°C unter Vakuum getrocknet, wobei man (+) 2-[4-(1,3-Dioxo-2-isoindolinyl)phenyl]propionsäure (5,84 g), Schmelzpunkt: 234 bis 236°C, [alpha]_D + 68° (c= 1%, DMF), erhält.

Beispiel 3

Unter Rühren und Stickstoffatmosphäre werden 85%iges Zinkpulver (3,25 g) und (+) 2-[4-(1,3-Dioxo-2-Isoindolinyl)- phenyl]propionsäure (2,5 g) in dieser Reihenfolge zu 99%iger Ameisensäure (37,5 g) hinzugefügt. Nachdem man 8 Stunden lang bei Rückflußtemperatur erhitzt hat, wird die Reaktionsmischung auf 60°C abgekühlt und die Ameisensäure durch Destillieren entfernt. Der Rückstand wird mit einer schwefelsauren Mischung, die man aus Wasser (25 g) und 96%iger Schwefelsäure (5,6 g) erhält, aufgenommen, und die erhaltene Suspension wird unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre 30 Minuten lang bei 50°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung zentrifugiert; der Feststoff wird wiederholt mit Wasser gewaschen, in deionisiertem Wasser (30 g) suspendiert und gelöst, indem man unter Rühren 35 Be Natriumhydroxid bis zu einem pH-Wert von 12 einwirken läßt. Nach dem Erhitzen auf 50°C wird 20%iges (NH₄)₂S (1 ml) hinzugefügt und der Niederschlag unter Vakuum filtriert. Zu der filtrierten Lösung gibt man unter Rühren 99%ige Ameisensäure bis ein pH-Wert von 3,5 bis 4 erreicht wird. Die erhaltene Suspension wird zentrifugiert, der Feststoff wiederholt mit deionisiertem Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 70°C getrocknet, wobei man 2,2 g Rohprodukt erhält, das, nach Kristallisation aus 95%igem Ethanol, zu reiner (+) 2-[4-(1-Oxo-2-isoindolinyl)phenyl]propionsäure (2 g), Schmelzpunkt 207 bis 208°C, [alpha] + 77,41° (c = 1%, DMF), führt.

Beispiel 4

Eine Suspension von (±) 2-(4-Aminophenyl)buttersäure (100 g) und L(+) Weinsäure (83,7 g) wird bei Rückflußtemperatur in wasserfreiem Ethanol (2000 ml) bis zum vollständigen Lösen erhitzt, und das erhaltene Salz läßt man einen Tag lang bei Raumtemperatur kristallisieren. Der Niederschlag wird filtriert und wiederholt aus wasserfreiem Ethanol umkristallisiert. Das erhaltene Salz wird unter Vakuum bei 50°C getrocknet, wobei man 70 g von rechtsdrehendem Tartratsalz, [alpha] +57° (c = 1%, DMF), erhält. Um die optisch aktive Säure freizusetzen, wird das Salz in Wasser suspendiert und anschließend Natriumhydroxid hinzugefügt, bis ein pH-Wert von ungefähr 4 bis 5 erreicht ist. Die erhaltene Suspension wird filtriert und der Feststoff mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, so daß man (+) 2-(4-Aminophenyl)buttersäure (35 g), Schmelzpunkt 157 bis 158°C, [alpha] +75° (c = 0,1%, MeOH), erhält.

Die von der anfänglichen Filtration und den Umkristallisationen des Tartratsalzes zurückgebliebenen Mutterlaugen werden vereinigt und zur Trockne unter Vakuum eingedampft. Der erhaltene feste Rückstand wird in Wasser (600 ml, 5 Vol.) gelöst und man fügt Calciumhydroxid (40 g) hinzu. Die Suspension wird unter Rühren auf 50°C erwärmt. Nach 5 Stunden wird das abgeschiedene Calciumtartrat filtriert und die L(+) Weinsäure wird durch Ansäuern zurückgewonnen und zurückgeführt. Die filtrierte wäßrige Lösung wird mit 35%igem Natriumhydroxid (200 g) behandelt, unter Normaldruck auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens eingedampft und dann unter Rückfluß erhitzt.

Nach 24 Stunden wird die Lösung angesäuert und der Niederschlag wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, wobei man 50 g wiedergewonnene racemische (±) 2-(4-Aminophenyl)buttersäure, Schmelzpunkt 143 bis 144°C, [alpha] 0° (c = 0,1%, MeOH), erhält.

Beispiel 5

Eine Mischung von Phthalsäureanhydrid (8,5 g) und (+) 2-(4-Aminophenyl)buttersäure (9 g) in Eisessigsäure (140 ml) wird 8 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, dann auf ungefähr 20°C abgekühlt. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert, mit Wasser (100 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 50°C getrocknet, wobei man (+) 2-[4-(1,3-Dioxo-2- isoindolinyl)phenyl]buttersäure (13,4 g), Schmelzpunkt 234 bis 237°C, [alpha] +71° (c = 1%, DMF), erhält.

Beispiel 6

Eine Mischung von o-Phthalsäureanhydrid (17,8 g), 35%igem Natriumhydroxid (15 g) und (+)2-(4-Aminophenyl)buttersäuretartratsalz (12,7 g) wird 6 Stunden lang bei Rückflußtemperatur erhitzt und dann auf ungefähr 50°C abgekühlt. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert, mit Wasser bei 50°C (100 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 50°C getrocknet, wobei man (+) 2-[4-(1,3-Dioxo-2-isoindolinyl)phenyl]buttersäure (10 g), Schmelzpunkt 234 bis 237°C, [alpha] +71° (c = 1%, DMF), erhält.

Beispiel 7

Zu einer Lösung von (+) 2-[4-(1,3-Dioxo-2-isoindolinyl)phenyl]buttersäure (11 g) in 99%iger Ameisensäure (200 ml), wird Zinkpulver (18 g) unter Rühren hinzugefügt. Die Mischung wird 8 Stunden lang bei Rückflußtemperatur erhitzt, dann unter Vakuum bis zur Trockne eingedampft; der Rückstand wird in verdünnter Schwefelsäure (125 ml) suspendiert und gerührt. Der nach Filtration erhaltene Feststoff wird in Wasser (150 ml) suspendiert und gelöst, indem man verdünntes Natriumhydroxid bis zu einem pH-Wert von 12 hinzufügt. Nach dem Entfernen von Schwermetallen durch Einwirken von 20%igem (NH₄)₂S wird die Lösung mit Ameisensäure bis zu einem pH-Wert von 4,5 angesäuert und der dabei gebildete Feststoff filtriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 70°C getrocknet. Das Rohprodukt wird aus Ethanol (85 ml, 8 Vol.) umkristallisiert und man erhält (+) 2-[4-(1-Oxo-2-isoindolinyl)phenyl]buttersäure (82 g), Schmelzpunkt 197 bis 198°C, [alpha] +83° (c = 1%, DMF).

Beispiel 8

Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 0,150 g und mit 25 mg Wirkstoff können wie folgt hergestellt werden.
Zusammensetzung für 10 000 Tabletten:

(+) 2-[4-(1-Oxo-2-isoindolinyl)phenyl]buttersäure250 g Lactose800 g Maisstärke415 g Talkpulver 30 g Magnesiumstearat 5 g

Die (+) 2-[4-(1-Oxo-2-isoindolinyl)phenyl]buttersäure, die Lactose und die Hälfte der Maisstärke werden gemischt; die Mischung wird dann durch ein Sieb mit der Maschenweite 0,5 mm gezwängt. Maisstärke (10 g) wird in warmem Wasser (90 ml) suspendiert und die erhaltene Paste wird verwendet, um das Pulver zu granulieren. Das Granulat wird getrocknet, auf einem Sieb mit der Maschenweite 1,4 mm zerrieben, und dann die verbliebene Menge an Stärke, Talk und Magnesiumstearat hinzugefügt, sorgfältig gemischt und in Tablettenform gebracht.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der Formel (I) wobei R ein C_1-4-Alkyl ist; und R₁ ist Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder wobei n 1 oder 2 ist, und R₂ und R₃, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl sind; oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon; gekennzeichnet, durch

(a) Auftrennen einer racemischen Verbindung der Formel (II) wobei R und R₁ wie oben definiert sind, in ihre optischen Isomere, wobei man eine optisch aktive Verbindung der Formel (II) als solche oder als ein Salz erhält;
(b) Reaktion einer so erhaltenen, optisch aktiven Verbindung der Formel (II) als solche oder als Salz mit o-Phthalsäureanhydrid, wobei man eine optisch aktive Phthalimidverbindung der Formel (III) erhält, wobei R und R₁ wie oben definiert sind; und
(c) Reduzieren der optisch aktiven Verbindung der Formel (III); und, falls gewünscht, Verestern einer so erhaltenen, optisch aktiven Verbindung der Formel (I), wobei R₁ Wasserstoff ist, unter Erhalt einer entsprechenden, optisch aktiven Verbindung der Formel (I), wobei R₁ ein C_1-4-Alkyl oder eine Gruppe wie oben definiert, ist, oder Salzbildung mit einer physiologisch verträglichen Base unter Erhalt eines physiologisch verträglichen Salzes davon.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die racemische Verbindung der Formel (II) mit Hilfe einer optisch aktiven Säure im Schritt (a) aufgetrennt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Säure eine optisch aktive Wein-, Mandel-, Dibenzoylwein- oder Kampfersulfonsäure ist.

4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R Methyl oder Ethyl und R₁ Wasserstoff in der im Schritt (a) verwendeten, racemischen Verbindung der Formel (II) ist.

5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das rechtsdrehende Isomer der Formel (II) im Schritt (a) abgetrennt wird für eine Verwendung im Schritt (b).

6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Isomer der Formel (II), das im Schritt (a) abgetrennt wurde und für eine Verwendung im Schritt (b) nicht erforderlich ist, racemisiert und zurückgeführt wird für eine Verwendung im Schritt (a).

7. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon, gekennzeichnet durch Reduzieren einer optisch aktiven Verbindung mit der im Anspruch 1 aufgestellten Formel (III), und, falls gewünscht, Verestern einer so erhaltenen, optisch aktiven Verbindung der Formel (I), wobei R₁ Wasserstoff ist, unter Erhalt einer entsprechenden, optisch aktiven Verbindung der Formel (I), wobei R₁ ein C_1-4-Alkyl oder eine Gruppe wie in Anspruch 1 definiert, ist, oder Salzbildung mit einer physiologisch verträglichen Base, wobei man ein physiologisch verträgliches Salz davon erhält.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R Methyl oder Ethyl und R₁ Wasserstoff in der Verbindung der Formel (III) ist.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, desweiteren dadurch gekennzeichnet, daß das so erhaltene Produkt mit einem inerten Träger oder einem Arzneimittelträger formuliert wird.

10. Optisch aktives, rechtsdrehendes Isomer mit der im Anspruch 1 aufgestellten Formel (I) und die physiologisch verträglichen Salze davon, dadurch gekennzeichnet, daß R Ethyl ist.

11. Rechtsdrehendes Isomer nach Anspruch 10 und die physiologisch verträglichen Salze davon, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung (+) 2-[4-(1-Oxo-2-isoindolinyl)phenyl]buttersäure ist.

12. Pharmazeutische Zusammensetzung, die einen inerten Träger oder einen Arzneimittelträger und als Wirkstoff ein rechtsdrehendes Isomer mit der in Anspruch 1 definierten Formel (I) oder ein physiologisch verträgliches Salz davon umfaßt, dadurch gekennzeichnet, daß R, wie in Anspruch 10 oder 11 aufgeführt, Ethyl ist.

13. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12, gekennzeichnet durch die Verwendung als ein Inhibitor für die Blutplättchen-Zusammenballung.

14. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 13, gekennzeichnet durch die Verwendung bei der Behandlung von intermittierender Claudication.

15. Rechtsdrehendes Isomer mit der in Anspruch 1 definierten Formel (I), wobei R, wie in Anspruch 10 oder 11 aufgeführt, Ethyl ist, oder ein physiologisch verträgliches Salz davon, gekennzeichnet durch die Verwendung als ein Inhibitor für die Blutplättchen-Zusammenballung.

16. Rechtsdrehendes Isomer der Formel (I) nach Anspruch 15, gekennzeichnet durch die Verwendung bei der Behandlung von intermittierender Claudication.

17. Rechtsdrehendes Isomer mit der in Anspruch 1 definierten Formel (I), wobei R, wie in Anspruch 10 oder 11 aufgeführt, Ethyl ist, oder ein physiologisch verträgliches Salz davon, gekennzeichnet durch die Verwendung bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die als Inhibitor für die Blutplättchen-Zusammenballung eingesetzt wird.

18. Rechtsdrehendes Isomer mit der Formel (I) nach Anspruch 17, gekennzeichnet durch die Verwendung bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die bei der Behandlung von intermittierender Claudication eingesetzt wird.

19. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung mit der in Anspruch 1 aufgeführten Formel (III), gekennzeichnet durch Reaktion eines optisch aktiven Isomers mit der in Anspruch 1 aufgeführten Formel (II) mit o-Phthalsäureanhydrid.

20. Optisch aktive Verbindung mit der in Anspruch 1 aufgeführten Formel (III), dadurch gekennzeichnet, daß R Ethyl ist.