DK168568B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive 1-oxo-isoindolinylforbindelser - Google Patents

Description

DK 168568 B1 i

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive 1-oxo-isoindolinylforbindelser.

GB patentskrift nr. 1.344.663 angår l-oxo-2-isoindolinforbindelser med følgende formel (A) 5 d^-O CH-COOR1

I* R

O K

(A) 10 hvori R er hydrogen eller Cj-C4 alkyl, og Rj er hydrogen, Cj-C^ alkyl /h eller en gruppe -(CH2^n"Nv » hvori n er 1 eller 2, og R2 og R3, der

Nr3 15 kan være ens eller forskellige, hver især er hydrogen eller Cj-C4 al kyl.

Kun racemi ske forbindelser beskrives i dette patentskrift. Der findes ikke nogen omtale eller identifikation af noget optisk aktivt derivat.

Tysk offentliggørelsesskrift nr. 22 58 088 omtaler i generelle 20 vendinger optisk aktive isomerer med ovennævnte formel. Dog er kun optiske isomerer med formel (A), hvor R er methyl, og Rj er hydrogen, udtrykkeligt omtalt og identificeret. De optisk aktive forbindelser ifølge tysk offentliggørelsesskrift nr. 22 58 088 omtales som værende fremstillet som beskrevet for de racemiske forbindelser i belgisk patentskrift 25 nr. 774.895, som er det belgiske modstykke til GB patentskrift nr.

1.344.663.

Ifølge én syntetisk fremgangsmåde omtalt i GB patentskrift nr.

1.344.663, kan de racemiske forbindelser med ovennævnte formel (A) opnås ved at omsætte o-phthalsyreanhydridet med det ønskede racemiske £-ami- 30 nophenyleddikesyrederivat med formlen (B)

rO· CH-COOR^ I

R

35 (B) hvori R og Rj har den ovenfor angivne betydning, efterfulgt af reduktion af den opnåede racemiske phthalimidoforbindelse med formel (C) 2 DK 168568 B1 fYSt -^"VcH-COOR,

.. O R

5 (C) hvori R og Rj har den ovenfor angivne betydning.

Således kan ifølge kendt teknik en optisk aktiv forbindelse med 10 formel (A) fremstilles ved, at man (i) omsætter en racemisk forbindelse med formel (B) med o-phthal- syreanhydrid til dannelse af en tilsvarende racemisk phthalimidoforbindelse med formel (C), (i i) reducerer den opnåede racemi ske phthalimidoforbindelse med 15 formel (C) til dannelse af den tilsvarende racemi ske l-oxo-2- isoindol i nforbindelse med formel (A) og (i i i) spalter den opnåede racemiske 1-oxo-2-isoindoli nforbindelse i de enkelte optiske isomerer med formel (A).

Det har nu overraskende vist sig, at de samme optisk aktive 1-oxo-20 2-isoindoli nforbindelser med formel (A) kan fremstilles mere fordelagtigt ved en ny fremgangsmåde, hvor den optiske spaltning udføres på et tidligere stadium i syntesen snarere end ved processens afslutning, dvs. på slutforbindelserne.

Opfindelsen angår derfor en ny fremgangsmåde til fremstilling af en 25 optisk aktiv 1-oxo-isoindolinylforbi ndel se med den almene formel (I) COhQ>-?h-coori o R (I) 30 hvori R er Cj-C4 al kyl, og Rj er hydrogen, Cj-C^ al kyl eller r2 -(CH2)n-N^ , hvori n er 1 eller 2, og R2 og Rj, som kan være ens eller forskellige, hver især er hydrogen eller Cj-C^ al kyl, inkl. saltene af forbindelserne med formel (I), hvori Rj er hydrogen med fysiologisk acceptable baser, hvilken fremgangsmåde 35 3 DK 168568 B1 er ejendommelig ved, at man (a) spalter en racemisk forbindelse med den almene formel (II) 5 V-^Vca-coof^ (II) hvori R og Rj har den ovenfor angivne betydning, i de optiske iso-10 merer til dannelse af en optisk aktiv forbindelse med formel (II) som sådan eller som et salt, (b) omsætter en således opnået optisk aktiv forbindelse med formel (II) som sådan eller som et salt, med o-phthalsyreanhydrid til dannelse af en optisk aktiv phthalimidoforbindelse med den almene formel 15 (III)

O

q0'~©~'h"coori o R (ni) ao hvori R og Rj har den ovenfor angivne betydning, og (c) reducerer den optisk aktive forbindelse med formel (III), og om ønsket forestrer en således opnået optisk aktiv forbindelse med formel (I), hvori Rj er hydrogen, til dannelse af en tilsvarende 25 optisk aktiv forbindelse med formel (I), hvori Rj er Cj-C^ alkyl /2 eller en gruppe _(cH2)n-N mec* ^en ovenfor angivne betydning, \ eller omdanner den med en fysiologisk acceptabel base til et 30 fysiologisk acceptabelt salt deraf.

I den ovennævnte formel (I) er en C^-C^ al kylgruppe fortrinsvis methyl eller ethyl.

4 DK 168568 B1 /R2 Når Rj er en gruppe-(C^^-N. med den ovenfor angivne \ betydning, er Rg og Rg begge fortrinsvis hydrogen, eller begge er me-5 thylgrupper. I formel (I) er R fortrinsvis methyl eller ethyl, og Rj er hydrogen, methyl eller ethyl, mest foretrukket hydrogen. Saltene af forbindelserne med formel (I), hvori Rj er hydrogen, med fysiologisk acceptable baser omfatter f.eks. saltene med enten fysiologisk acceptable uorganiske baser såsom f.eks. alkalimetal-, f.eks. natrium- eller kali-10 umhydroxider, jordal kalimetal- f.eks. calcium- eller magnesiumhydroxider, eller fysiologisk acceptable organiske baser såsom f.eks. alifatiske, aromatiske eller heterocykliske aminer, f.eks. triethylamin, benzyl amin eller pyridin, eller også dimethyl ethanol eller aminosyrer såsom f.eks. lysin, arginin eller betain.

15 Med udtrykket "dextrorotatorisk" eller "(+)" menes en forbindelse, hvoraf den fortyndede opløsning (indeholdende 0,1 til 1% af en sådan forbindelse) i dimethyl formamid (DMF) eller methanol (MeOH) eller ethanol (EtOH) udviser en positiv drejning ved stuetemperatur under anvendelse af lys med bølgelængde på ca. 589 /im.

20 På lignende måde menes med udtrykket "laevorotatorisk" eller en forbindelse, hvoraf den fortyndede opløsning viser en negativ drejning under de samme betingelser.

Foretrukne optisk aktive forbindelser med formel (I) er "dextroro-tatoriske" eller "(+)" isomerer, fordi de udviser højere biologisk akti-25 vitet end de "laevorotatoriske" eller "(-)" isomerer, især analgetisk og anti-inflammatorisk aktivitet samt blodpladeaggregerings-inhiberende aktivitet.

Som allerede nævnt frembyder den ny fremgangsmåde ifølge opfindelsen til fremstilling af optisk aktive l-oxo-3-isoindolinforbindelser med 30 formel (I), hvori den optiske spaltning finder sted på et tidligt stadium i syntesen, bemærkelsesværdige fordele, især fra et økonomisk synspunkt, frem for fremgangsmåden ifølge kendt teknik, hvori den optiske spaltning udføres ved slutningen af syntesen, dvs. på formel (I)-forbindelserne.

35 Spaltningtrinet på l-oxo-2-isoindolin-slutforbindelserne med formel (I) indebærer i realiteten mindst følgende betydelige ulemper.

Af størst betydning er, at den uønskede isomer, der kommer fra den nævnte optiske spaltning af racemiske formel (I)-forbindelser, dvs. den 5 DK 168568 B1 laevorotatoriske antipode, ikke kan recirkuleres i processen på hensigtsmæssig måde, udvinding deraf ved racemisering foregår med lave udbytter især på grund af l-oxo-2-isoindolinmolekylets ustabilitet og følgelig dannelse af dekomponeringsprodukter, der er vanskelige at fjerne.

5 Ethvert racemi sk produkt, det er muligt at udvinde, mangler renhed. Forsøg på optisk spaltning deraf har vist sig at være utilfredsstillende ud fra et udbyttemæssigt synspunkt og ud fra den opnåede optiske renhed.

Følgen heraf er, at den uønskede optiske isomer, der kommer fra spaltningen udført på de racemi ske formel (I)-forbindelser for største-10 parten, om ikke fuldstændigt er tabt. Dette er en stor ulempe ud fra et omkostningssynspunkt, i betragtning af den høje procentdel af ønsket, dextrorotatorisk isomer, som spildes/tabes med den uønskede isomer ved spaltningsprocessens slutning, se f.eks. spaltningsudbytter rapporteret i udførelseseksemplerne i tysk offentligørelsesskrift nr. 22 58 088.

15 Eftersom spaltningen udføres på en forbindelse med formel (I), hvori Rj er hydrogen, er det endvidere nødvendigt at anvende en optisk aktiv base, og, som det er kendt, er optisk aktive baser generelt meget dyre, især baser af den i ovennævnte tyske offentliggørelsesskrift angivne art, dvs. a-methylbenzylamin, quinin, quinidin, cinchonin, 20 cinchonidin, ephedrin, brucin, morphin, yohimbin, benzedrin, menthylamin, a-(l-naphthyl)-ethylamin og 2-aminobutan.

Desuden er en kvantitativ udvinding af disse dyre baser generelt umulig, og dette har ligeledes en betydelig virkning på slutprocessens omkostninger.

25 Den nye fremgangsmåde ifølge opfindelsen betegner et fremskridt i sammenligning med den kendte metode, idet den gør det muligt at overvinde de fleste, om ikke alle de ovenfor anførte ulemper, og tilvejebringer en meget billigere og industrielt mere tilfredsstillende produktionsmetode for optisk aktive l-oxo-2-isoindolinforbindelser med formel (I).

30 Den største fordel ved den nye fremgangsmåde ifølge opfindelsen be ror på, at den optiske spaltning udført på et meget tidligt stadium i syntesen på forbindelserne med formel (II) muliggør næsten kvantitativ udvinding af den uønskede isomer, som kan recirkuleres fulstændigt: racemi seri ngen deraf foregår med meget høje udbytter, eftersom formel 35 (II)-forbindelserne er helt igennem stabile under racemiseringsbetingelserne, og der dannes således ikke nogen dekomponeringsprodukter.

I overensstemmelse med fremgangsmåden ifølge opfindelsen genindføres den uønskede isomer fulstændigt i produktionscyklen sammen med resi- 6 DK 168568 B1 dual vand fra dannelsen af den ønskede isomer uden nedgang i udbytte og uden behov for supplerende rensning.

Den næsten komplette genvinding af den uønskede isomer muliggør forbedring af udbytter og reduktion af omkostninger i vid udstrækning.

5 En sammenligning mellem de respektive udbytter viser, at når udvindingen af den uønskede isomer tages i betragtning, bliver udbyttet af spaltningen, der er udført på formel (II)-forbindelserne mindst dobbelt så stort som udbyttet ved spaltning udført på siutforbindelserne med formel (I).

Endvidere er det indlysende, at på grund af den næsten komplette 10 genvinding af den uønskede isomer reduceres den mængde af formel (II)-forbindelser, der er nødvendig for processen, betydeligt, og dette resulterer i en bemærkelsesværdig besparelse af formel (II)-mellemprodukt så vel som af udgangsmaterialerne og de for fremstillingen deraf forud anvendte reagenser.

15 Endvidere udføres den optiske spaltning af formel (II)-forbindel serne i overensstemmelse med fremgangsmåden ifølge opfindelsen fortrinsvis ved hjælp af en optisk aktiv syre, f.eks. optisk aktiv vin-, mandel-, di benzoyl vin- eller kamfersul fonsyre. Som bekendt er optisk aktive syrer generelt meget billigere end optisk aktive baser - som et enkelt 20 eksempel kan fremhæves (+)-vinsyre, som koster mindst 10 gange mindre end (+)-a-methylbenzylamin - og de kan desuden i modsætning til de optisk aktive baser genvindes kvantitativt, hvilket yderligere bidrager til nedsætning af omkostningerne.

I overensstemmelse med fremgangsmåden ifølge opfindelsen opnås de 25 optisk aktive forbindelser med formel (II) i en meget høj optisk renhedsgrad, og der observeres ikke noget tab af optisk aktivitet i de efterfølgende syntesetrin.

Ud fra ovennævnte er det indlysende, at den ny fremgangsmåde ifølge opfindelsen er betydeligt mere fordelagtig end den nærmest beslægtede 30 kendte fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive forbindelser med formel (I), fordi den frembyder bedre udbytter og lavere omkostninger og samtidig er en industrielt tilfredsstillende metode.

Den tilvejebringer en mere økonomisk og industrielt fordelagtig vej til syntesen af optisk aktive l-oxo-2-isoindolinforbindelser med formel 35 (I).

Spaltningstrinnet (a) i den ny fremgangsmåde ifølge opfindelsen udføres som allerede nævnt fortrinsvis ved hjælp af en optisk aktiv syre valgt f.eks. blandt optisk aktive vin-, mandel-, dibenzoylvin- og kam- 7 DK 168568 B1 fersul fonsyre.

Den racemi ske formel (II)-forbinde!se omsættes med den optisk aktive syre, f.eks. en af de ovenfor angivne, i et egnet opløsningsmiddel såsom f.eks. methyl-, ethyl- eller isopropyl al kohol, acetone, aceto-5 nitril eller methyl ethyl keton ved en temperatur, der kan variere mellem stuetemperatur og ca. 100eC med omsætningstider varierende f.eks. fra nogle få minutter til 24 timer.

L(+)-vinsyre er en særlig foretrukket syre, og vand er et særligt foretrukket opløsningsmiddel.

10 De opnåede optiske aktive salte separeres fra deres blanding på konventionel måde, f.eks. ved filtrering eller centrifugering, eller ved fraktioneret krystallisation, og det isolerede, ønskede optisk aktive salt enten forsæbes til frigørelse af den tilsvarende optisk aktive ami-no-forbindelse med formel (II) eller anvendes som sådant til den efter-15 følgende omsætning med o-phthalsyreanhydrid ifølge trin (b).

Forsæbningen kan f.eks. udføres med et al kalimetal hydroxid, f.eks. natrium- eller kaliumhydroxid, idet den foretages i et vandigt medium ved en temperatur fra omkring stuetemperatur til omkring 30-40eC.

Selv om som allerede sagt den optiske spaltning på forbindelserne 20 (II) fortrinsvis udføres ved anvendelse af en optisk aktiv syre, kan den samme spaltning om ønsket ikke desto mindre for forbindelserne med formel (II), hvori Rj er hydrogen, også omend mindre fordelagtigt udføres med en optisk aktiv base, f.eks. en af de ovenfor i beskrivelsen nævnte.

I dette tilfælde opnås frigørelsen af formel (II)-forbindelsen fra det 25 tilsvarende optisk aktive salt ved sur behandling, f.eks. ved omsætning med saltsyre i vandigt medium i overensstemmelse med konventionelle fremgangsmåder.

Alle residual væskerne, der stammer fra fremstillingen af den ønskede isomer, forenes og underkastes racemi sering til genvinding og recir-30 kulation af den uønskede isomer såvel som alt eventuelt tilstedeværende uspaltet produkt.

Racemi seringen udføres fortrinsvis ved basisk behandling, fortrinsvis ved som base at anvende et al kalimetal hydroxid, såsom f.eks. koncentreret natrium- eller kaliumhydroxid, idet den foretages i et vandigt 35 medium ved forhøjet temperatur, f.eks. ved opløsningsmidlets kogepunkt.

Den genvundne racemi ske formel (II)-forbi ndel se recirkuleres derefter tilbage til den produktive cyklus.

Når der til omsætningen med o-phthalsyreanhydridet anvendes et salt 8 DK 168568 B1 af den optiske isomer med formel (II), er saltet, som allerede nævnt, det samme salt som det, der stammer fra spaltningstrinet (a), dvs. ifølge en foretrukket fremgangsmåde saltet med syren, f.eks. L(+)-vinsyre, der er anvendt til spaltning af den racemiske formel (II)-forbindel se.

5 Omsætningen mellem den ønskede optiske isomer med formel (II), der stammer fra trin (a) og o-phthalsyreanhydridet kan i overensstemmelse med fremgangsmådetrin (b) udføres i et polært, fortrinsvis vandigt opløsningsmiddel, f.eks. vand eller eddikesyre ved opvarmning ved en temperatur, som kan variere f.eks. mellem ca. 50eC og ca. 160°C.

10 Reduktionen af en optisk aktiv forbindelse med formel (III) i overensstemmelse med fremgangsmådetrin (c) kan udføres med et egnet reduktionsmiddel, som f.eks. fortrinsvis kan være zink og myresyre eller zink og eddikesyre, idet den fortrinsvis foretages under nitrogenatmosfære ved en temperatur mellem ca. 60°C og ca. 160*C, fortrinsvis ved 15 tilbagesvalingstemperatur, under anvendelse af de kendte fremgangsmåder, der er beskrevet i den organiske kemi for denne type reduktioner.

Den opnåede optisk aktive forbindelse med formel (I) kan renses på konventionel måde, f.eks. ved krystallisering fra et egnet opløsningsmiddel, som f.eks. kan være en al i fati sk alkohol, f.eks. ethanol.

20 Konventionelle fremgangsmåder kan også følges for den eventuelle forestring af en optisk aktiv forbindelse med formel (I), hvori Rj er hydrogen, til dannelse af en tilsvarende forbindelse, hvori Rj er Cj-C4 al kyl eller en -gruppe (CH2)n - N med den ovenfor anførte betydning 25 \r3 såvel som for omdannelsen af en optisk aktiv forbindelse med formel (I) til et salt. De racemiske udgangsforbindelser med formel (II) er kendte forbindelser eller kan fremstilles ved kendte metoder ud fra kendte forbindelser. F.eks. kan de fremstilles ved reduktion af det tilsvarende 30 nitro-derivat i overensstemmelse med kendte fremgangsmåder, f.eks. ved hydrogenering ved ca. stuetemperatur på 5% palladium/carbon i et inert opløsningsmiddel såsom f.eks. en Cj-Cg alifatisk alkohol, f.eks. methanol, ethanol, vand eller iseddikesyre.

Ni troderivaterne er også kendte forbindelser eller kan fremstilles 35 ved kendte metoder ud fra kendte forbindelser.

De optisk aktive dextrorotatoriske isomerer med ovennævnte formel (I), hvori R er ethyl, ink!. de fysiologisk acceptable salte deraf, er hidtil ukendte.

9 DK 168568 B1

En foretrukket forbindelse inden for denne gruppe er forbindelsen (+)-2-[4-(1-oxo-2-isoindolinyl)phenyl]smørsyre (dextrorotatorisk i somer) og de fysiologisk acceptable salte deraf.

De optisk aktive phthalimidoforbindelser, især de dextrorotatoriske 5 isomerer, med ovennævnte formel (III), er ligeledes hidtil ukendte.

De ved den nye fremgangsmåde ifølge opfindelsen opnåede optisk aktive forbindelser med formel (I), udviser foruden god analgetisk og an-ti-inflammatorisk aktivitet, især den gruppe af forbindelser, hvori R er ethyl, også høj blodpladeaggregerings-inhiberende aktivitet. Disse for-10 bindeisers blodplade-anti-aggregerende aktivitet opnås ved yderst lave doseringer i sammenligning med ikke blot forbindelser af forskellig kemisk struktur, men også med racemi ske forbindelser, der har identisk struktur.

De i den følgende tabel viste data for blodpladeaggregerings-inhi-15 bering tilvejebringer f.eks. klar dokumentation for den biologiske overlegenhed af den optisk aktive forbindelse (+)-2-[4-(1-oxo-2-isoindolin-yl-phenyl]smørsyre i forhold til den tilsvarende racemi ske forbindelse, som f.eks. beskrives i US patentskrift nr. 4.010.274. De i tabellen opstillede data er opnået ved at evaluere de testede forbindelsers inhibe-20 rende virkning på blodpladeaggregering induceret med 2 /ig/ml collagen i blodpladerigt plasma (PRP) fra henholdsvis marsvin og mennesker.

Den blodpladeaggregerings-inhiberende virkning udtrykkes som ED^q-værdi, dvs. den dosis der frembringer 30% inhibering i forhold til den i kontrolforsøg fremkaldte aggregering.

25

TABEL

Inhibering af collagen-induceret blodpladeaggregering i marsvine- og human-PRP Forbindelser ED^q (Mg/ml) 30 ..........................................

Marsvine-PRP Human-PRP

(+)-2-[4-(l-oxo-2-isoindol i nyl) phenyl] smørsyre 1,68 1,29 (±)-2-[4-(l-oxo-2-iso- indolinyl)phenyl]smørsyre 3,37 2,43 35 10 DK 168568 B1 På grund af den anti-aggregerende aktivitet kan de optisk aktive forbindelser med formel (I), hvori R er ethyl, være anvendelige til forebyggelse og behandling af okklusive iskæmiske arteriesygdomme i det cerebrale, koronære eller'perifere kredsløb. De kan f.eks. især finde 5 anvendelse ved behandlingen af intermitterende claudikation.

De kan ligeledes være anvendelige til bevarelse af åbenhed efter by-pass transplantation, endoarterectomi, perkutan transluminal angio-plasti, til profylakse af venøs thromboembolisme og til antithrombo-ak-tivitet i ekstrakorporalt kredsløb.

10 Forbindelserne kan administreres under anvendelse af konventionelle terapeutiske formuleringer, inkl. langsomme frigivelsesformuleringer. De administreres fortrinsvis oralt. Foretrukne farmaceutiske præparater er derfor tabletter, kapsler, piller og lignende, hvor den aktive bestanddel er blandet med konventionelle faste excipienter såsom f.eks. talkum, 15 stivelse, stearinsyre, magnesiumstearat, cellulose og lignende.

Daglige doser, der er egnede til oral administrering til mennesker, kan hos voksne variere mellem ca. 25 mg og ca. 200 mg. Forbindelserne administreres fortrinsvis i to daglige doser.

Toksiciteten af forbindelserne ved de terapeutiske doser er meget 20 lav, og de kan derfor sikkert anvendes i terapien.

De følgende eksempler belyser fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

Forkortelsen DMF står for dimethyl formamid.

25 Eksempel 1

En blanding af (±)-2-(4-aminophenyl)propionsyre (4,34 g) og L(+)-vinsyre (3,94 g) i deioniseret vand (26,04 g) opvarmes i 10 minutter under omrøring ved 80°C. Efter fuldstændig opløsning af det faste materiale henstår opløsningen til spontant at antage stuetemperatur under omrø-30 ring og omrøres derefter i yderligere 24 timer. Temperaturen bringes til 20*C, det udfældede laevorotatoriske tartratsalt (A) separeres ved centrifugering og sættes til side for genvinding ved racemisering. Opløsningen, der indeholder det dextrorotatoriske tartratsalt, koncentreres under vakuum ved 40-45eC. Efter at temperaturen er bragt på 30-32eC, 35 tilsættes 35 Bé natriumhydroxid (1,04 g) over 10 minutter. Blandingen omrøres ved 30°C i 30 minutter og centrifugeres til opsamling af bundfaldet, som vaskes med koldt vand og tørres, hvilket giver (+)-2-(4-ami-nophenyl)propionsyre (1,36 g), smp. 172-174°C, DK 168568 Bl π ?n [a]p + 73,4° (c=0,l%, EtOH).

Modervæskerne fra centrifugeringen og vaskevæskerne fra den dextro-rotatoriske syre forenes med det laevorotatoriske tartratsalt (A) og 5 vand (13 g). Til blandingen sættes læsket kalk (3,8 g), og suspensionen opvarmes til 50°C og holdes ved denne temperatur i 4,5 timer. Den varme suspension centrifugeres til fjernelse af det udfældede calciumtartrat, som vaskes med vand ved stuetemperatur. Modervæskerne fra centrifugeringen og vaskevæskerne forenes, og Bé natriumhydroxid (10,1 g) tilsættes.

10 Reaktionsblandingen bringes til tilbagesvaling, og efter fjernelse af noget vand (24 g) ved destillation, opretholdes den ved tilbagesvalingstemperatur i 22 timer. Efter afkøling ved en temperatur mellem 0eC og ± 5eC tilsættes 32% vandig saltsyre til opnåelse af en pH-værdi på 4,3. Suspensionen bringes til 15-20°C og centrifugeres. Det faste stof vaskes 15 med vand og tørres, hvilket giver 2,52 g udvundet racemisk (+)-2-(4-ami-nophenyl)propionsyre, smp. 146-148°C.

Phthalsyreanhydrid (3,56 g) og (+)-2-(4-aminophenyl)propionsyre (3,78 g) tilsættes i rækkefølge til iseddikesyre (17 g) under omrøring.

20 Efter tilbagesvaling i 8 timer ved 118eC under omrøring henstår reaktionsblandingen til langsomt at antage stuetemperatur og omrøres så i yderligere 2 timer ved 20eC. Suspensionen centrifugeres, og det faste stof vaskes grundigt med vand og tørres ved 70°C under vakuum, hvilket giver (+)-2-[4-(l,3-dioxo-2-isoindolinyl)phenyl]propionsyre (5,84 g, 25 smp. 234-236eC, [tt]p° + 68" (c=l%, DMF).

Under omrøring og nitrogenatmosfære tilsættes 85% zinkpulver (3,25 30 g) og (+)-2-[4-(l,3-dioxo-2-isoindolinyl)phenyl]propionsyre (2,5 g) i rækkefølge til 99% myresyre (37,5 g). Efter 8 timers kogning ved tilbagesvalingstemperatur afkøles reaktionsblandingen til 60eC, og myresyren fjernes ved destillation. Remanensen optages med en svovlsur blanding, der er opnået fra vand (25 g) og 96% svovlsyre (5,6 g), og den resulte-35 rende suspension opvarmes ved 50°C i 30 minutter under omrøring og nitrogenatmosfære. Efter afkøling centrifugeres blandingen, det faste stof vaskes gentagne gange med vand, suspenderes i deioniseret vand (30 g) og opløses ved behandling med 35 Bé natriumhydroxid under omrøring til pH

12 DK 168568 B1 12. Efter opvartning til 50*C tilsættes 20% (NH^S (1 ml), og bundfaldet filtreres under vakuum. Til den filtrerede opløsning sættes 99% myresyre under omrøring, indtil der opnås en pH-værdi på 3,5 - 4. Den opnåede suspension centrifugeres, det faste stof vaskes gentagne gange med 5 deioniseret vand og tørres under vakuum ved 70°C, hvilket giver 2,2 g rå produkt, som efter krystallisation fra 95% ethanol fører til ren (+)-2-[4-(l-oxo-2-isoindolinyl)phenyl]propionsyre (2 g), smp. 207 - 208°C.

[a]*0 + 77,41° (c=l%, DMF).

10

Eksempel 2

En suspension af (±)-2-(4-aminophenyl)smørsyre (100 g) og L(+)-vinsyre (83,7 g) opvarmes ved tilbagesvalingstemperatur i vandfri ethanol (2000 ml) indtil fuldstændig opløsning, og det resulterende salt får lov 15 til at krystallisere en dag ved stuetemperatur. Bundfaldet frafiltreres og krystalliseres gentagne gange fra vandfri ethanol. Det resulterende salt tørres under vakuum ved 50°C, hvilket giver 70 g dextrorotatorisk tartratsalt.

[el?0 + 57° (c-1%, DMF).

20 u

Til frigørelse af den optisk aktive syre suspenderes saltet i vand, hvorefter natriumhydroxid tilsættes, indtil der opnås en pH-værdi på 4- 5. Den resulterende suspension filtreres, og det faste stof vaskes med vand og tørres under vakuum ved 60°C, hvilket giver (+)-2-(4-aminophe-25 nyl)smørsyre, (35 g), smp. 157 - 158°C.

[a]ø° + 75° (c= 0,1%, MeOH).

Alle modervæsker fra den oprindelige filtrering og omkrystalliseringerne af tartratsaltet forenes og destilleres til tørhed under 30 vakuum. Det resulterende faste stof opløses i vand (600 ml, 5 vol), og calciumhydroxid (40 g) tilsættes. Suspensionen opvarmes under omrøring ved 50°C. Efter 5 timer filtreres det udfældede calciumtartrat, og L-(+)-vinsyren genvindes ved tilsætning af syre og recirkuleres. Den filtrerede vandige opløsning behandles med 35% natriumhydroxid (200 g), 35 inddampes ved normalt tryk til halvdelen af det oprindelige volumen og opvarmes så under tilbagesvaling.

Efter 24 timer gøres opløsningen sur, og bundfaldet opsamles ved filtrering, vaskes med vand og tørres under vakuum ved 60°C, hvilket 13 DK 168568 B1 giver 50 g genvundet racemi sk (±)-2-(4-aminophenyl)smørsyre, snip. 143 - 144*C, [α]ρ° 0e (c=0,l%, MeOH).

5

En blanding af phthalsyreanhydrid (8,5 g) og (+)-2-(4-aminophe-nyl)smørsyre (9 g) i iseddikesyre (140 ml) opvarmes under tilbagesvaling i 8 timer, afkøles derefter ved ca. 20eC. Det resulterende bundfald filtreres, vaskes med vand (100 ml) og tørres under vakuum ved 50*C, 10 hvorved opnås (+)-2-[4-(l,3-dioxo-2-isoindolinyl)phenyl)smør$yre (13,4 g), smp. 234 - 237°C, [a]§° + 71° (c= 1%, DMF).

15 En blanding af o-phthalsyreanhydrid (17,8 g), 35% natriumhydroxid (15 g) og (+)-2-(4-aminophenyl)smørsyretartratsalt (12,7 g) opvarmes ved tilbagesvalingstemperatur i 6 timer og afkøles så til ca. 50eC.

Det resulterende bundfald filtreres, vaskes med vand ved 50*C (100 ml) og tørres under vakuum ved 50*C, hvorved opnås (+)-2-[4-(l,3-dioxo-20 2-isoindolinyl)phenyl]smørsyre (10 g), smp. 234 - 237*C

[a]*·0 + 71* (c=l%, DMF).

Til en opløsning af (+)-2-[4-(l,3-dioxo-2-isoindolinyl)phenyl]smør-25 syre (11 g) i 99% myresyre (200 ml) sættes zinkpulver (18 g) under omrøring, hvorefter blandingen opvarmes ved tilbagesvalingstemperatur i 8 timer, inddampes så under vakuum til tørhed, remanensen suspenderes i fortyndet svovlsyre (125 ml) og omrøres. Det efter filtrering opnåede faststof suspenderes i vand (150 ml) og opløses ved tilsætning af for-30 tyndet natriumhydroxid til pH 12. Efter fjernelse af tungmetallerne ved behandling med 20% (NH^S gøres opløsningen sur til pH 4,5 med myresyre, og det således dannede faststof filtreres, vaskes med vand og tørres under vakuum ved 70‘C.

Det rå produkt krystalliseres fra ethanol (85 ml, 8 vol.), hvilket 35 giver (+)-2-[4-(l-oxo-2-isoindolinyl)phenyl]smørsyre (82 g), smp. 197-198*C, [a]jj° + 83e (c=l%, DMF).

Claims (4)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af en optisk aktiv 1-oxo-isoindolinylforbindelse med den almene formel (I) 5 ^Qch-c°°h3 10 (I) hvori R er Cj-C^ alkyl, og Rj er hydrogen, Cj-C^ alkyl r2 15 eller -(CH2)n-N/ ,hvori n er 1 eller 2, og R2 og R3, der kan være ens eller forskellige, hver især er hydrogen eller Cj-C^ alkyl, eller et fysiologisk acceptabelt salt deraf, KENDETEGNET ved, at man 20 (a) spalter en racemisk forbindelse med den almene formel (II) H2N-A^-CH-COOR1 R 25 (II) hvori R og Rj har den ovenfor angivne betydning, i de optiske iso-merer til dannelse af en optisk aktiv forbindelse med formel (II) som sådan eller som et salt, 30 (b) omsætter en således opnået optisk aktiv forbindelse med formel (II) som sådan eller som et salt, med o-phthalsyreanhydrid til dannelse af en optisk aktiv phthalimidoforbindelse med den almene formel (III) CO-Q-r”* O R (HI) DK 168568 B1 hvori R og Rj har den ovenfor angivne betydning, og (c) reducerer den optisk aktive forbindelse med formel (III) og om ønsket' forestrer en således opnået optisk aktiv forbindelse med formel (I), hvori Rj er hydrogen, til dannelse af en tilsvarende 5 optisk aktiv forbindelse med formel (I), hvori Rj er Cj-C^ alkyl eller ^,R2 en gruppe - (CH2)n - N med den ovenfor angivne betydning, Xr3 eller omdanner den med en fysiologisk acceptabel base til et 10 fysiologisk acceptabelt salt deraf.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den racemi ske forbindelse med formel (II) spaltes ved hjælp af en optisk aktiv syre i trin (a).

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, KENDETEGNET ved, at den dextrorotatoriske isomer med formel (II) separeres i trin (a) til anvendelse i trin (b).

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1-3, KENDETEGNET ved, at den i trin (a) separerede isomer med formel (II), som ikke er nødvendig til anvendelse i trin (b) racemiseres og recirkuleres til anvendelse i trin (a). 25 30